0 引言

       糖尿病发病率的不断升高及人口老龄化趋势的加剧，预示着由高血糖产生的一系列并发疾病将在全球持续流行^{[1, 2, 3]}。糖尿病周围神经病变（diabetes peripheral neuropathy, DPN）作为糖尿病最常见的并发症，随着其严重程度的进展，不仅患者的生活质量显著降低，更导致不良临床结果及死亡率风险增高^[4]。因此，针对糖尿病和DPN的早期诊断及个性化管理至关重要。

       糖尿病周围神经病变, 尤其是远端多发性对称性多神经病病变（distal symmetric polyneuropathy, DSPN)，是糖尿病神经病变最常见的一种类型，约占80%~90%，以足部功能障碍为特征，呈现典型的“袜套”分布从远端向近端进展^[5]，该病变主要表现为远端感觉障碍或神经病理性疼痛，是导致糖尿病足部溃疡和非创伤性截肢的主要原因^{[6, 7, 8]}。

       以往研究^{[9, 10, 11]}表明，DPN的发病机制涉及多元醇旁路激活、蛋白非酶糖基化、氧化应激、炎症、神经营养障碍等多种病理生理过程，但目前具体病理生理机制仍不清楚。当前DPN已成为仅次于创伤的第二大常见神经损伤原因，影响范围不仅限于痛觉纤维，还涉及运动神经元及自主神经系统，导致患者出现多种神经功能障碍和复杂的临床表现，如触觉、痛温觉及位置觉的感觉异常，踝反射及腱反射的减弱或消失等^[12]。

       神经传导功能检查是目前临床诊断DPN中大神经纤维受累的重要工具，最常被检测的是腓肠神经，但由于设备成本高昂且对操作者的专业技能要求较高，其广泛应用受到一定限制。临床对于疑似或确诊DPN的患者神经功能评估及运动功能测试量表主要包括密歇根神经病变筛查工具（Michigan Neuropathy Screening Instrument, MNSI）、多伦多临床神经病变评分（Toronto Clinical Neuropathy Score, TCNS）及犹他早期神经病变量表（Utah Early Neuropathy Scale, UENS）等，并基于不同评估量表中的总分或复合评分来确定严重程度^{[13, 14]}。在影像学层面，MRI在对评估DPN患者远端神经及周围肌群的结构改变方面具有重要临床价值。随着各种MRI技术的发展，主要包括基于体素形态学的测量（voxel-based morphometry, VBM）、弥散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）、功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）、磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy, MRS）、灌注加权成像（perfusion-weighted imaging, PWI）等，能够更准确地评估DPN患者的中枢及周围神经系统结构和功能改变，为个体化诊疗策略的制订提供客观的影像学依据。近年相关综述多聚焦于DPN认知方面改变，本文以多模态MRI技术为基础对DPN不同亚型的中枢改变差异进行了总结，以期为临床诊疗提供线索。

1 脑结构MRI

1.1 三维T1加权成像

       三维T1加权成像（three dimensions T1-weighted imaging, 3D-T1WI）与常规的2D成像技术相比，具有更高的信噪比和更优的空间分辨率，能够更清晰地显示脑部细微结构，包括灰质体积、皮层厚度等形态学指标，同时显著提高脑表面重建的准确率。常见分析方法主要有基于体素的形态学分析、基于表面的形态学分析（surface-based morphometry, SBM）、结构协变网络（structural covariance network, SCN）、皮层下结构分析等。VBM是通过体素水平比较灰质和白质体积的差异，而SBM采用独立成分分析识别结构变化的模式，其对皮质形态的指标（如体积、厚度、面积和回旋等）具有更高的检测敏感性。研究表明，两种方式的联合应用会提高形态变化检测的准确性，从而实现对脑结构改变的更全面评估^{[15, 16, 17]}。

       糖尿病前期（pre-diabetes mellitus, PDM）指的是人体糖代谢出现异常，但其血糖水平处于正常标准和糖尿病诊断阈值的中间状态。依据2010年美国糖尿病协会推荐的诊断标准，当个体的糖化血红蛋白检测结果处于5.7%~6.4%时，即可判定为PDM。李欣等^[18]基于VBM及SBM对PDM、2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）的大脑灰质体积和皮层厚度等指标进行评估，表明PDM人群已存在脑区灰质萎缩，而T2DM患者出现了更多关于注意和工作记忆功能的灰质萎缩，皮层萎缩可能是糖尿病相关脑损伤早期的影像标志物，此结论提示PDM人群对于血糖的严格控制可有利于预防及改善认知损害。

