0 引言

       心衰是多种原因导致心脏结构和（或）功能的异常改变，使心室收缩和（或）舒张功能发生障碍，从而引起的一组复杂临床综合征^{[1, 2]}。心衰是各种心血管疾病的严重和终末阶段，其发病率、死亡率和再住院率也居高不下，因此早期精准诊断并明确病因对改善患者预后、治疗效果及生活质量至关重要^[3]。

       心衰的病理生理机制涉及多系统交互作用，包括心肌损伤、心脏基质重构、神经内分泌激活、炎症反应、氧化应激及肾功能不全等。其中，心肌纤维化（myocardial fibrosis, MF） 是核心环节^[4]，通过胶原沉积加重心肌僵硬度，进一步损害心功能。目前，心肌活检是评估心肌纤维化的金标准，但因其侵入性的特点在临床应用中受到限制；相比之下，心脏磁共振（cardiac magnetic resonance, CMR）可无创评估心脏结构、功能、心肌组织特性及冠状动脉病变，为临床提供了重要工具^{[5, 6]}。

       Native T1 mapping 和细胞外容积分数（extracellular volume fraction, ECV）是无创评估心肌纤维化的有效方法，能够检测到细微的弥漫性病变^{[7, 8]}。研究表明，Native T1 mapping是区分心衰患者正常心肌与弥漫性病变心肌的最佳指标^[9]。ECV已被证明与大多数钆基对比剂的组织分布直接相关^[10]。此外，通过心肌活检证实Native T1 mapping和ECV均与组织学胶原蛋白含量密切相关，胶原蛋白含量是心肌纤维化的金标准^[11]。但是ECV的测量流程复杂，须保证T1 mapping前后扫描条件严格一致^[12]，否则可能影响结果准确性。

       左心室熵是一种基于心脏磁共振晚期钆增强（late gadolinium enhancement, LGE）成像的新兴心肌检查方法，通过分析左心室心肌像素信号强度的分布来量化心肌组织的异质性^[13]。目前已发表的研究表明左心室熵可用于预测缺血性心肌病患者主要心脏不良事件的发生及风险分层^{[13, 14]}。在肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy, HCM）患者中，左心室熵是终点事件的可靠预测指标^{[15, 16, 17]}。在扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy, DCM）患者中，左心室熵可预测DCM患者室性心律失常发生风险，且可为DCM患者心律转复除颤器的植入提供临床决策^{[18, 19, 20]}。左心室熵与LGE的存在和程度，以及与左室质量指数显著相关，这些都表明其与心肌纤维化标志物存在潜在联系^[13]。

       然而，目前还没有研究直接将左心室熵与包括Native T1 mapping和ECV在内的纤维化成像标志物进行比较。因此，本研究旨在探讨在HFpEF患者中左心室熵与心肌纤维化影像标志物的相关性，并评估其对HFpEF患者的诊断价值，以期为临床提供一种无创性的诊断手段。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       回顾性纳入2019年5月至2023年4月期间在山东省立医院临床诊断为HFpEF心衰的150例患者，并根据是否存在LGE区域分为两组，记为LGE（+）、LGE（-）；同时从山东省立医院数据库中回顾性随机选取年龄、性别均相匹配59名健康体检人群为对照组。按8∶2的比例随机分配到训练集和验证集。扫描序列包括电影序列、造影前后T1 mapping、LGE序列，收集一般临床资料。

       纳入标准：（1）患者年龄大于18岁；（2）具有明确的经证实的基于指南的HFpEF诊断，并接受CMR检查^[1]。

       HFpEF的定义为左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）≥50%；存在HF体征或症状，如呼吸困难、双下肢水肿、心脏听诊第三心音、肺部湿啰音、颈静脉充盈、N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）水平升高（≥125 pg/mL）等；存在左心室结构或舒张功能障碍的客观证据，以及与之相符合的左心室舒张功能障碍/左心室充盈压升高。

       排除标准：（1）已知的冠状动脉疾病史；（2）有复杂先天性心脏病的患者；（3）有已知遗传性或浸润性心肌病的患者；（4）图像质量差，无法进行后续分析；（5）临床资料不完整。

       正常对照组纳入标准：（1）年龄>18岁；（2）无心血管疾病及各种异常临床症状；（3）心电图、超声心动图及CMR检查无异常。排除标准：（1）CMR图像质量差不能满足后处理要求；（2）临床资料不全。

