0 引言

       扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy , DCM）是青壮年心力衰竭（心衰）及心源性猝死（sudden cardiac death, SCD）的重要原因，也是心脏移植的主要适应证，其人群患病率约为1/250^[1]。传统DCM诊断体系主要依赖于心室扩张和收缩功能障碍的宏观表现，这一标准在临床实践中逐渐显现出对早期病例识别不足的局限性^[2]。为突破这一诊断瓶颈，2016年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology, ESC）提出低动力性非扩张型心肌病（hypokinetic non-dilated cardiomyopathy, HNDC），将其定义为左室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）<45%但无心室扩张的早期临床表型^[3]。这一概念的提出标志着DCM诊断标准的重要演进。《2023 ESC心肌病管理指南》在此基础上进一步革新，确立了非扩张型左室心肌病（non-dilated left ventricular cardiomyopathy, NDLVC）这一独立分型，其诊断标准包含两个关键要素：（1）左心室无扩张；（2）存在非缺血性心肌瘢痕或脂肪替代^[4]。NDLVC分型的建立实现了诊断标准从宏观表型向微观组织特征的跨越，将心肌纤维化、脂肪浸润等组织学改变纳入诊断体系，并着重强调了基因型-表型关联在疾病早期识别和预后评估中的核心价值^[5]。

       DCM的临床异质性和遗传复杂性给早期诊断和精准风险评估带来了严峻挑战。随着分子遗传学和心脏磁共振（cardiac magnetic resonance, CMR）技术的进展，DCM的诊疗范式正经历着从单纯临床-形态学评估向整合多组学数据的多维体系的转变。最新指南建议在常规参数基础上纳入基因型（如LMNA、FLNC等致心律失常基因）、心肌纤维化、蛋白组学等特异性指标，推动DCM分型从“特发性-继发性”二分法向基于病因-机制的精准分型转变^{[6, 7, 8]}。这一转变为个体化治疗和精准风险评估奠定了基础，标志着DCM诊疗进入精准医学新时代。但是，CMR与遗传学深度整合不足，现有研究缺乏立足于CMR在疾病早期（心脏结构功能正常阶段）识别组织学变化（如纤维化）的能力，虽然展望了基因治疗等前沿方向，但未能清晰勾勒出如何利用“基因型-CMR表型”这一关联来构建一个面向未来的、动态的DCM精准分型与风险预测体系来指导心脏复律除颤器（implantable cardioverter defibrillator, ICD）植入一级预防等关键临床决策的具体路径。本文重点综述了遗传学与CMR在DCM中的最新研究进展及其临床应用价值，还分析了目前研究存在的局限性并提出了未来的研究方向旨在为临床决策提供循证依据。

1 DCM基因型-表型关联研究进展

       DCM的遗传学基础复杂而多样，其病因学特征呈现显著的遗传异质性。（图1^[3]）流行病学研究显示，约30%~40%的DCM病例具有家族聚集性，提示遗传因素在其发病机制中的重要作用^{[9, 10]}。从遗传模式来看，DCM可表现为单基因遗传、多基因遗传以及与环境因素交互作用等多种形式^{[10, 11, 12]}。其中，25%~40%的家族性DCM和10%~20%的散发病例存在明确的单基因致病突变，这些突变主要涉及心肌结构蛋白、收缩蛋白、核膜蛋白等重要功能蛋白的编码基因。

       目前，DCM的临床基因检测主要依赖于下一代测序技术^[13]，包括靶向基因包测序：通过同时检测与DCM明确相关的数十个至上百个基因，在保证高测序深度的前提下，高效、经济地筛查致病性变异。当靶向基因包结果为阴性但临床怀疑度仍很高时，可采用更广泛的全外显子组测序与全基因组测序等^[14]。目前已鉴定出50余个与DCM相关的致病基因，其中TTN、LMNA、MYH7、FLNC、RBM20、TNNT2、TNNC1、PLN、DSP、BAG3等10个核心基因具有最充分的致病证据^{[12, 15, 16]}。值得注意的是，这些基因突变不仅导致心肌结构和功能异常，还与特定的临床表型密切相关。例如，TTN截短突变主要导致典型的心室扩张和收缩功能障碍，而LMNA突变则更易引发传导系统异常和恶性心律失常。

