0 引言

       成人型弥漫性胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发性恶性肿瘤，有着侵袭性显著、恶性度大、预后不良等特征，是造成原发性脑肿瘤死亡病例的主要原因^[1]。2021年发布的第五版《世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类标准》（World Health Organization, WHO CNS5）^[2]，整合组织学特征和分子分型，将成人型弥漫性胶质瘤主要分为三类：（1）异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase, IDH）突变型星形细胞瘤；（2）IDH突变伴1p/19q共缺失少突胶质细胞瘤；（3）IDH野生型胶质母细胞瘤。该分类强调了分子分型在脑胶质瘤分类、治疗及预后评估中的核心重要性。中国抗癌协会脑胶质瘤整合诊治指南^[3]指出，脑胶质瘤的首选治疗是最大范围手术安全切除肿瘤联合放化疗，并需针对不同分子病理亚型制订个体化的手术治疗方案。尽管IDH野生型胶质母细胞瘤（IDH-wildtype glioblastoma, IDH-wt GBM）和IDH突变型4级星形细胞瘤（IDH mutant grade 4 astrocytoma, IDHmut-Astro-4）同属世界卫生组织WHO 4级胶质瘤，但两者在分子特征、生物学行为、手术方案、治疗反应及患者预后方面均存在显著差异^[4]。因此，术前准确区分IDH-wt GBM与IDHmut-Astro-4对制订个性化治疗方案及改善患者预后具有重大意义。

       目前，二者的最终诊断高度依赖于有创的组织病理学检查和分子检测，通常需要通过活检或手术切除获取标本，此过程存在出血、感染等风险^[5]。因此，开发有效的术前无创影像学鉴别方法具有重要的临床价值。多项研究结果表明，常规磁共振成像可依据肿瘤的位置、边界、强化方式及瘤周水肿范围等影像学特征，为二者的初步鉴别提供有用线索，具有一定诊断价值^{[6, 7]}。T1WI增强直方图分析作为一种非侵入性的定量医学图像分析工具，能够从常规MR图像中提取反映肿瘤内异质性的定量特征信息，提供超越肉眼观察的客观数据，从而更好地反映肿瘤组织学特征的空间异质性^[8]。既往研究表明，MRI直方图分析在脑肿瘤的鉴别诊断、分级预测、基因状态预测和评估预后等方面具有良好的应用价值^{[9, 10, 11]}。基于此，本研究旨在探讨常规MRI特征联合T1WI增强直方图分析在术前无创鉴别IDH-wt GBM与IDHmut-Astro-4中的诊断价值。

1 材料与方法

1.1 一般资料

       本研究回顾性分析2021年11月至2025年5月就诊于兰州大学第二医院的112例IDH-wt GBM和IDHmut-Astro-4患者的临床、影像及病理资料。本研究遵守《赫尔辛基宣言》，得到兰州大学第二医院伦理审查委员会的批准，免除受试者知情同意，批准文号：2025A-752。纳入标准：（1）手术切除后经病理整合诊断为IDH-wt GBM或IDHmut-Astro-4；（2）年龄≥18岁；（3）临床、影像和病理资料完整；（4）患者在脑胶质瘤切除术前1周被安排接受了MRI检查，序列至少涉及T1WI、T2WI以及T1WI增强。排除标准：（1）术前接受了放化疗、靶向治疗或者其他治疗的成人弥漫性胶质瘤患者；（2）MRI图像质量不佳；（3）增强MRI扫描未见肿瘤强化，或呈现无法明确辨识的弥漫性强化病灶者。

1.2 检查方法

       所有患者的MRI检查均采用德国Siemens Verio 3.0 T磁共振扫描仪进行扫描，开始扫描时患者取仰卧体位，首先进行常规头部平扫，序列包括横轴位T1WI和T2WI。增强扫描借助静脉团注方式注射钆喷酸葡胺（gadolinium diethylene triamine pentaacetic acid, Gd-DTPA, Bayer Schering Pharma AG, Germany）对比剂，剂量采用每千克体质量0.1 mmol，注射所采用的流率为3.0 mL/s，对比剂输注结束后，延迟1分钟开始进行增强扫描，采集横轴位、矢状位以及冠状位T1WI影像。颅脑MRI检查各序列具体扫描参数如表1所示。

点击查看表格

表1  颅脑MRI检查各序列具体扫描参数
Tab. 1  Specific scan parameters for each sequence in cranial MRI examinations