       HANSEN等^[19]通过对1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus, T1DM）合并DPN的患者研究发现，灰质体积损失的脑区主要集中在双侧丘脑、枕叶及右侧中央前回。丘脑作为脊髓-丘脑-皮质通路的关键中继站，其灰质减小与外周感觉信号传递异常相关；枕叶是视觉处理的核心区域，枕叶灰质体积减小在增殖型视网膜病变中更显著，提示糖尿病微血管的损伤可能通过影响血流或代谢导致视觉相关脑区结构异常；中央前回在痛性DPN亚组中灰质体积减小更明显，可能与DPN引起的感觉-运动整合异常相关，提示慢性疼痛可能通过神经重塑进一步影响该脑区结构；皮层厚度降低主要集中在参与血糖调控的额叶，其结构的改变可能与血糖控制受损相关。此研究证实DPN存在多个脑区的结构改变，包括皮层萎缩和皮质变薄。

       SELVARAJAH等^[20]通过VBM研究发现DPN患者脑灰质体积明显减少，主要局限于涉及躯体感觉的区域（初级躯体感觉皮层和缘上回），表明糖尿病神经病变过程不仅限于周围神经而是涉及整个神经系统。其另一项研究^[21]表明非痛性DPN及痛性DPN患者初级躯体感觉皮层（S1）、运动皮层（M1）厚度和丘脑体积显著小于NDPN组及健康组，且痛性DPN的激惹型（irritable, IR）（痛觉敏感）与非激惹型（non-irritable, NIR）（感觉缺失）表型存在特异性脑区改变，较IR型，NIR型S1、后扣带回及丘脑体积减小，提示DPN中枢神经系统结构改变与周围神经病变严重程度相关。一项研究^[22]通过手动分割丘脑体积研究发现T1DM伴非痛性DPN患者丘脑平均体积较痛性DPN患者显著减小15%，且非痛性组的右侧丘脑体积显著小于左侧，痛性组双侧无显著差异，提示丘脑体积减小可能与DPN疼痛表型相关，右侧丘脑更易受无痛性DPN影响。

       1型糖尿病及其相关代谢紊乱主要影响的脑区是后脑、颞叶和小脑区域^[23]。值得注意的是，颞上回可能对糖尿病的影响尤为敏感，因为该区域内的灰质密度变化不仅与糖尿病有关，还与糖化血红蛋白水平升高有关，表明糖尿病代谢紊乱可直接影响脑组织结构的完整性^[23]。研究发现^[24]，糖尿病患者即使在血糖控制良好、微血管并发症少的情况下，仍存在显著的灰质体积减小和白质微结构损伤，且主要累及感觉运动网络、视觉网络相关脑区，提示糖尿病相关中枢神经系统改变可能早于DPN等并发症，早期检测大脑结构变化可能会增加临床干预措施以减缓这些损伤的进展。

       综上所述发现糖代谢异常对脑结构具有一定影响^{[19, 23, 24]}，而DPN患者存在更为显著的灰质体积减小^[20]，且与相关脑区的功能高度关联^[19]，但是在DPN进展过程中灰质体积与功能的动态变化之间的因果关系仍难以确定。基于形态学的改变或许可以作为临床评估病情进展的诊疗标准，未来可以通过多模态数据融合及多器官系统的综合研究，更精准地识别病变、预测疾病进展风险，从而提供更具有针对性的治疗。

1.2 DTI

       DTI是一种高度敏感的工具，通过测量白质纤维束中水分子的扩散情况来评估大脑微观结构的变化，可用于检测与轴突损伤、脱髓鞘和纤维密度降低等病理过程相关的白质微结构变化。常用于评估的参数包括表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）、各向异性分数（fractional anisotropy, FA）和平均扩散率（mean diffusivity, MD）、轴向扩散系数（axial diffusivity, AD）、径向扩散系数（radial diffusivity, RD）。FA 降低和MD增加可能表明存在轴突损伤或脱髓鞘的改变^[25]。已有多项研究表明，DTI技术具有较强的可靠性及可重复性，可作为评估白质纤维束及周围神经完整性的客观衡量标准^{[26, 27, 28, 29]}。

