0 引言

       全球每年新诊断的结直肠癌病例数位列所有恶性肿瘤的第三位，而因该病导致的死亡人数在各类癌症中则高居第二。全球每年约有近90万人死于结直肠癌^{[1, 2]}。研究表明^[3]，脉管侵犯（lymphovascular invasion, LVI）与肿瘤局部复发、淋巴结转移及远处转移密切相关，是影响直肠癌患者无病生存率和总体生存率的独立危险因素。因此，术前精准掌握LVI状态，为科学制订个性化治疗路径提供了关键的影像学依据。与术后病理相比，影像学预测可在术前实现对LVI风险的无创评估，使外科医师在术前即可调整手术范围和淋巴结清扫策略，并为是否采用新辅助治疗及术后强化治疗提供参考，从而真正实现个体化诊疗。

       目前，高清MRI影像已成为临床上直肠癌术前进行T期分期评估最常使用的主流检测技术，尤其在判断肿瘤侵犯深度、环周切缘状态以及淋巴结转移方面具有良好的诊断价值。然而，传统解剖影像在术前评估LVI方面仍存在较大挑战，主要由于LVI本身是一种显微病理特征，难以通过结构成像直接呈现。功能性MRI通过反映活体组织的微观结构和生物学行为，能够提供超越传统影像的更多信息，为直肠癌生物学表型的无创评估提供了新的可能。

       扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI）能够更全面地反映组织内复杂的微观结构变化和肿瘤异质性^[4]。而体素内不相干运动扩散加权成像（intravoxel incoherent motion diffusion-weighted imaging, IVIM-DWI）通过多b值扩散序列，采用双指数模型分离出纯水分子真扩散系数（true diffusion coefficient, D）以及反映微循环灌注效应的伪扩散系数（pseudo-diffusion coefficient, D^*）和灌注分数（perfusion fraction, f），相较于表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC），能够更准确地揭示肿瘤组织的微观扩散和微血管灌注特征^[5]。现有研究已证实^{[6, 7, 8]}，DKI和IVIM-DWI在直肠癌的术前诊断、T分期、病理分级及疗效预测中均具有重要价值。近年来，越来越多研究聚焦于MRI影像学模型在直肠癌LVI状态预测中的应用。WONG等^[9]基于IVIM定量参数结合放射组学模型，对直肠癌患者进行术前LVI预测，其模型在训练集与验证集中的AUC分别达到0.920和0.894，显示出较高的预测效能。HUANG等^[10]在双中心研究中提出了亚区放射组学与深度学习融合的可解释性模型，结果表明肿瘤内外亚区特征均能显著提升预测性能，外部验证AUC达到了0.884。SHI等^[11]利用多参数MRI建立深度学习模型，489例直肠癌患者进行训练和验证，模型在独立验证集中取得0.848的AUC，证明多模态整合能有效提高预测准确性。XU等^[12]则整合临床资料与肿瘤内外放射组学特征，建立了列线图模型，综合模型的AUC达到了0.913，并在决策曲线分析中显示出较好的临床获益。上述研究均提示LVI的术前影像预测具有较高可行性和临床潜力，但在融合DKI与IVIM定量参数并结合临床特征的可解释性模型方面仍存在不足。基于此，本研究拟构建并验证一种融合DKI、IVIM与临床资料的可解释性机器学习模型，用于术前无创预测直肠癌LVI状态，并通过引入SHapley Additive exPlanations（SHAP）方法提升模型透明度和可解释性，从而增强其临床应用价值，为精准治疗决策提供支持。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经皖南医学院伦理委员会审核批准，免除受试者知情同意，伦理批准号：（2023）伦审第（125）号。采用回顾性研究方法，收集2022年6月至2024年12月经术后病理确诊的91例直肠癌患者。所有病例均为符合纳入与排除标准的连续入组，以减少选择偏倚的可能。所有患者术前均行MRI检查，且包含DKI和IVIM-DWI序列。纳入标准：（1）原发性直肠腺癌；（2）具备完整的临床和影像学资料；（3）均行直肠癌根治性手术；（4）不伴有全身其他部位恶性肿瘤。排除标准：（1）复发性直肠癌；（2）影像质量不佳，病灶显示不清；（3）术前接受新辅助放化疗或其他非手术治疗。