       本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经山东省立医院伦理委员会批准，免除受试者知情同意，批准文号：2025-524。

1.2 仪器与方法

       所有CMR图像均采用3.0 T扫描仪（MAGNETOM Prisma, Siemens Healthcare），采用18通道体部相控线圈，并联合心电门控和呼吸门控。CMR方案包括电影序列、造影前后T1 mapping、LGE。

       （1）采用平衡稳态自由进动（balanced steady-state free precession, bSSFP）序列于呼气末扫描电影序列^[21]，依次扫描短轴位及二腔心、三腔心、四腔心层面图像，范围覆盖从心脏基底部到心尖。典型参数如下：翻转角80º，层厚7 mm，回波时间（echo time, TE）1.43 ms，重复时间（repetition time, TR）3.26 ms；（2）以0.2 mmol/kg剂量注射对比剂（对比剂采用北京北陆药业股份有限公司生产的钆喷酸葡胺），10 min后采用相位敏感反转恢复（phase-sensitive inversioin recovery，PSIR）序列^[22]进行LGE成像，扫描参数为：翻转角80°，TR 3.0 ms，TE 1.4 ms，层厚7 mm；（3）采用5（3 s）3 MOLLI（改良 Look-Locker 反转恢复）序列，在屏气和心电门控^[23]下，分别在3 个短轴层面（心底、中部、心尖）中获取Native T1 mapping（翻转角35°，层厚8 mm，TE 1.15 ms，TR 2.77 ms）；增强后的T1 mapping值测量采用MOLLI序列4（1 s）3（1 s）2的模式扫描（翻转角20°，层厚8 mm， TR 2.44 ms，TE 1.01 ms）。

1.3 图像后处理

1.3.1 常规心功能分析

       由2位具备CMR诊断经验的影像科医师（有5年以上工作经验的主治医师）采用双盲法进行CMR图像的后处理，独立绘制并分析了所有CMR图像并商用后处理软件CVI42 version 5.12.1（Circle Cardiovascular Imaging Inc.）进行处理，通过半自动方式勾画左心室的心内膜和心外膜，若软件勾画出现偏差，经人工校正后获取左心功能参数，参数包括心脏指数（cardiac index, CI）、左室每分钟排血量（cardiac output, CO）、左心室心肌质量（left ventricular mass, LVM）、左心室舒张末期容积（left ventricular end-diastolic volume, LVEDV）、左心室收缩末期容积（left ventricular end-systolic volume, LVESV）、LVEF，通过结合体表面积（body surface area, BSA）计算得到左心室心肌质量指数（left ventricular mass index, LVMi）、左心室收缩末期容积指数（left ventricular end-systolic volume index, LVESVi）及左心室舒张末期容积指数（left ventricular end-diastolic volume index, LVEDVi）等。

1.3.2 Native T1 mapping与ECV参数获取

       根据心血管磁共振学会（Society for Cardiovascular Magnetic Resonance, SCMR）后处理指南的标准化方案^{[24, 25]}，手动划定左室心内膜、心外膜和血池以定义心肌。通过对比剂增强前、后心肌T1 mapping值和血细胞比容计算得出ECV，计算公式（1）为^[26]：

       ECV=（1-血细胞比容）×{[（1/ T1心肌强化后）-（1/T1心肌强化前）]/[（1/T1血池强化后）-（1/T1血池强化前）]}×100%（1）

1.3.3 左心室熵参数获取

       使用软件Research Mass（MASS 5.1，Leiden University Medical Center，Leiden，the Netherlands）测量左心室熵，在LGE的短轴图像上手动勾画心外膜和心内膜轮廓（图1），排除血池信号，并由公式（2）自动生成左心室熵：

       Entropy= - ∑i=1nP(Xi)logb P(Xi)（2）

       其中，P（Xi）为信号强度（signal intensity, SI）的概率分布，Xi表示每个像素点的SI，b为任意选择的对数底，通常为2。引入熵来量化组织不均匀性是基于假设LGE中具有不同SI值的区域代表不同组成的组织。生成的熵值范围在0~10之间。当熵为0时，组织组成均匀（只有一个SI值），随着心肌LGE信号复杂程度升高，熵值也随之增加，熵为10时异质性最强（图1）。左心室熵是通过CMR-LGE图像信号强度异质性量化心肌组织复杂性的关键指标，不同心脏疾病通过改变心肌结构均匀性直接影响熵值，且不同疾病的熵值分布具有特异性。