       FANG等^[30]通过DTI研究分析对DPN及NDPN的T2DM患者及健康对照组的中枢体感通路，即脊髓丘脑-丘脑皮质通路（spino-thalamo-cortical, STC）、内侧丘系-丘脑皮质通路（medial lemnisco-thalamo-cortical, MLTC），发现DPN患者左侧STC和MLTC的FA值显著低于NDPN组及健康组，且FA值与DPN严重程度（多伦多临床评分系统、神经传导检查等）呈负相关，表明DPN患者不仅存在周围神经的病变，也存在中枢体感通路的轴突退化，且中枢与周围体感系统的病变进展存在一定的平行关系。

       VAEGGEMOSE等^[31]在一项磁共振神经成像研究中发现DPN患者近端神经（坐骨神经）及远端神经（胫神经）相较于NDPN、HC组，FA值低，MD和RD高；但是NDPN组与HC组的FA值及MD值差异无统计学意义，表明差异由DPN导致而非糖尿病本身，T2DM初期，肿胀会导致AD高RD低，在DPN中，除肿胀之外，还会发生轴突损伤及脱髓鞘改变，结缔组织的增生及水肿可能会使组织密度减低。而RD值在DPN患者中表现出大幅增加，表明神经组织的损伤及结缔组织的增生超过了肿胀的作用效果。基于神经组织学实验研究，轴突丢失与FA的相关性比与MD更密切，解释了FA在检测DPN时准确性高于MD，但由于RD在检测DPN时表现出对DPN的敏感性更高，更能反映DPN与轴突丢失等病理变化相关的扩散特征，因此扩散率分析中更值得侧重研究。研究表明DTI-MRN在检测2型糖尿病DPN具有重要诊断作用。

       自旋回波平面回波成像（spin-echo echo-planar imaging, SE-EPI）序列通常用于周围神经的DTI。该技术通过快速采集多个方向的扩散加权图像，实现对神经内水分子的各向异性扩散特性的精确量化。胫神经及腓总神经是坐骨神经的两大分支，在下肢运动功能调控中发挥重要作用。鉴于糖尿病周围神经病变具有典型的“远端向近端”进展特征，且DTI作为一种非侵入性手段，FOESLEITNER等^[32]通过DTI可以清楚追踪显示坐骨神经的胫神经，且当b值设定为700 s/mm²时更适配周围神经的组织特性。因此，DTI对于DPN患者的神经纤维完整性定量评估中具有重要临床应用价值。

       通过上述研究发现，DPN患者存在周围神经微观结构异常^[31]和脑白质的完整性受损^[30]，而RD对于DPN的检测较其他参数具有更敏感的优势^[31]。但是传统DTI对于复杂脑区微观结构的检测敏感性较低，难以区分不同的病理机制，有研究发现神经突定向分散密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging, NODDI）技术相较于传统DTI对于海马亚区细微结构改变上显著优于DTI^[33]，但目前缺少NODDI技术对于DPN不同亚型的研究。

2 脑功能MRI

2.1 血氧水平依赖成像

       血氧水平依赖MRI（blood oxygen level dependent-MRI, BOLD-MRI）是一种基于MRI的功能成像方法，是利用局部脑区氧合血红蛋白与脱氧血红蛋白比例改变，检测大脑活动时局部脑区磁共振信号的增强情况，从而间接反映大脑神经活动，其在神经科学、心理学等领域具有较为广泛的应用价值，其主要研究模式包括：静息态fMRI（resting-state functional MRI, rs-fMRI）和任务态fMRI（task-state functional MRI, ts-fMRI），这两种模式在原理、操作、应用等方面各具特点^[34]。