       既往临床研究证实，基因型与临床预后存在显著相关性^{[17, 18, 19]}。一项纳入1005名DCM患者的前瞻性队列研究显示，基因阳性患者的主要不良心血管事件发生率显著高于基因阴性组（31.7% vs. 19.8%，HR=1.51，P=0.001）^[20]。更深入地分析发现，PLN、LMNA、FLNC、DSP等致心律失常基因携带者无论LVEF水平如何，均表现出更高的恶性心律失常风险^{[21, 22, 23]}。如DSP心肌病表现为心肌损伤、左心室纤维化、频繁室性早搏和高发的心律失常，对LMNA和PLN基因携带者的随访研究表明基于突变特征的风险预测更具准确性^{[24, 25, 26]}。这些发现提示我们，对于特定基因型患者，即使心功能尚未明显受损，也需要警惕心律失常事件的发生，需要进行密切随访并考虑一级预防ICD植入^{[27, 28]}。

       DCM患者具有广泛的临床和遗传异质性。与表型优先方法相比，基于基因型的风险分层更准确且基因分型对临床决策具有重要指导价值^[29]。PALDINO等^[30]对834例心肌病患者（其中83%为DCM）的多中心研究证实，基于基因型的风险预测效能显著优于传统表型分类。特别是对于携带DSP、FLNC等致心律失常基因突变的患者，其发生SCD和主要心血管不良事件的风险显著增高。这些重要发现促使2023年ESC指南将基因检测提升为DCM诊疗的核心环节（I类推荐，B级证据），强调应将其作为风险分层和个体化治疗的重要依据^{[4, 31]}。

       当前DCM遗传学研究正经历重要转变，从单纯的基因鉴定转向基因型-表型关联机制的深入解析。通过整合动态心电监测、运动负荷试验等辅助手段，研究人员正在建立更精准的早期预警体系^[32]。值得注意的是，环境修饰因子（如毒素暴露、代谢异常等）与遗传背景的交互作用正成为新的研究热点，这为阐明DCM发病的“二次打击”假说提供了重要线索。未来研究需要进一步明确基因-环境交互作用的具体机制，为DCM的精准预防和个体化治疗提供理论依据。

       在临床实践方面，基于基因检测的DCM管理策略正在达成共识。对于确诊的DCM患者，推荐进行系统性基因检测，特别是对于有家族史、早发或伴有传导异常或心律失常的患者。基因检测结果应结合临床表现和其他辅助检查进行综合评估，为患者制订个体化的随访监测方案和治疗计划。对于携带高危基因突变（如LMNA、FLNC等）的患者，即使心功能尚正常，也应考虑加强心律失常监测和早期干预。这种基于遗传风险的精准管理模式，有望显著改善DCM患者的临床预后。

       但基因检测与表型关联还存在一些关键挑战。首先，基因检测的检出率仍有局限，在家族性DCM中仅有部分病例能找到明确的遗传病因，这意味着有大量患者的遗传背景尚未被揭示^[18]。其次，当前的研究和临床实践对“表型”的定义仍过于依赖传统的结构与功能指标，对于携带致病基因但LVEF正常的“隐匿期”患者，缺乏敏感且特异的早期组织学表型标志物来预测其疾病进展风险^[33]。针对以上问题未来的研究应致力于构建一个更精准、动态的DCM分型与风险评估体系，如深化CMR在早期识别中的应用，并整合多组学数据解析机制来建立基于“基因型-CMR组织学表型”的前DCM诊断与风险预警标准，从而将干预窗口前移。

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图1  扩张型心肌病的表型演变。图片数据来源于《扩张型心肌病、运动减退型非扩张型心肌病的修订定义及其对临床实践的意义：ESC心肌和心包疾病工作组的立场声明》。AHA+：抗心脏自身抗体阳性；DCM：扩张型心肌病。
Fig. 1  Phenotypic evolution in dilated cardiomyopathy. Data from Proposal for a revised definition of dilated cardiomyopathy, hypokinetic non-dilated cardiomyopathy, and its implications for clinical practice: a position statement of the ESC working group on myocardial and pericardial diseases. AHA+: anti-heart autoantibody positive; DCM: dilated cardiomyopathy.

2 DCM影像学诊断的革新：从形态评估到组织特征分析

       近些年来，CMR在DCM的诊断、风险分层及预后评估中发挥了重要作用^[34]。CMR不仅能提供心脏形态及功能学信息，还能够在体定量评估心肌组织学改变，为DCM的精准管理提供了新的技术支撑^[35]。