1.2 MRI检查

       本研究在GE Signa HDxt 3.0  T MRI设备上进行，配备8通道相控阵列线圈完成直肠部位扫描。受检者需于检查前6 小时禁食禁水，并在扫描前排空膀胱及肠道；同时于采集过程中在腹部轻度加压。整个检查过程中未使用呼吸门控，患者在平静呼吸状态下完成扫描。轴位高分辨T2加权成像（T2-weighted imaging, T2WI）参数：重复时间（repetition time, TR） 4000  ms、回波时间（echo time, TE） 80  ms，视野240  mm× 240  mm，层厚3  mm，层间距1  mm，矩阵384 × 320，信号平均次数（number of excitations, NEX）为4。DWI、IVIM-DWI及DKI的扫描参数为：TR/TE 6600 ms/91 ms，层厚4.0 mm，FOV 250 mm×250 mm。DWI序列b值设定为0、1000 s/mm²；DKI序列采用5个b值，分别为0（NEX=1）、500（NEX=2）、1000（NEX=3）、1500（NEX=3）和2000（NEX=4） s/mm²；IVIM-DWI采用11个b值，分别为0（NEX=1）、10（NEX=1）、20（NEX=1）、50（NEX=1）、80（NEX=1）、100（NEX=2）、150 （NEX=2）、200（NEX=2）、500（NEX=2）、1000 （NEX=3）和1500（NEX=3） s/mm²。

1.3 图像分析

       IVIM-DWI和DKI图像以NIFTI格式导入MITK Diffusion后处理软件进行分析。由两名具有丰富放射诊断经验的主治医师（分别拥有10年和15年以上工作经验）分别勾画感兴趣区（region of interest, ROI）与参数测量。在轴位高分辨率T2WI图上，先定位肿瘤最大切面，再向上下各延伸一个相邻切层，以肿瘤边界为界逐层手动勾勒ROI，勾画过程中，需尽可能避开坏死、囊变、出血、伪影、肠道气体及肠壁分层区域，以确保测量的准确性。MITK Diffusion软件自动计算每个ROI对应的IVIM-DWI和DKI定量参数，包括平均峰度（mean kurtosis, MK）、平均扩散系数（mean diffusivity, MD）、D、D^*、f以及ADC值。同时，软件生成相应的伪彩图，用于直观展示各参数在肿瘤内的空间分布（图1）。

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图1  男，68岁，直肠癌患者。1A：T2WI图像显示肿块位于直肠中上段；1B：手工勾画感兴趣区；1C~1G：生成对应的伪彩图，平均峰度为743.7×10^-3 mm²/s（1C），平均扩散系数为1.86×10^-3 mm²/s（1D），真扩散系数为2.1×10^-3 mm²/s（1E），伪扩散系数为74.4×10^-3 mm²/s（1F）；灌注分数为164.1×10^-3 mm²/s（1G）。
Fig. 1  A 68-year-old male patient with rectal cancer. 1A: T2WI shows that the lesion is located in the middle and upper rectum; 1B: Region of interest is manually outlined; 1C-1G: Pseudocolor maps, mean kurtosis value is 743.7 × 10^-3 mm²/s (1C), mean diffusivity value is 1.86 × 10^-3 mm²/s (1D), true diffusion coefficient value is 2.1 × 10^-3 mm²/s (1E), pseudo-diffusion coefficient value is 74.4 × 10^-3 mm²/s (1F), and perfusion fraction value is 164.1 × 10^-3 mm²/s (1G), respectively.