2.1.1 rs-fMRI研究

       rs-fMRI通过捕捉静息状态下大脑自发、低频（<0.1 Hz）的血氧水平波动来构建脑功能图谱，在检测感觉和运动中枢位置方面具有较高准确性。局部一致性（regional homogeneity, ReHo）、低频振幅（amplitude of low frequency fluctuation, ALFF）、低频振幅分数（fractional ALFF, fALFF）和功能连接（functional connectivity, FC）等都是基于BOLD信号的体素化指标，用于反映大脑局部特性^[35]。ALFF通过量化神经元活动引起的BOLD信号低频波动的幅度来反映局部脑区的神经活动强度。fALFF是低频段（0.01~0.08 Hz）滤波信号幅度与全频段可用信号幅度的比值，可以更准确地反映低频波动在整体信号中的重要性。ReHo反映了局部脑区神经元活动的同步化程度，同步化程度高意味着这些区域的功能联系更加紧密。FC是指大脑不同区域之间神经活动的相关性，反映了大脑功能的协同性和整体性^[36]。此外，独立成分分析（independent component analysis, ICA）、种子点相关分析等计算方法也被广泛应用于大脑功能连接网络的提取与分析^[37-40]。

       CROOSU等^[41]的一项关于T1DM痛性DPN的丘脑、中央后回和岛叶的功能连接模式的研究发现，NDPN患者丘脑和中央后回与运动区的功能连接性高于痛性DPN患者和健康对照组，连接模式与周围神经功能和疼痛强度具有相关性，且丘脑连接性的相关性更强，即T1DM伴痛性DPN组的功能连接性低于NDPN的糖尿病组。而各组之间在岛叶的功能连接性上未发现差异。研究表明丘脑和中央后回的连接性越低，周围神经功能越差，且疼痛强度越高。

       ZHANG等^[42]首次使用ICA方法研究了DPN患者和NDPN患者静息态固有网络的网络内和网络间变化特征。结果显示，DPN患者除了感觉运动网络（sensorimotor network, SMN）存在异常外，还存在多个静息态固有网络内的FC异常，这些变化可能与患者的临床症状有关。此外，感觉运动网络和突显网络（salience network, SN）之间的连接减少可能与DPN患者感觉运动功能异常有关，为进一步阐明DPN相关脑损伤提供了新的方向。

       SLOAN等^[43]研究对于DPN患者神经病理性疼痛治疗中发现停用止痛药物后，在参与疼痛处理的关键脑区中，痛性DPN患者中丘脑与初级躯体感觉皮层、岛叶皮层的功能连接性增加，且与疼痛严重程度相关，表明rs-fMRI测量的功能连接性有潜力作为糖尿病神经病理性疼痛的生物标志物。

       以上rs-fMRI研究均表明DPN患者存在多个脑区FC异常，在周围神经功能较差的患者中，FC更低^[41]；不同临床表现的患者有关感觉、运动、情绪认知及疼痛处理等多个脑网络FC出现了不同改变^[42]；有无止痛药物使用也对相关脑区的功能连接产生了一定影响^[43]。痛性DPN患者难以实现完全静息状态，并且因个体差异较大，不同DPN患者的病程及合并症会对脑区功能连接造成影响，未来可以进行更细致的亚组分析。

2.1.2 ts-fMRI研究

       ts-fMRI通过让患者执行特定任务，大脑相应功能区域的神经元活动增加会导致脑区血氧变化，继而导致BOLD信号改变，但由于该方法对患者的配合度要求较高，其临床应用范围受到一定程度的限制。LI等^[44]在一项关于伴或不伴有DPN的患者对于热刺激的脑区激活研究中发现DPN患者在参与体感通路的脑区（如右岛叶、左尾状核等）和认知相关脑区（如右颞叶、左海马等）的激活程度强于健康组和NDPN患者。提示对于早期检测DPN相关中枢神经系统损害，ts-fMRI的价值不只是局限于运动和感觉的皮层区域，认知相关脑区也受到DPN影响，这表明ts-fMRI可以在DPN患者出现明显临床症状之前检测到早期认知障碍。