       在风险分层方面，传统以LVEF≤35%作为ICD植入指征的局限性日益凸显。KØBER等^[36]研究（n=1116）显示，在非缺血性LVEF降低心衰患者中，ICD植入组与常规治疗组的主要终点事件发生率无显著差异（21.6% vs. 23.4%，HR=0.87，P=0.28）。这一结果提示，单纯依赖LVEF指标难以实现精准的风险评估，亟需整合更多影像学参数^[37]。钆对比剂延迟强化（late gadolinium enhancement, LGE）技术是目前无创在体评估替代性心肌纤维化的金标准^[38]。研究表明，约25%~35%的DCM患者存在特征性的LGE^[4]。KLEM等^[39]的研究证实，LGE在全因死亡、心衰相关死亡及SCD的风险预测中具有超越LVEF的增量价值。值得注意的是，LGE的分布模式与特定基因型存在显著相关性，表现为室间隔肌壁间LGE多提示LMNA基因突变，而心外膜下LGE则常见于DSP基因突变^{[24, 40]}。DI MARCO等^[41]对1165例DCM患者的研究进一步证实，LGE是心律失常事件的独立强预测因子，其与LVEF分层（≤20%、21%~35%、>35%）的联合应用可显著提升风险评估效能。而这一结论在另外一项针对600名DCM患者的研究中也同样被证实，研究还发现根据基因型和LGE对DCM患者进行分类可改善患者恶性室性心律失常（malignant ventricular arrhythmia, MVA）和末期心力衰竭事件的预测能力^[42]。基于这些证据，2023年ESC指南将CMR-LGE列为DCM患者初始评估的I类推荐（B级证据）^[4]。此外，CMR提供的Native T1 mapping和细胞外容积（extracellular volume, ECV）可早期识别弥漫性纤维化，进一步细化风险分层。

       此外，心脏磁共振特征追踪（cardiac magnetic resonance feature tracking, CMR-FT）技术能够分析心肌的应变情况。如携带有DCM相关肌小节基因突变的个体即使LVEF保留，其整体纵向应变亦明显受损^[43]。而CMR-FT能够在LVEF下降之前探测到心室功能障碍，为DCM患者提供预后价值^[44]。RAAFS等^[45]通过对488名DCM患者的研究发现，左心房应变是DCM强有力的独立预后预测因子，其预后价值优于LVEF，并与心肌瘢痕呈显著相关。将左房应变纳入DCM患者管理中或许可以在左室发生病变之前被敏锐地感知并进行前期干预，从而改善DCM的风险分层。

       综上所述，现有研究已明确确立了CMR在DCM管理中的核心价值：LGE作为替代性纤维化的标志，是超越LVEF的、强有力的独立预后预测因子，特别是对恶性心律失常事件具有关键的预警作用；而CMR-FT技术则能于LVEF出现异常之前，敏锐地捕捉到亚临床的心肌功能障碍，实现了对疾病进程的更早期洞察。这些发现共同推动了DCM风险评估从单一的“功能指标”向综合的“组织学与力学表型”深刻转变，为临床提供了更为精准的决策依据。尽管大量研究证实了单个CMR参数的预后价值，但如何将遗传信息、LGE、T1 mapping、应变参数乃至血液生物标志物进行最优整合，构建一个普适且高效的复合风险评分模型，仍是未解的难题。基于此，一个关键的未来研究方向是：开发并验证一个整合多维风险预测体系。致力于明确各技术指标在风险评估中的贡献权重，最终形成一个可用于临床的、标准化的综合评分工具，从而再发挥CMR技术的全面优势。

3 基因型-CMR表型整合在DCM预后评估中的潜在价值

       随着精准医学理念的深入，DCM的预后评估正从单一指标向多维度整合模式转变。多项研究表明，基因型与CMR表型的协同分析可显著提升风险评估的准确性，为临床决策提供更可靠的依据，特定基因突变与CMR表型之间存在显著关联，这些关联对预后具有重要提示意义^{[46, 47]}。例如：LMNA突变携带者即使LVEF保留（>50%），仍具有较高的MVA和SCD风险，其CMR常表现为室间隔肌壁间LGE，提示心脏传导系统异常和纤维化，高危LMNA携带者的标志包括临床指标（非持续性室速、LVEF<45%、男性）及遗传特征（非错义突变）^{[20, 26]}。FLNC截短变异与环状心外膜下LGE密切相关，心律失常事件常早于收缩功能障碍出现，提示即使LVEF正常，也需密切监测^{[23, 46]}。PLN突变患者可出现广泛心肌纤维化（尤其室间隔或下侧壁），且纤维化可早于收缩功能异常出现，预示不良预后^[48]。TTN截短变异虽总体预后较好，但约1/3患者出现室间隔LGE，部分患者仍可表现为心室重构复发或心律失常^[49]。LGE的存在、分布模式（如肌壁间、环状、心外膜下）及其范围，与MVA/SCD风险显著相关，且独立于LVEF（LGE模式与基因关系总结见表1^[46]）。