1.3 常规MRI特征分析

       所有入组的脑胶质瘤患者的常规MRI征象由两名经验丰富的影像科主治医生（医生A和B分别具有10年和8年中枢神经系统影像诊断经验）采用双盲法独立评估以下常规MRI特征：肿瘤最大直径（mm）、瘤周水肿最大径（mm）、肿瘤跨中线生长（是/否）、肿瘤坏死（有/无）和肿瘤强化程度（轻度强化/中度或重度强化）。如有分歧经协商后达成一致意见。

1.4 T1WI增强直方图分析

       本研究纳入的所有病例，其MR图像在统一窗宽、窗位设置后，均从PACS系统以DICOM格式导出。由医生A和B采用双盲法，独立使用FireVoxel软件（https://firevoxel.org/）进行肿瘤感兴趣体积（volume of interest, VOI）的勾画与直方图分析。在横轴位T1WI增强图像上，以肿瘤强化区的外轮廓为界限，逐层手动勾画整个肿瘤的VOI。为减少部分容积效应对直方图参数测量的影响，勾画时将VOI轮廓控制于肿瘤强化区域内部，略小于肉眼判断的绝对外缘。所勾画的VOI包含肿瘤的实性强化成分、坏死及囊性区域，但不包括瘤周水肿区。手动勾画的VOI用红色填充，每位医师完成勾画后，软件自动生成相应的直方图参数，包括最大值、最小值、平均值、标准差、方差、变异系数、偏度、峰度、熵和第1、5、10、25、50、75、90、95、99百分位数。为评估并控制由手动勾画可能引入的测量偏倚，本研究采取以下措施：首先，对两名医师独立测量得到的全部直方图参数进行组内相关系数（intra-class correlation coefficient, ICC）分析，来评估观察者彼此间的一致性。结果显示所有参数的ICC值均大于0.75，表明观察者间的一致性呈现良好态势。在此基础上，最终用于统计分析的各直方图相关参数值取两名医师测量结果的平均数，以提升数据的可靠性。IDH-wt GBM和IDHmut-Astro-4组的典型病例图像、VOI勾画示例以及相应的直方图见图1、2。

点击查看大图

图1  男，77岁，左侧额岛叶IDH野生型胶质母细胞瘤。1A：轴位T1WI增强图； 1B：ROI的直方图分析；1C：轴位T1WI增强上勾画的ROI以红色填充；1D：IDH野生型胶质母细胞瘤病理图（HE ×100）。
图2  男，43岁，右侧侧脑室旁IDH突变型4级星形细胞瘤。2A：轴位T1WI增强图；2B：ROI的直方图分析；2C：轴位T1WI增强上勾画的ROI以红色填充；2D：IDH突变型4级星形细胞瘤病理图（HE ×100）。IDH：异柠檬酸脱氢酶；ROI：感兴趣区。
Fig. 1  A 77-year-old male patient with IDH wild-type glioblastoma on the left frontal insular. 1A: Axial T1WI - contrast enhanced image; 1B: Histogram analysis of the ROI; 1C: ROI outlined on axial T1WI - contrast enhanced filled in red; 1D: Pathological image of IDH wild-type glioblastoma (HE ×100).
Fig. 2  A 43-year-old male patient with IDH-mutant grade Ⅳ astrocytoma on the right lateral ventricle. 2A: Axial T1WI - contrast enhanced image; 2B: Histogram analysis of the ROI; 2C: ROI outlined on axial T1WI - contrast enhanced filled in red; 2D: Pathological image of IDH-mutant grade Ⅳ astrocytoma (HE ×100). IDH: isocitrate dehydrogenase; ROI: region of interest.

