0 引言

       重度抑郁症（major depressive disorder, MDD）是最常见的心理健康疾病，常表现为持续的情绪低落与快感缺失^[1]，严重影响社会功能及生活质量，终生患病率为16.2%，MDD在青春期发病率高，严重威胁到工作、社会关系和家庭生活功能^{[2, 3]}，预计到2030年将成为主要的经济疾病负担^[4]。重度抑郁症是全球残疾的主要原因，在总体疾病负担中发挥着重要作用^[5]。青少年自伤自杀的总体患病率已上升至14.2/10万例，使其成为该年龄组的第二大死因。非自杀性自伤（non-suicidal self-injury, NSSI）是指在没有自杀意图的情况下，故意对身体组织自残造成的身体损害^[6]。最常见的表现形式包括切割、抓挠、击打或敲打、雕刻和刮擦等^[7]，NSSI在青春期中期尤为常见，女性患病率明显高于男性^{[8, 9]}。其在青少年中普遍存在并且通常与MDD相关，有NSSI行为的青少年抑郁症发生率相对较高^[10]。随着影像技术的飞速发展，精神疾病领域的研究取得了显著的进展，动脉自旋标记（arterial spin labeling, ASL）磁共振成像技术凭借其无创性和采集时间短等优势，为静息态脑血流量（cerebral blood flow, CBF）的测量提供了一种创新性解决方案——通过磁标记动脉血作为内源性示踪剂来实现检测^[11]。尽管目前关于MDD伴NSSI的影像研究在灰质结构、静息态功能成像已取得诸多成果，但很少采用CBF及CBF脑连接方法进行研究，而神经元活动必然伴随着脑血流的局部改变，随着影像技术的发展，ASL作为无创脑血流检测技术，为MDD伴NSSI的脑血流动力方面的研究提供了可能。因此，本研究通过对比分析两组被试的CBF差异及其功能连接特征，对MDD伴NSSI患者的神经机制进行进一步阐述。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究前瞻性纳入了2023年12月至2024年11月在兰州大学第二医院就诊并诊断为MDD伴NSSI的青少年患者35例，其中男11例，女24例。通过广告方式招募与NSSI患者性别、年龄相匹配的健康青少年30例作为健康对照（healthy control, HC）组。本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经过兰州大学第二医院伦理委员会批准，批准文号：2023A-275。全体受试者均签署了知情同意书。

       MDD伴NSSI患者入组标准：（1）符合美国精神疾病诊断与统计手册第五版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 5th edition, DSM-Ⅴ）中MDD伴NSSI的诊断标准，首次发作抑郁症的患者，近1月内仍然有NSSI行为；（2）汉族，右利手；（3）年龄为13~25岁；（4）入组前2周内未服用任何镇静及抗精神病药物；（5）本人愿意参与试验，且与监护人共同签署知情同意书。

       HC入组标准：（1）年龄为13~25岁，性别及受教育程度与病例组相匹配；（2）汉族，右利手；（3）本人愿意参与试验，且与监护人共同签署知情同意书。

       所有参与者排除标准：（1）患有精神障碍疾病（如器质性精神障碍、物质依赖、精神分裂症等）；（2）神经系统疾病或严重躯体疾病（如颅内肿瘤、癫痫、严重心肺疾病等）；（3）意识障碍、昏迷或脑外伤史；（4）MRI扫描禁忌证。

1.2 人口学及临床资料收集

       在采集MRI数据前收集患者人口统计学信息，包括年龄，性别，民族，受教育年限等。临床评估资料包括抑郁自评量表（Self-Rating Depression Scale, SDS）、焦虑自评量表^[12]（Self-Rating Anxiety Scale, SAS）、快感缺失量表、汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale, HAMD-24）、汉密尔顿焦虑量表（Hamilton Anxiety Scale, HAMA）、蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）、简易精神状态检查量表（Mini-Mental State Examination, MMSE）以及渥太华自伤调查表^[13]。渥太华自我伤害调查表通过内部情绪调节、社会影响、外部情绪调节、寻求刺激及成瘾特征五个维度来评估个体的自伤倾向，其中各子量表的得分与症状严重程度呈正相关，分数越高表明相关临床表现越突出。

1.3 MRI数据采集

       所有受试者均在兰州大学第二医院核磁共振科完成MRI扫描，扫描设备为GE SIGNA Premier 3.0 T MR扫描仪，使用48通道头颅线圈。受试者佩戴3M耳塞，平卧于扫描床上。在受试者头部左右两侧塞入海绵垫加以固定，要求受试者闭上眼睛，保持清醒并且减少思考。首先采用T2WI序列排除颅脑器质性病变；再进行高分辨3D-T1结构像及3D伪连续动脉自旋标记（3D-pCASL）数据采集。所使用的具体参数如表1所示。