1.4 统计学分析

       统计学分析使用SPSS26.0与R（版本4.1.6），首先对定量数据行Shapiro-Wilk正态性检验，符合正态分布的变量以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验，不符合正态分布时连续变量以M50（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；分类变量比较则选用卡方检验或Fisher精确检验。通过单因素与多因素回归筛选独立危险因素，并以组内相关系数（intra-class correlation coefficient, ICC）评估两位医师对定量测量结果的一致性。在多参数比较时，P值进行了Bonferroni校正，以降低Ⅰ类错误风险。为保证logistic回归模型稳定性，对纳入变量进行共线性诊断，计算方差膨胀因子。利用逻辑回归（logistic regression, LR）算法建立联合预测模型。受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线下面积（area under the curve, AUC）评价模型的效能；联合模型与单变量诊断效能的比较采用DeLong检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 影像及临床资料比较

       共收集105例直肠癌患者，因影像质量欠佳排除6例、术前接受新辅助放化疗排除7例、病理资料不完整排除1例，最终91例患者进入本研究。其中男60例，女31例，年龄50~88（64.2±8.9）岁。根据病理LVI状态分为LVI（+）组（41例）和LVI（-）组（50例）。两名医师对DKI及IVIM-DWI参数的测量具有良好一致性，ICC值均大于0.75（表2）。最终取两名医师测量值的平均值作为本研究的最终分析数据。LVI（+）组与LVI（-）组在影像学定量参数（MK、MD、D、f）以及临床指标癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）与糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9, CA19-9）之间差异均具有统计学意义（P<0.05），详见表1。

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表1  LVI（+）与LVI（-）组临床影像资料比较
Tab. 1  Comparison of clinical and imaging characteristics between LVI-positive and LVI-negative groups

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表2  两名医师对DKI与IVIM定量参数的测量一致性分析
Tab. 2  Interobserver agreement analysis of DKI and IVIM quantitative parameters

2.2 影响直肠癌LVI的危险因素分析

       本研究将MK、MD、D、f、CEA和CA19-9作为候选变量，首先进行单因素分析；随后将单因素分析中P<0.05的指标纳入多因素回归模型，并采用逐步回归的方法，筛选出预测直肠癌LVI状态的独立影响因素。结果显示MK、D、f及CEA为预测直肠癌LVI的独立影响因素（表3、图2）。

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图2  定量参数平均峰度（2A）、真扩散系数（2B）、灌注分数（2C）小提琴图。
Fig. 2  Violin plots illustrating quantitative parameters of mean kurtosis (2A), true diffusion coefficient (2B), and perfusion fraction (2C).

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表3  直肠癌LVI危险因素分析
Tab. 3  Risk factor analysis for lymphovascular invasion in rectal cancer

2.3 预测模型的构建与模型解释

       基于MK、D、f及CEA四个独立危险因素，利用LR算法构建直肠癌LVI状态的联合预测模型。联合模型的AUC为0.887（95% CI：0.812~0.962），其效能均高于单变量的诊断效能（均P<0.05），详见表4、图3。对模型行5折交叉验证，采用分层抽样将患者随机分为5份，结果5折交叉验证的AUC分别为0.922、0.756、0.987、0.847、0.935，平均AUC为0.893（图4）。进一步利用SHAP值及网页版计算器可视化模型的预测过程及单个样本的风险概率（图5）。

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图3  各单变量及联合模型的ROC曲线。
图4  预测模型的5 折交叉验证结果。ROC：受试者工作特征；MK：平均峰度；D：真扩散系数；f：灌注分数；CEA：癌胚抗原；AUC：曲线下面积；CI：置信区间。
Fig. 3  ROC curves for each individual variable and the combined model.
Fig. 4  Five-fold cross-validation results of the predictive model. ROC: receiver operating characteristic; MK: mean kurtosis; D: true diffusion coefficient; f: perfusion fraction; CEA: carcinoembryonic antigen; AUC: area under the curve; CI: confidence interval.

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图5  模型预测解释及单个样本风险概率输出，全局（5A）及单个样本（5B）的预测过程，网页版计算器（5C）能够输出单个样本的预测风险概率。
Fig. 5  Model prediction interpretation and individual sample risk probability output. (5A) and (5B) illustrate the global and single-sample prediction processes, respectively; (5C) displays the web-based calculator capable of generating the predicted risk probability for an individual sample.