       糖尿病周围神经病变会导致步态平衡受损，跌倒风险增加^[45]。VENKATARAMAN等^[46]进行了中枢神经系统的损害与这些临床症状的关联探索，设计对比DPN患者和NDPN患者在踝关节屈伸运动任务（motor task, MT）、在平滑表面行走的运动想象任务（motor imagery task of walking on a smooth surface, SMIT）和在粗糙表面行走的运动想象任务（motor imagery task of walking on a rough surface, RMIT）的脑区激活差异，发现所有任务均激活了相应运动及感觉区域，并且视觉处理、认知、决策和运动准备相关脑区也被激活。运动任务中，DPN患者运动协调及视觉处理区域激活有所减低，但是这些脑区激活的程度增加，且在肌肉力量较弱和活动范围较低的DPN患者中更明显，提示中枢神经系统存在相关脑区代偿。想象运动任务中，对比RMIT及SMIT，DPN患者在RMIT时舌回的激活程度较SMIT时有所增加，表明DPN患者在面对更具挑战性的任务或有严重功能缺陷时，即使中枢神经系统反应相对较弱，仍能增强使其代偿。

       以上ts-fMRI研究^{[44, 46]}发现DPN不仅涉及感觉、运动相关脑区，还影响了认知等脑区，这证实ts-fMRI可早期捕捉DPN相关中枢改变，为评估DPN中枢损害提供依据。ts-fMRI需通过特定任务激活脑区，现有任务多为热刺激、电刺激，无法模拟DPN特有症状（如自发性疼痛），可能导致激活的脑区与DPN真实中枢改变不匹配；并且存在感觉障碍的DPN患者对任务刺激的感知程度不同，无法判定脑区激活强度差异是否真正反映中枢异常。

2.2 MRS

       MRS基于原子核化学位移原理，可实现对脑组织代谢产物的无创性定量检测，如谷氨酸（glutamic acid, Glu）、γ-氨基丁酸（gama-aminobutyric acid, GABA）、乳酸（lactate, Lac）等关键神经代谢物的浓度变化，在DPN的早期生物标志物识别和疾病进展监测中具有重要价值，可为个体化治疗决策提供客观的代谢水平依据^[47]。

       在一项关于糖尿病患者疼痛感知的研究中，GANDHI等^[48]对糖尿病患者（包括NDPN、亚临床DPN、痛性DPN、非痛性DPN）和健康志愿者进行¹H-MRS研究，发现非痛性DPN患者丘脑的NAA∶Cr比值显著低于其他组，而各组间NAA∶Cho和Cho∶Cr比值差异无统计学意义，且所有糖尿病亚组的初级躯体感觉皮层的神经代谢物各比值差异也无统计学意义。这表明非痛性DPN存在丘脑神经元功能障碍，而亚临床和痛性DPN丘脑神经元功能相对保留，丘脑神经元功能的保留可能是DPN患者感知神经病理性疼痛的前提条件，预示丘脑可能是治疗疼痛性DPN的潜在靶点。此外，有研究表明^[49]DPN或非痛性DPN患者丘脑灰质体积减小，且丘脑内NAA∶Cr比值与丘脑体积相关，提示神经元功能和体积可能同时丧失。

       既往研究^[50]表明，在糖尿病周围神经病变患者中，痛性DPN患者存在中枢神经系统（如丘脑、前扣带回）的功能连接异常和高灌注，这表明疼痛处理相关脑区存在神经元过度活动的现象。细胞生物能量学指标磷酸肌酸与三磷酸腺苷比值（PCr∶ATP）可以反映细胞的能量消耗，比值越低表示能量消耗越高。因此，SLOAN等^[51]通过³¹P-MRS检测痛性与非痛性DPN初级躯体感觉皮层的能量代谢，发现痛性DPN患者PCr∶ATP显著低于非痛性DPN，表明其能量消耗较高，提示初级躯体感觉皮层能量消耗增加可能与痛性DPN的神经活动增强有关。结合既往研究中痛性DPN的丘脑高灌注和功能连接异常，提示中枢神经系统对疼痛的处理涉及多个脑区能量代谢的协同变化，PCr∶ATP或可作为跨脑区能量代谢异常的客观生物标志物，未来可用于评估疾病治疗效果。

       MRS研究发现NAA∶Cr可以反映DPN患者中枢神经元完整性^[48]，PCr∶ATP可以提示是否存在疼痛相关中枢能量代谢异常^{[50, 51]}。由于代谢物特异性不足，仍无法区分神经元结构损伤还是存在功能异常，且疼痛与代谢之间因果关系也无法确定。