1.5 统计学方法

       本研究采用SPSS 25.0和MedCalc 19.1软件开展统计分析。常规MRI特征和直方图参数经两名放射科医生评估，其一致性采用组内相关系数进行评价：ICC值>0.75表明一致性良好。连续变量的正态性分布通过Kolmogorov-Smirnov检验判断。符合正态分布的变量以均数±标准差表示，组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布变量以中位数（四分位数间距）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。分类变量以频数与百分比表示，组间比较采用卡方检验或Fisher's精确检验。在开展多变量综合分析前，通过方差膨胀因子（variance inflation factor, VIF）进行多重共线性诊断，若变量VIF<10，则表明变量间不存在严重共线性；若存在VIF≥10的变量，则予以排除以确保数据的独立性和模型的稳健性^[12]。为区分IDH-wt GBM与IDHmut-Astro-4，首先进行单变量分析筛选有意义的变量，继而采用基于进入法的多变量logistic回归分别构建常规MRI特征模型与直方图参数模型，进一步整合临床特征、常规MRI特征及直方图参数，建立融合模型。通过绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线，评估年龄、方差系数、偏度、峰度、熵、肿瘤坏死、肿瘤强化程度、瘤周水肿最大径以及常规MRI特征模型、直方图参数模型、融合模型在术前鉴别IDH-wt GBM和IDHmut-Astro-4的价值。采用DeLong检验对不同模型ROC曲线下面积（area under the curve, AUC）进行两两比较，以评估不同模型之间诊断效能的差异。P<0.05认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 IDH-wt GBM和IDHmut-Astro-4组间一般资料和常规MRI特征的比较

       本研究共纳入44例 IDH-wt GBM患者[男21例，女23例，年龄（57.41±9.61）岁]和40例IDHmut-Astro-4患者[男26例，女14例，年龄（45.28±9.78）岁]。IDH-wt GBM和IDHmut-Astro-4组间一般资料和常规MRI特征的比较如表2所示。年龄（P<0.001）、肿瘤坏死（P<0.001）、肿瘤强化程度（P=0.021）和瘤周水肿最大径（P<0.001）在两组间差异具有统计学意义；而性别、肿瘤最大径和肿瘤跨中线生长在两组间差异不具有统计学意义（P均>0.05）。

点击查看表格

表2  IDH-wt GBM和IDHmut-Astro-4组间一般资料和常规MRI特征的比较
Tab. 2  Comparison of general data and conventional MRI features between IDH-wt GBM and IDHmut-Astro-4 groups

2.2 IDH-wt GBM和IDHmut-Astro-4组间直方图参数的比较

       IDH-wt GBM和IDHmut-Astro-4各直方图参数的值如表3所示。IDH-wt GBM组直方图参数中的标准差（P=0.013）、方差（P=0.013）、方差系数（P=0.009）、偏度（P=0.002）、峰度（P<0.001）、熵（P<0.001）、第75百分数（P=0.002 8）和第90百分数（P=0.003 5）均大于IDHmut-Astro-4组，且各参数间差异均具有统计学意义。然而，标准差、方差和第75、90百分位数的VIF均>10，存在严重的共线性，因此，我们将以上直方图参数不纳入最终结果。而IDH-wt GBM和IDHmut-Astro-4组间的最大值、最小值、平均值和第1、5、10、25、50、95、99百分位数的差异均不具有统计学意义（P均>0.05）。

点击查看表格

表3  IDH-wt GBM和IDHmut-Astro-4组间直方图参数的比较
Tab. 3  Comparison of histogram parameters between IDH-wt GBM and IDHmut-Astro-4 groups

2.3 常规MRI特征和直方图参数的ROC曲线分析

       IDH-wt GBM和IDHmut-Astro-4组间差异具有统计学意义的常规MRI特征和直方图参数的比较如表4和图3所示。ROC曲线分析结果表明，年龄、肿瘤坏死、肿瘤强化程度、瘤周水肿最大径以及直方图参数中的方差系数、偏度、峰度和熵在术前鉴别IDH-wt GBM和IDHmut-Astro-4中均显示出一定的诊断效能。使用肿瘤坏死、肿瘤强化程度、瘤周水肿最大径构建融合常规MRI特征（模型1），使用方差系数、偏度、峰度和熵构建融合直方图参数（模型2），采用年龄、融合常规MRI特征（模型1）、融合直方图参数（模型2）构造融合模型，其中融合模型对二者的鉴别诊断效能最佳，其曲线覆盖的面积（area under the curve, AUC）、敏感度、特异度、准确度、阳性预测值与阴性预测值分别为0.962（95% 置信区间：0.896~0.992）、86.36%、92.50%、89.26%、92.68%和86.05%。采用DeLong检验对年龄、融合常规MRI特征（模型1）、融合直方图参数（模型2）及融合模型进行两两比较，结果显示，融合模型的诊断效能显著优于其余三个模型（与年龄、模型1、模型2比较，P均<0.05），具体结果见表5。