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表4  单指标与联合模型的诊断效能比较（DeLong检验）
Tab. 4  Comparison of diagnostic performance of individual parameters and the combined model (DeLong test)

3 讨论

       本研究评估了基于DKI和IVIM-DWI定量参数联合临床特征，结合机器学习算法构建的预测模型在直肠癌LVI状态预测中的应用价值。单因素和多因素分析表明，MK、D、f以及CEA是预测直肠癌LVI状态的独立影响因素。基于上述变量构建的联合预测模型表现出良好的诊断性能，AUC达到0.887。进一步通过DeLong检验比较发现，联合模型的预测效能显著优于各单一变量（P<0.05）。研究结果表明，DKI和IVIM-DWI定量参数具有良好的预测价值，有望作为直肠癌LVI术前评估的潜在影像生物标志物，为临床制订个体化治疗方案提供参考依据。

3.1 DKI在直肠癌LVI状态评估中的应用

       DKI技术是DWI的延伸，是一种用于检测活体组织内水分子非高斯分布扩散特征的MRI新技术，可量化水分子扩散位移相较于理想非受限高斯分布的偏离程度^[13]。目前，DKI已被广泛应用于直肠癌的影像学研究，包括诊断、分期及预后评估等方面^{[14, 15, 16]}。其中，MK是DKI模型中的核心量化参数，可用于评估组织微观结构的复杂程度。ROI内组织结构越复杂，水分子的非高斯扩散受限越明显，MK值越高^[17]。MD值是经过峰度校正后的ADC值，既往研究表明，MD值通常与细胞密度呈负相关，而与组织坏死或囊性变呈正相关^[18]。因此，当组织结构越致密、微环境越复杂时，水分子扩散受限更显著，表现为MK值升高，而MD值降低。本研究发现，LVI（+）组的MK值显著高于LVI（-）组，MD值则显著低于LVI（-）组，且差异均具有统计学意义（P<0.05）。这一结果提示，LVI（+）组肿瘤组织可能具有更高的细胞密度、更紧密的细胞排列、更显著的异型性以及更高的腺体比例，从而导致水分子扩散受限程度增加。本研究结果与YAMADA等^[19]及WANG等^[20]的研究结论一致，进一步验证了DKI参数在反映直肠癌微观组织结构变化及预测LVI状态中的应用价值。

3.2 IVIM-DWI在直肠癌LVI状态评估中的应用

       IVIM-DWI是一种基于多b值采集的双指数扩散模型，能够有效区分组织中的真实水分子扩散与微循环灌注效应，进而获得D、D^*和f等定量参数^[21]。同一次检查中此模型可同步获取扩散与灌注双重生物物理特征，为肿瘤组织的多维表征和精准诊断提供了强有力的支撑。由于IVIM-DWI能同步量化扩散与灌注信息，其在良、恶性肿瘤及淋巴结病灶的精准鉴别、肿瘤分期细化以及预后评估中均展现出卓越价值^{[22, 23, 24]}。其中，D值专注于纯扩散阶段，能够敏感捕捉组织内水分子因细胞密度和胞外基质成分变化而导致的运动受限；临床与病理研究均表明，随着肿瘤细胞分化程度下降和核浆比升高，D值会显著降低^[25]；伪扩散系数D^*用于刻画毛细血管内的水分子快速运动，其数值大小与平均血流速度及毛细血管段长度呈正相关，D^*越高，表明微循环灌注越活跃。灌注分数f则反映感兴趣区内由微循环血流贡献的扩散信号占整体扩散信号的比例，能够量化组织中灌注成分的峰度。二者结合使用，不仅可对肿瘤新生血管密度和通透性进行非侵入式评估，还可辅助区分缺血、坏死或高活性病灶，为疾病分级、疗效监测及预后判断提供多维度的生物物理信息。LVI（+）组的D值在本研究显著低于LVI（-）组，而f值显著高于LVI（-）组，且两者差异均具有统计学意义（P<0.05）。这一现象可能与LVI（+）组肿瘤的生物学特性密切相关。具体而言，LVI（+）病灶表现为细胞过度增殖、细胞间隙狭窄、胞外基质沉积增多，且核质比升高，这些因素共同导致水分子在组织中扩散受限，D值降低；与此同时，肿瘤恶性程度越高，新生的不成熟血管形成越多，微血管密度增加，毛细血管平均血流速度加快，肿瘤局部血容量增加，从而使f值升高。上述结果提示，直肠癌的LVI状态与原发灶的肿瘤血管生成及微循环灌注水平密切相关。肿瘤血管的增生不仅为肿瘤提供了充足的营养和氧气，也为癌细胞通过脉管途径侵袭及转移至引流淋巴结提供了有利条件。