       所有受试者的MRI扫描均由同一位具有10年以上专业经验的高级技师操作完成，确保扫描序列和参数设置保持高度一致性。

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表1  3D-T1结构像与动脉自旋标记的磁共振扫描参数
Tab. 1  The magnetic resonance scanning parameters of 3D-T1 structural images and labeled with arterial spin labeling

1.4 图像预处理

       将GE设备后处理站生成的全脑CBF图，运用SPM12软件包进行预处理：将所有被试的CBF图像与蒙特利尔神经研究所（Montreal Neurological Institute, MNI）空间中的PET灌注模板配准。MNI标准CBF模板被定义为所有被试的平均配准CBF图像。每个配准的CBF图像都去除了非脑组织；后续将3D-T1WI图像与CBF图像进行配准，运用SPM12采用两步配准法进行配准；将所有配准好的图像进行归一化；之后为了使数据服从正态分布，便于后续参数统计以及提高图像信噪比，以8 mm高斯平滑核对图像进行空间平滑。

1.5 CBF连接

       为了探究MDD伴NSSI患者与HC的CBF存在显著差异的脑区是否也会导致其他区域的CBF变化，我们选择主要差异脑区右侧壳核作为种子点ROI。对NSSI组使用多元回归模型，将性别和年龄作为协变量，计算种子点ROI与全脑所有体素之间的CBF连通性。所有校正均使用FWE校正。

1.6 统计学分析

       人口学及临床资料采用SPSS 27.0进行统计分析。采用双样本t检验比较HC组和MDD伴NSSI组性别、年龄的组间差异。提取两组有差异脑区的CBF值，采用Pearson分析其与临床量表相关性。P<0.05视差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 人口统计学分析

       两组之间年龄、性别无统计学意义（P>0.05）。MDD伴NSSI组患者的焦虑、抑郁评分高于HC组，而MMSE量表评分低于HC组（P<0.05）（表2）。

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表2  受试者人口统计学及临床量表资料
Tab. 2  Demographics and clinical scale data of the subjects

2.2 两组间CBF分析结果

       基于团块水平的分析结果显示，与HC相比，MDD伴NSSI的患者的右侧壳核、右侧岛叶的CBF值下降（P<0.05，FWE校正，t=4.9）。如图1所示。

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图1  健康对照者与重度抑郁症患者伴非自杀性自伤患者CBF差异脑区。CBF：脑血流量。
Fig. 1  The differences in CBF brain regions between healthy controls and patients with major depressive disorder accompanied by non-suicidal self- injury. CBF: cerebral blood flow.

2.3 CBF值与临床量表之间的相关性

       CBF值的变化与疾病相关人口学特征之间的相关性如图所示（图2）。运用dpabi^[14]提取HC组与MDD伴NSSI两组间CBF有差异脑区的CBF值，将其与两组间的受试者临床量表评分做相关，结果如下：显著脑区CBF值与HAMD、HAMA、SDS、SAS以及快感缺失量表评分均呈负相关（图2A~2E），与MMSE认知量表评分呈正相关（图2F）；且与渥太华自伤量表中的成瘾特征及寻求刺激呈负相关（图2G~2H），P<0.05（FDR校正）。

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图2  CBF值的变化与疾病相关人口学特征之间的相关性。2A~2E：显著脑区CBF值与汉密尔顿抑郁量表、汉密尔顿焦虑量表、抑郁自评量表、焦虑自评量表以及快感缺失量表评分均呈负相关；2F：与MMSE量表评分呈正相关；2G~2H：渥太华自伤量表中的成瘾特征及寻求刺激呈负相关。CBF：脑血流量；MMSE：简易精神状态检查量表。
Fig. 2  The correlation between changes in CBF values and disease-related demographic characteristics. 2A-2E show that CBF values in significant brain regions are negatively correlated with the scores of Hamilton Depression Rating Scale, Hamilton Anxiety Scale, Self-Rating Depression Scale, Self-Rating Anxiety Scale, Snaith-Hamilton Pleasure Scale, respectively. 2F demonstrates a positive correlation with the MMSE scale score. 2G-2H reveal negative correlations with the Addiction and Sensation-Seeking subscales of the Ottawa Self-Injury Inventory. CBF: cerebral blood flow; MMSE: Mini-Mental State Examination.