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图1  基于心脏磁共振晚期钆增强图像测量左心室熵的示意图。左心室晚期钆增强图像短轴位（1A）及测量结果（1B）红色线条表示心内膜轮廓，绿色线条表示心外膜轮廓；Min：最小值；Max：最大值。
Fig. 1  Diagrams of left ventricular entropy measurement based on late gadolinium enhancement images. Late gadolinium enhancement short axis (1A) and measurement results (1B). Red: left ventricular endocardium contour; Green: left ventricular epicardial contour. Min: minimum; Max: maximum.

1.4 统计学分析

       采用SPSS version 26 （IBM, Chicago, Illinois）和MedCalc 16.2.0 （MedCalc Software, Mariakerke, Belgium）进行统计分析。使用Kolmogorov-Smirnov检验评价连续变量是否符合正态分布，如果是正态分布，连续变量用均数±标准差表示，两组间的比较采用独立样本t检验；如果是偏态分布，用中位数和四分位间距表示，采用Mann-Whitney U检验进行组间比较。分类变量以计数和百分比表示，组间比较采用卡方检验。使用Bonferroni校正法进行多重比较校正，P<0.05认为差异具有统计学意义。采用Spearman检验对左心室熵和Native T1 mapping、ECV的相关性进行分析，相关系数r取值在-1~1间，|r|≥0.7认为强相关，0.3≤|r|<0.7认为中度相关，|r|<0.3时认为弱相关。通过绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线比较不同参数及联合预测模型的诊断效能，利用DeLong检验比较曲线下面积（area under the curve, AUC）差异。所有检验均为双侧检验，P<0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

       HFpEF组150例，其中男72例，女78例；对照组59例。两组间性别、年龄、BSA、BMI、心率差异无统计学意义（均P>0.05）。ACEI/ARB、β-受体阻滞剂和利尿剂更常用于HFpEF患者；在HFpEF患者中，NT-proBNP显著升高（P<0.001），可能与不良预后相关。详见表1。

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表1  HFpEF组和对照组基线临床和CMR特征
Tab. 1  Baseline clinical and CMR characteristics between HFpEF group and healthy control

2.2 常规心功能参数

       HFpEF组LVEF低于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）。HFpEF组的LVESV、LVEDV、LVM、LVESVi及LVMi均高于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）。与对照组相比，HFpEF患者Native T1 mapping值较高，ECV较高，左心室熵较高，差异具有统计学意义（P<0.001），见表1。

       与LGE（-）组相比，LGE（+）患者LVM、LVMi、左心室熵增高，差异具有统计学意义（P<0.05），详见表2。

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表2  两组患者的基线临床和CMR特征
Tab. 2  Baseline clinical and CMR characteristics of two groups

2.3 熵及其与T1值和ECV的相关性分析

       所有HFpEF患者中Native T1 mapping值和ECV分别为1 284.59（1 260.41，1 318.45）ms和27.65%（25.80%，30.78%），左心室熵与Native T1 mapping值和ECV均呈中度正相关（r=0.48、r=0.68；P<0.001）（图2）。

       LGE（+）患者的Native T1 mapping值为1 285.31 （1 260.89，1 325.99） ms，ECV为27.76%（25.88%，31.75%）；LGE（+）患者中，左心室熵与Native T1 mapping值呈中度正相关（r=0.57；P<0.001），ECV与左心室熵强相关（r=0.74；P<0.001）（图3）。在LGE（-）患者中，左心室熵与ECV正相关（r=0.36；P=0.024），与Native T1 mapping无明显相关性（图4）。

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图2  HFpEF患者中左心室熵与Native T1、ECV的相关性。左心室熵与Native T1的相关性（2A），左心室熵与ECV的相关性（2B）。HFpEF：射血分数保留型心衰；LV entropy：左心室熵；Native T1：增强前T1值；ECV：细胞外容积分数。
Fig. 2  Correlation between LV entropy and Native T1, ECV in HFpEF patients. Correlation between LV entropy and Native T1 (2A). Correlation between LV entropy and ECV (2B). HFpEF: heart failure with preserved ejection fraction; LV entropy: left ventricular entropy; Native T1: T1 value of unenhanced T1 mapping; ECV: extracellular volume fraction.