点击查看大图

图3  年龄、常规MRI特征和T1WI增强直方图参数术前鉴别诊断IDH-wt GBM和IDHmut-Astro-4的ROC曲线，年龄+融合常规MRI特征+融合直方图参数鉴别诊断效能最佳，AUC值为0.962。IDH-wt GBM：IDH野生型胶质母细胞瘤；IDHmut-Astro-4：IDH突变型4级星形细胞瘤；ROC：受试者工作特征；AUC：曲线下面积。
Fig. 3  ROC curves for preoperative differential diagnosis of IDH-wt GBM and IDHmut-Astro-4 based on age, conventional MRI features, and T1WI enhanced histogram parameters. The combination of age + conventional MRI features + histogram parameters demonstrated the highest diagnostic accuracy, with an AUC value of 0.962. IDH-wt GBM: IDH wild-type glioblastoma; IDHmut-Astro-4: IDH-mutant grade 4 astrocytoma; ROC: receiver operating characteristic; AUC: area under the curve.

点击查看表格

表4  临床资料、常规MRI特征和直方图参数区分IDH-wt GBM和IDHmut-Astro-4的ROC曲线分析
Tab. 4  ROC curve analysis of conventional MRI features and histogram parameters distinguishing IDH-wt GBM from IDHmut-Astro-4

点击查看表格

表5  不同模型间诊断效能的两两比较（DeLong检验）
Tab. 5  Pairwise comparisons of diagnostic performance between different models (DeLong test)

3 讨论

       本研究旨在探讨基于常规MRI特征及T1WI增强图像的直方图分析在术前无创鉴别IDH-wt GBM与IDHmut-Astro-4的临床价值，结果表明患者的年龄、方差系数、偏度、峰度、熵、肿瘤坏死、肿瘤强化程度和瘤周水肿最大径在两组间差异具有统计学意义，当联合年龄、融合常规MRI特征（模型1）和融合直方图参数（模型2）时对二者的鉴别诊断效能最优，为脑胶质瘤患者治疗方案的选择和术后管理提供了指导依据。目前，据我们所知，本研究是首次利用T1WI增强的直方图分析术前鉴别IDH-wt GBM与IDHmut-Astro-4的研究。

3.1 临床特征鉴别IDH-wt GBM和IDHmut-Astro-4的价值

       本研究结果显示，IDH-wt GBM组患者的年龄高于IDHmut-Astro-4组（P<0.05），而两组间性别分布的差异无统计学意义。年龄作为IDH基因状态的重要关联因素，主要反映了两类肿瘤固有的流行病学特征，IDH-wt GBM好发于中老年人群，而IDH突变型肿瘤常见于相对年轻的患者^{[13, 14, 15]}。本研究中观察到的年龄分布差异进一步印证了这一生物学规律，提示年龄在术前鉴别诊断中具有重要参考价值。

3.2 常规MRI特征鉴别IDH-wt GBM和IDHmut-Astro-4的价值

       影像学分析表明，IDH-wt GBM组在肿瘤坏死、强化程度及瘤周水肿范围方面均显著高于IDHmut-Astro-4组，此结果与既往研究结论相符^[15]。具体而言，IDH-wt GBM组表现出更高的坏死率，提示其组织结构更为复杂，肿瘤细胞异质性更高，且由于肿瘤生长迅速导致更易出现缺血缺氧性坏死^[16]。相比之下，IDH基因突变会致使致癌代谢物D-2-羟基戊二酸过量积累，进而阻断缺氧诱导因子在常氧条件下的降解，促进血管生成，从而减少坏死发生^[17]。既往研究证实，IDH-wt GBM相较于IDH突变型肿瘤，其血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）表达水平显著升高^[18]。VEGF的过表达导致形成结构异常、扭曲的毛细血管网络，其高通透性一方面促使对比剂通过受损的血脑屏障大量流入肿瘤组织，另一方面也加剧了瘤周脑水肿的形成。本研究观察到IDH-wt GBM具有更显著的强化效应和更广泛的瘤周水肿，与上述机制相符。此外，本研究未发现肿瘤最大直径及跨中线生长特征在两组间存在显著差异（P>0.05），提示这些宏观形态学特征对于鉴别IDH-wt GBM与IDHmut-Astro-4的价值有限。