3.3 DKI与IVIM联合在直肠癌LVI状态评估中的应用

       本研究的主要创新在于将DKI与IVIM指标联合临床特征进行融合建模，用于预测直肠癌LVI状态。DKI通过刻画非高斯弥散，可反映肿瘤内细胞密度升高、细胞膜通透性变化及组织异质性增加所致的弥散复杂度（如MK升高）；IVIM则将纯弥散（D）与灌注相关伪弥散（D^*、f）分离，部分表征肿瘤微循环与间质重塑。由于LVI的发生往往同时伴随微结构重塑与微血管改变，单独依赖DKI或IVIM易产生信息缺口。基于统一采集与处理流程，本研究提取DKI/IVIM定量参数，并构建可解释的逻辑回归联合模型，DeLong检验结果显示，与单模态模型相比，联合模型效能进一步提升（P>0.05），这进一步说明了本研究联合模型在直肠癌LVI状态预测中的重要价值。

3.4 肿瘤标志物在直肠癌LVI状态评估中的价值

       目前已有十余种血清标志物与结直肠癌相关，但临床上最常采用的是CEA和CA19-9 ^{[26, 27]}。CEA是一种由正常结直肠上皮细胞分泌的高分子量糖蛋白，能够增强细胞间黏附，从而促进肿瘤细胞的聚集；CA19-9则属于高分子量糖脂，同样参与细胞黏附过程，二者在结直肠癌的发生与发展中均具有重要作用。既往多项研究表明其水平直肠癌患者的LVI、预后预测及复发监测密切相关^{[28, 29, 30]}。

3.5 SHAP可解释性分析与临床价值

       SHAP是一种源自合作博弈论的模型可解释性方法，它通过计算每个特征在不同组合下对预测结果的边际贡献，来量化变量的重要性。借助这一机制，可以直观地识别出哪些输入因素对模型输出起到主导作用，并以图示等形式向临床医生展示决策逻辑，从而提升算法透明度和可信度。通过SHAP分析，医生可以清晰理解模型如何基于影像特征做出预测，从而增强对模型结果的信任，并辅助个性化治疗决策。因此，SHAP显著提高了本研究的临床应用价值，特别是在模型的可解释性和临床实用性方面。

3.6 局限性分析

       本研究存在一些局限性：（1）本研究样本量仅有91例，虽然做了5折交叉内部验证，但缺乏有力的外部验证；（2）尽管本研究采用了双医师独立勾画并计算ICC以评估一致性，但ROI勾画难以完全避免一定的主观性，这可能对部分定量参数的稳定性造成影响；（3）本研究DKI数据以5种不同的b值获得，IVIM-DWI数据以11种不同的b值获得，已知DKI及IVIM-DWI数据拟合的可靠性会受到b值的个数和选择的影响，应该建立一个应用于直肠癌的DKI及IVIM-DWI序列的标准方案；（4）本研究在建模时仅选择了LR模型，未与其他机器学习模型对比研究；（5）本研究的范围局限于直肠腺癌，有关特殊类型直肠癌的DKI及IVIM-DWI定量参数特点还需要后期进一步研究。

4 结论

       综上所述，基于DKI和IVIM-DWI的定量参数，结合临床资料构建的联合预测模型在预测直肠癌LVI状态方面表现出较高的诊断效能，且显著优于单一变量模型。与此同时，借助SHAP分析和网页版风险计算器，本研究不仅提升了模型的可解释性，还实现了对单个患者预测风险的实时评估，进一步增强了模型的临床应用价值。