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图3  LGE（+）患者中左心室熵与Native T1、ECV的相关性。左心室熵与Native T1的相关性（3A），左心室熵与ECV的相关性（3B）。LGE：晚期钆增强；LV entropy：左心室熵；Native T1：增强前T1；ECV：细胞外容积分数。
Fig. 3  Correlation between LV entropy and Native T1, ECV in HFpEF patients with positive LGE. Correlation between LV entropy and Native T1 (3A). Correlation between LV Entropy and ECV (3B). LGE: late gadolinium enhancement; LV entropy: left ventricular entropy; Native T1: T1 value of unenhanced T1 mapping; ECV: extracellular volume fraction.

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图4  LGE（-）患者中左心室熵与Native T1、ECV的相关性。左心室熵与Native T1的相关性（4A），左心室熵与ECV的相关性（4B）。LGE：晚期钆增强；LV entropy：左心室熵；Native T1：增强前T1值；ECV：细胞外容积分数。
Fig. 4  Correlation between LV entropy and Native T1, ECV in HFpEF patients with negative LGE. Correlation between LV entropy and Native T1 (4A). Correlation between LV entropy and ECV (4B). LGE: late gadolinium enhancement; LV entropy: left ventricular entropy; Native T1: T1 value of unenhanced T1 mapping; ECV: extracellular volume fraction.

2.4 不同参数对HFpEF患者的诊断效能比较

       本研究采用ROC分析比较LV entropy、Native T1 mapping、ECV及三个参数的联合模型对HFpEF患者的诊断效能。在训练集中，LV entropy、Native T1 mapping、ECV及联合模型的AUC值分别为0.895、0.731、0.748、0.916；在验证集中，联合模型的AUC值为0.914，LV entropy、Native T1 mapping、ECV的AUC值分别为0.893、0.731、0.747。使用DeLong检验验证比较，发现三个参数联合使用之后，模型的诊断效能提升（P<0.05）（表3，图5）。

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图5  训练集（5A）和验证集（5B）中CMR参数及联合模型的受试者工作特征曲线。CMR：心脏磁共振；ROC：受试者工作特征；LV entropy：左心室熵；Native T1：增强前T1值；ECV：细胞外容积分数。
Fig. 5  ROC curves of CMR parameters and combined mode in the training set (5A) and validation set (5B). ROC: receiver operating characteristic; CMR: cardiac magnetic resonance; LV entropy: left ventricular entropy; Native T1: T1 value of unenhanced T1 mapping; ECV: extracellular volume fraction.

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表3  不同CMR参数在训练集和验证集中的预测效能
Tab. 3  Predictive performance of different CMR parameters in training and validation sets

3 讨论

       本研究采用回顾性研究的方法，探讨了基于CMR成像LGE的心肌信号强度异质性与心肌纤维化标志物（Native T1 mapping、ECV）的相关性，并评估比较其对HFpEF患者的诊断价值。结果显示，左心室熵与ECV的相关性较好，而与Native T1 mapping的相关性较差；在HFpEF患者中，左心室熵比ECV和Native T1 mapping值表现出更好的诊断性能，其敏感度和特异度可达67.30%、91.50%；三个参数的联合模型的诊断效能提升，表明左心室熵对ECV及Native T1 mapping有一定的补充价值。

3.1 左心室熵的讨论

       既往研究表明，左心室熵与LGE的存在及程度、左室质量指数显著相关，提示其可能作为心肌纤维化的潜在标志物^{[13, 27, 28]}。ANTIOCHOS等^[13]评估了583例VA患者，并报道了较高的左心室熵与需要转复的更具侵袭性的VAs相关。此外，ANDROULAKIS等^[27]对心肌梗死患者进行了研究，验证了左心室熵的预后价值。在心肌梗死患者中，左心室熵是唯一与VA独立相关的LGE衍生参数。

       之前的几项研究表明，Native T1 mapping与心肌活检的胶原体积分数密切相关^[29]，ECV虽与细胞外间隙相关性较好，但与胶原体积分数的相关性较弱^[30]。本研究发现，在LGE（+）患者中，左心室熵与Native T1 mapping及ECV均存在相关性，但其与Native T1 mapping的相关性要低于ECV。这一差异提示，左心室熵可能更倾向于表征细胞外空间的组织异质性，而不仅仅是心肌纤维化。本研究显示，LGE（+）患者与LGE（-）组相比左室心肌质量增加，与以往研究结果一致^[31]，其机制或为心肌不可逆损伤（如纤维化、细胞坏死）引发的代偿性重构，叠加心脏负荷异常的长期刺激，最终导致心肌整体重量增加。