2.4 CBF连接

       将右侧壳核作为种子点，使用多元回归模型进行分析，将年龄和性别作为协变量，均进行FWE（t=12.4，P<0.05）校正，结果显示在MDD伴NSSI组中，右侧壳核与右侧岛叶、右侧中央沟盖、右侧岛盖部额下回CBF呈正向连接（图3），未有脑区显示与右侧壳核CBF呈负向连接。

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图3  右侧壳核CBF与重度抑郁症伴非自杀性自伤患者全脑体素的CBF正向连接。CBF：脑血流量。
Fig. 3  The CBF positive connection of the right putamen and the whole brain voxels of major depressive disorder accompanied by non-suicidal self-injury patients. CBF: cerebral blood flow.

3 讨论

       本研究通过对HC与MDD伴NSSI青少年患者两组间的CBF差异与全脑CBF的连接的研究，发现与HC相比，MDD伴有NSSI的青少年患者右侧壳核的CBF下降；将右侧壳核的CBF提值后与MDD伴NSSI组全脑体素CBF做连接后发现，在MDD伴NSSI组中，右侧壳核与右侧岛叶、右侧中央沟盖、右侧岛盖部额下回CBF呈正向连接，且差异脑区值与焦虑、抑郁等各临床症状均有显著相关性。而这些研究的发现说明了相比HC，MDD伴有NSSI青少年患者的CBF减少，这可能表明了重度抑郁症伴有非自杀性自伤患者的疾病缺陷基础，并解释了该疾病的症状多样性。

3.1 青少年MDD伴有NSSI患者与HC的CBF组间差异

       ASL衍生的CBF可能有助于我们理解脑代谢和功能，从而揭示更具体的神经活动^{[15, 16]}。壳核是纹状体的关键部分，已被证实在情绪、认知过程、动机和运动调节扮演重要角色^{[17, 18, 19]}，它反映了不愉快的体感感觉、情绪反应、自杀行为以及冲动性，且壳核参与奖赏系统的处理^[20]，这都与NSSI行为密切相关。既往也有研究与我们的结果相似，发现伴有NSSI行为的MDD患者的右侧壳核存在异常的功能改变，壳核的功能连接模式能够预测MDD患者的NSSI行为^[21]。而我们的研究发现，壳核的CBF值与MDD伴NSSI患者的“寻求刺激”以及“成瘾特征”呈负相关，这为此提供了血流学证据。另外也有一项任务态研究指出，MDD伴NSSI患者的壳核对奖赏刺激的反应显著降低，表明该类患者缺乏调节行为作为奖励机制的能力^[22]，这或许可以理解为MDD伴NSSI患者可能处于一种奖赏反应性降低的状态，从而驱使他们通过强烈的自我刺激行为，如产生自伤行为来调节自身内部情绪状态。也有一项关于抑郁症治疗前后纵向研究指出，相较于未治疗患者，接受治疗人群的壳核功能发生显著改变^[23]。因此，壳核可能成为治疗MDD伴有NSSI行为的一个重要靶点。其次，岛叶与额叶边缘回路和相关区域有广泛的联系，被认为是该回路的关键组成部分，一项任务态MRI的大脑有效连接研究中，研究者发现应激状态下岛叶在大脑认知资源转化中发挥着关键作用，且岛叶与腹内侧前额叶皮层的连接异常也是抑郁症的潜在机制^[24]；另外，岛叶作为“内感觉中枢”，是大脑奖励回路的一部分，参与风险决策与疼痛感知，而NSSI个体具有较高的疼痛阈值和疼痛耐受^[25]，故而其感知疼痛感强度较低^[26]，这也会导致NSSI个体的刺激寻求行为，最终导致NSSI行为的发生。有研究指出，伴有NSSI行为的MDD患者相比于不伴有NSSI行为的MDD患者，岛叶处于激活状态，这也与其疼痛阈值高密切相关，这也成为了MDD患者产生NSSI行为的强烈动机^[27]。故而本研究得出MDD伴NSSI患者岛叶CBF降低也会成为该类型患者情绪低落以及产生自伤行为的原因之一。