2.3 PWI

       PWI是一种通过评估脑血流动力学和微血管功能来反映脑组织生理状态的成像技术，为中枢神经系统疾病的诊断、治疗和机制研究提供了关键信息^[52]。主要包括需注射对比剂的动态磁敏感对比增强（dynamic susceptibility contrast, DSC）、动态对比增强（dynamic contrast-enhanced, DCE），其分别通过T2WI和T1WI评估血流和血管通透性，以及无需注射对比剂的动脉自旋标记（arterial spin labeling, ASL），其通过标记血液质子来监测脑血流量（cerebral blood flow, CBF）。

       SELVARAJAH等^[53]通过PWI对比痛性DPN、非痛性DPN及NDPN和健康组的丘脑及尾状核的灌注差异，探讨痛性DPN的中枢机制，研究发现痛性DPN患者丘脑的相对脑血容量（relative cerebral blood volume, rCBV）显著升高，提示存在血管增生或血管扩张，可能与痛觉信号处理增强相关；且首次通过时间（first moment transit time, TTFM）最长，提示血流速度缓慢，可能与DPN的微血管功能障碍相关；而尾状核灌注无显著差异。由于尾状核不参与躯体感觉处理，若其灌注异常则提示全身血管病变而非特异性中枢改变。此研究排除了全身因素，证实丘脑与痛觉处理存在直接关系。丘脑微血管灌注异常（高rCBV、长TTFM）可能是疼痛性DPN的中枢标志物，未来可通过PWI靶向评估疼痛机制为临床药物研究提供影像学依据^[54]。

       在一项5年纵向研究中，ZHANG等^[55]结合rs-fMRI及ASL技术对比分析ReHo和CBF并计算标准化ReHo∶CBF比值发现，在左脑岛、左中央后回、右中央前回和右外侧裂4个区域mReHo∶mCBF比值下降，该比值与T2DM患者记忆表现相关，提示T2DM可能加速特定脑区神经血管耦合损伤，对记忆产生影响，该比值或可作为检测神经血管变化的潜在成像标志物。

       研究证实^{[53, 54, 55]}DPN患者存在中枢血流灌注改变，提示PWI可为临床评估DPN提供相关依据。由于PWI检查可能需要注射对比剂，限制了合并糖尿病肾病这部分高危患者的使用，导致研究样本存在选择偏倚。

       HOSTRUP等^[56]通过多模态MRI数据结合机器学习分类区分1型糖尿病相关表型（NDPN、非痛性DPN、痛性DPN）与健康对照组。采用基于支持向量机（support vector machine, SVM）特征选择的L2正则化逻辑回归分类器，实现了整体71%的分类准确率，其中功能连接是最重要的区分特征，其次为NAA∶Cr和脑沟深度。痛性DPN组的分类概率与疼痛评分显著相关，NDPN的分类概率与腓肠神经传导速度等神经功能指标相关，但非痛性DPN分类难度较高（准确率仅37%），这可能与疾病进展的连续性相关。此研究^[56]证实多模态MRI可捕捉糖尿病及DPN相关中枢改变，为个性化诊疗提供潜在生物标志物，建立DPN病情评估及疼痛预测模型，可以提升临床转化价值。

3 总结与展望

       本文综述了关于DPN脑结构及功能改变的一些现有MRI研究，结构MRI发现了灰质体积减小、中枢神经纤维完整性受损等结构异常，功能MRI揭示了感觉、运动、认知及疼痛处理等相关脑区FC异常，除此之外，MRS及PWI技术提示DPN患者中枢存在能量代谢异常及血流灌注异常。多模态MRI技术对于进一步区分DPN不同亚型及指导临床诊断、治疗及疗效预测等方面发挥着重要作用，但目前研究存在多方面局限性，如样本量较小、研究中心较为单一、纵向动态监测数据缺乏，无法追踪DPN进展过程中结构和功能联合的动态变化。未来应扩大研究样本量，开展多中心纵向研究，如追踪亚临床DPN患者的中枢MRI改变，筛选早期诊断标志物；同时需控制混杂因素，如纳入未使用止痛药或降糖药的早期DPN患者，或按药物类型分层分析，以排除药物对中枢影像的干扰；通过整合多模态MRI技术，纵向剖析DPN脑结构和功能的协同变化。随着人工智能的发展，有望推动DPN的多模态MRI研究及临床诊疗向更精准、全面的方向前进。