3.3 T1WI增强直方图参数鉴别IDH-wt GBM和IDHmut-Astro-4的价值

       MRI是脑胶质瘤患者术前评估的关键环节，可清晰呈现肿瘤的大小、位置及其对邻近软组织结构的侵袭情况^[19]。作为脑肿瘤患者的扫描序列，T1WI增强扫描是常规的，在各级医院对脑肿瘤患者的诊断与评估里应用更为广泛，并且比其他功能性扫描序列（如扩散加权成像、动态磁敏感对比增强、扩散张量成像等）更容易获得。此外，T1WI增强成像可以在一定程度上反映病灶的解剖、血液供应和细胞成分信息，与其他常规扫描序列相比更清晰地显示病灶边界，并在增强对比剂注射后提供更多关于肿瘤内部异质性的信息^{[20, 21, 22]}。XUE等^[21]使用T1WI增强直方图分析全面评估了GBM中肿瘤浸润CD8+ T细胞的水平，并得出结论，T1WI增强直方图的参数可以准确反映GBM中肿瘤的异质性。全体积直方图分析是一种新兴的定量分析方法，能够从整个肿瘤VOI灰度级频率的分布中反映出肿瘤的异质性，可以提供多个直方图特征参数用于定量分析肿瘤内部的深层次特征，从而为脑肿瘤诊断提供更充分的依据^{[23, 24, 25]}。与传统VOI方法相比，利用直方图特征参数分析成人弥漫性胶质瘤的肿瘤亚型可更全面地反映肿瘤内部异质性，且具有较强的可重复性^[26]。LIANG等^[27]发现T1WI增强直方图分析在预测IDH-wt GBM中Ki-67的表达水平具有重要价值，Ki-67高表达组的直方图参数大于Ki-67低表达组，且以最小值的预测性能最佳，结合MRI形态学和直方图特征，可以进一步提高诊断性能，AUC值为0.867（0.735~0.949）。ZHANG等^[26]通过T1WI增强直方图分析对181例胶质母细胞瘤患者的端粒酶逆转录酶启动子突变状态进行预测，多因素逻辑回归分析结果显示，年龄、未增强肿瘤面积百分比、标准差方差系数是预测GBM患者端粒酶逆转录酶启动子突变状态的独立危险因素。基于这4个特征的逻辑回归模型显示出更好的样本预测性能，AUC值、准确度、敏感度和特异度分别为0.842（0.767~0.917）、0.796、0.820和0.729。在本研究中，我们以肿瘤的全体积作为VOI的区域，不仅包含了全面的肿瘤信息，提供肿瘤内部难以区分的异质性信息，并且消除了VOI放置导致的采样偏倚。因此，利用T1WI增强图像的直方图分析在术前无创鉴别IDH-wt GBM与IDHmut-Astro-4是可行的。

       直方图参数中的方差系数通常代表直方图的分散程度，代表肿瘤成分的不均匀性，方差系数越大表示肿瘤异质性越大^[28]。偏度和峰度描述了直方图曲线的形状分布，主要反映肿瘤的异质性，较高的偏度和峰度是缺氧抑制的潜在指标，而缺氧抑制与化疗和放疗耐药性以及较差的生存预后相关^[29]。熵是直方图参数中衡量图像像素强度分布中随机性或无序程度的指标^[30]。XUE等^[21]研究发现，方差系数与GBM的肿瘤浸润性CD8+ T细胞水平呈显著正相关。YILDIRIM等^[31]研究发现，熵可用于量化T1WI增强MRI上GBM的结构异质性，肿瘤进展组显示出显著更高的熵。先前的研究证实^[32]，与EBV DNA阴性鼻咽癌相比，EBV DNA阳性鼻咽癌的峰度和偏度更高。在本研究中，我们发现方差系数、偏度、峰度和熵在两组间的差异具有统计学意义，与上述研究结果相符，一种可能的解释是，IDH-wt GBM组更容易表现出坏死和显著强化，具有更高的肿瘤异质性，因此表现出更高的方差系数、偏度、峰度和熵。

3.4 本研究的局限性

       首先，本研究是样本量相对有限的回顾性单中心研究，未来需借助多中心、前瞻性研究对其进一步验证。其次，仅分析T1WI增强序列的直方图特征，未整合多模态MRI，包括弥散加权成像、扩散张量成像和灌注加权成像等，后续可结合多序列参数提升鉴别效能。最后，VOI勾画虽避开水肿区，但未完全分割坏死/囊变亚区，在未来的研究中探索深度学习自动分割将有助于提高分析精度。

4 结论

       综上所述，常规MRI特征及T1WI增强图像直方图分析能在术前无创、高效鉴别IDH-wt GBM与IDHmut-Astro-4，其中融合模型对二者的鉴别效能最高。这一方法为脑胶质瘤术前分子亚型预测及个体化治疗策略制订提供了重要影像学依据。