3.2 CBF连接

       随着MRI技术的迅猛发展，MDD的静息态功能连接改变已被广泛研究，但其基于CBF的连通性仍缺乏深入探索。ASL衍生的CBF是对局部脑灌注的直接、定量测量，具有明确的生理意义。尽管CBF连通性和BOLD连通性均用于评估脑区之间的功能相关性，但两者在计算方法以及所体现的生理意义存在本质区别^[28]。CBF连通性是通过计算一组被试的多个脑区之间的CBF相关性得到的，它反映的是不同脑区之间在基础代谢水平或神经血管耦合上的内在协调性^[29]。而BOLD连通性则是基于单个被试的BOLD信号时间序列相关性而获得，能够捕捉神经活动的瞬时同步性，因此可在不同时间点或任务状态下获得多个动态连接值。但MDD的神经活动会表现出高度的时变特性，这一本质属性则会对横断面研究提出挑战^[30]。从生理机制上讲，CBF连通性反映了脑区之间代谢或灌注的协调性；然而，BOLD连通性代表了脑区之间神经活动的时间同步性。BOLD连通性受到多个生理参数的影响，例如CBF、脑血容量和脑氧代谢率，CBF连通性仅由局部CBF调节并且具有更明确的生理学意义^{[31, 32]}。本研究得到右侧壳核与右侧岛叶、右侧中央沟盖、右侧岛盖部额下回CBF呈正向连接，说明三者之间CBF为协同性改变，这种协同性可能源于它们之间紧密的解剖连接和共同参与特定的认知情感环路。额下回作为额叶皮层的重要组成部分，其功能在MDD中的作用已得到充分证实，尤其在情绪感知与调控方面发挥关键作用^[33-34]。而这些结果也具有潜在的临床意义。首先，CBF作为一种定量指标，可能对干预措施如药物或心理治疗更加敏感，有望成为监测治疗反应的客观生物标志物。其次，CBF连接模式的异常可能揭示了MDD伴NSSI患者大脑在代谢基础层面的稳态失调，这可能是其情绪和行为失调的更深层原因。例如，有研究指出，MDD伴NSSI青少年患者右侧纹状体-双侧内侧前额叶皮层的功能连接相对较高^[35]，这与我们的研究结果一致，并且该篇文章运用中介分析也表明基于CBF的FC可以作为CBF与患者行为得分之间的桥梁，如岛叶表现出过度的活跃，说明岛叶在情绪环路中承担着重要的角色，这与我们的研究结果也是一致的，这些结果都说明了基于CBF的FC在介导MDD患者产生NSSI行为中扮演了关键角色，这也为我们的方法提供了更加有力的证据，因此，我们的研究从脑血流代谢的角度。为MDD伴NSSI的病理生理机制提供了新的、具有明确生理意义的解释维度。

3.3 局限性

       本研究存在一定的局限性。首先，本研究核心局限性在于对照组仅仅纳入了健康对照，未将单纯MDD（即无自伤组）设置为对照，这一设计局限的确会影响我们对于结果的解读。MDD是一个复杂的疾病，大量文献均表明单纯MDD患者本身就存在广泛的脑功能异常。例如，多项研究已报道与HC相比，MDD患者在默认模式网络（如后扣带皮层）、奖赏环路（如腹侧纹状体）和情绪调节网络（如前额叶-边缘系统）存在显著的CBF或FC改变 ^{[36, 37, 38]}。因此，本研究中观察到的MDD-NSSI组与HC组在右侧壳核、岛叶的CBF降低，可能混是两种原因混杂的结果：一是MDD疾病本身的非特异性效应，二是NSSI行为可能带来的叠加或调节效应。因此在没有单纯MDD组作为参照的情况下，我们无法断言这些CBF变化是NSSI行为所特有的特征。我们可以将它解释为“在伴有NSSI行为的MDD青少年群体中存在的异常脑血流模式”。为我们的结果表明壳核、岛叶同时参与情绪处理、奖赏和冲动控制，提示MDD伴NSSI患者可能在这些共同的神经环路中表现出更为极端的失调。我们也会在未来的研究中将不伴有NSSI的MDD患者纳入对照组从而有效去除这两种因素的影响，从而精确定位NSSI的特异性生物标志物。

       其次，本文为横断面研究，未能对患者进行纵向病例随访，未来可以将治疗前后的病例组分别进行分析，从而探究在实施干预措施的情况下，是否会对本研究产生的结果有所改变。最后，本研究样本量较小，导致结果的推广性及普及性受到限制，后续可以加大样本量并结合患者各种临床症状，建立更具预测效力的预测模型从而早期识别重度抑郁症患者的自伤行为。

4 结论

       综上所述，本研究从血流的角度探究MDD伴NSSI行为患者的CBF改变及其CBF连接之间的差异，发现病例组右侧壳核与右侧岛叶的CBF明显低于HC组，同时也发现壳核与多个脑区之间的CBF连接均有差异。这些发现从新的角度探究了MDD伴NSSI行为的潜在机制，提示CBF对于MDD伴NSSI也是一种有效的方法，为自伤行为的预防与治疗干预提供了新的神经影像学证据。