       本研究表明在LGE（+）患者中，左心室熵与ECV表现出良好的相关性，而与Native T1 mapping相关性较弱。一种可能的解释是，与ECV类似，左心室熵是通过间质吸收钆对比剂成像的。因此，基于LGE衍生的左心室熵本质上反映了细胞外间隙的组织异质性（包括胶原蛋白、非胶原基质蛋白、成纤维细胞等成分），而不仅限于传统定义的心肌纤维化表征。

       传统LGE视觉评估因阈值和分辨率的限制，在检测弥漫性心肌纤维化时存在一定的局限。MONGEON等^[32]发现，浸润性心脏病患者中LGE阴性心肌节段的ECV仍异常升高。本研究也观察到，在LGE（-）患者中，左心室熵与纤维化标志物仍存在相关性。可能是因为，这种纤维化不容易被LGE检测到，但通过左心室熵可以检测到是不均匀的组织。SCHELBERT等^[33]对心肌梗死大鼠进行了研究，表明即使胶原积累程度不足，Gd-DTPA积累与纤维化程度相当。这一特征对于HFpEF患者的LGE检测纤维化至关重要，因为HFpEF患者可能存在密度远低于典型疤痕的纤维化。因此，在目前的研究中，整个左室被作为一个整体来度量组织的不均匀性。我们认为在目前的LGE分辨率下，通过熵量化的疤痕和心肌的信号强度分布可以在一定程度上区分组织组成。无论是否可见肉眼瘢痕，左心室熵都能反映心肌组织整体的异质性。左心室熵和ECV的相似之处在于，二者均依赖钆对比剂的间质分布成像，但ECV定量描述细胞外空间组成，而左心室熵则反映这些异质成分对心肌组织整体复杂性的影响程度。

3.2 HFpEF患者的诊断效果

       本研究表明，在HFpEF患者中，左心室熵、ECV及Native T1 mapping均表现出良好的诊断价值，其中左心室熵的AUC、敏感度和特异度最高。Native T1 mapping特异性较低，可能的原因在于，心衰患者的心肌常同时存在纤维化、水肿和炎症等多重病理过程，这些因素都可能干扰T1值的采集。同时在本研究中发现，三个参数联合使用之后，模型的诊断效能提升，这提示左心室熵对ECV及Native T1 mapping有补充价值。

       在本研究中，与对照组相比，HFpEF患者的ECV显著增加，且ECV已被证实是疾病严重程度的预测因子。BROWN等^[34]的前瞻性队列研究发现，射血分数轻度降低的心衰患者与HFpEF患者的Native T1 mapping及ECV值无显著差异，但该研究未深入比较HFpEF患者与正常志愿者在基于T1 mapping的定量指标上的差异。本研究发现，HFpEF患者的Native T1 mapping和ECV均显著高于对照组，填补了这一研究空白。

       本研究表明，在诊断效能方面，左心室熵与ECV对HFpEF患者均具良好诊断价值，但左心室熵的AUC、敏感性和特异性更高。这一现象提示，HFpEF患者心肌组织学变化复杂且不均匀分布于整个左心室心肌。然而，ECV仅是表征组织增强前后T1 mapping信号值变化的定量序列，而左心室熵能为检测HFpEF患者心肌组织中细微的组织异质性变化提供补充价值。

3.3 研究局限性

       本研究存在一定的局限性：（1）这是一个观察性的单中心研究，且数据量相对较少，可能存在选择偏倚，需要更大样本量的研究进行完善；（2）入组的心衰患者均是根据临床标准诊断的，本研究未进行心内膜心肌活检的组织学分析；（3）未能进行长期随访以验证HFpEF患者心肌纤维化程度与预后的相关性。

4 结论

       综上所述，基于CMR-LGE获得的左心室熵是量化心肌组织异质性的可靠指标，可以表征细胞外空间异质性，在检测HFpEF患者的病理变化方面为传统的心肌纤维化影像标志物提供了补充价值，且比ECV和Native T1 mapping值表现出更好的诊断性能。