       AMIN等^[50]进行的一项旨在提升DCM精准分层的研究表明，将基因检测与CMR整合至常规评估中具有显著价值。结果发现，增加基因和CMR信息后，显著改变了超过20%病例的病因分型（特别是将特发性DCM修正为基因遗传性DCM）。更重要的是，这种综合诊断策略直接改变了临床决策，包括加强家族筛查以及对携带LMNA/DSP等高危基因变异的患者建议植入ICD等。此外，诊断的观察者间一致性也从中等（κ=0.40）提升至高度一致（κ=0.68）。该研究有力地论证了多模态信息整合对于实现DCM精准分层并指导个体化治疗的必要性。

       TAYAL等^[51]的研究开创性地采用机器学习方法，整合临床参数、CMR影像特征、遗传检测及蛋白质组学数据，建立了具有重要临床价值的DCM分型系统，识别出的三种亚型：（1）促纤维化代谢型。该亚型患者普遍存在心肌纤维化，右心室功能保留，血清肌酐水平升高。（2）轻度非纤维化型。该亚型患者LVEF损伤最轻，右心室功能保留较好，心房无扩张，无心肌纤维化，生物标志物水平较低。（3）双心室功能障碍型。该亚型患者双心室不良重塑，纽约心脏病协会（NYHA）功能分类最差，生物标志物水平最高。不同亚型之间的预后存在显著差异（P≤0.001）。轻度非纤维化型预后最好，促纤维化代谢型次之，双心室功能障碍型预后最差。该研究通过多维度数据采集、数据预处理、模型构建与分析、模型验证与评估，首次建立可重复的DCM预后亚型并在外部队列中独立验证，证明亚型可重复性。这些研究未来将帮助对需要预防性ICD植入的DCM高危患者的识别，以改进目前基于LVEF的临床指南。

       综上所述，整合基因型与CMR表型构建多维评估体系，是实现DCM精准预后管理的必然趋势。现有研究已清晰勾勒出“基因型-特定LGE模式-独特临床风险”的关联图谱，证实了此种整合策略在修正病因诊断、提升风险分层效能，以及优化ICD一级预防决策方面的巨大潜力。

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表1  DCM患者LGE模式与基因关系总结表
Tab. 1  LGE distribution according to genotypes in DCM

4 小结与展望

       在DCM的精准诊疗体系中，CMR成像与基因检测已成为分型与风险分层的核心工具。本文旨在探讨二者在DCM管理中的整合价值，并针对既往DCM患者存在的诊断模糊、表型异质性解析不足及预后评估不精准等问题，提出以影像学特征和基因型为基础框架，整合临床信息与蛋白质组学等多维数据，通过人工智能（artificial intelligence, AI）算法解析疾病复杂性，实现个体化预后预测与管理决策优化。

       然而，本研究及该领域仍存在若干局限性。首先，尽管我们强调了CMR（如LGE和特征追踪技术）的核心作用，但未充分讨论其操作细节与固有局限。LGE对弥漫性纤维化的敏感性有限，且其判读易受主观影响；CMR-FT的测量值则因设备、软件及图像质量而异，缺乏统一标准，加之检查成本高、耗时长，限制了其在基层或大规模筛查中的普适性^[52]。虽然LGE-CMR在目前的DCM管理中存在局限性，但是基于AI、组学和CMR新技术的相结合有望能解决这些问题。如与LGE仅能显示局灶性替代性纤维化不同，Native T1 mapping能够直接反映心肌组织整体的改变，包括弥漫性间质纤维化^[53]。而ECV测量反映了心肌细胞外间隙的大小，可以更直接地量化弥漫性间质纤维化。同时，无钆影像组学和AI的结合，有望进一步提高心肌纤维化检测的准确性^{[54, 55]}。

       其次，我们虽突出了基因检测的重要性，却未深入探讨其临床成本效益的平衡这一难题。在临床中实现最优的成本效益平衡的关键在于有效的患者预筛选，例如，优先对具有阳性家族史、特定CMR表型（如环状LGE）、或伴有传导障碍/早发心律失常的疑似患者进行检测，避免医疗资源浪费，是实现精准医疗普惠的关键。

       在未来DCM的诊疗模式中，基于多模态数据整合与AI分析将有望构建一个高度协同的精准诊疗闭环，最终实现DCM从筛查、诊断、分型到治疗的全流程精准化。这一转型将推动个体化治疗策略的发展。未来需要通过前瞻性队列验证AI驱动分型对DCM的预测价值，并最终实现“病因-机制-表型”导向的精准诊疗闭环。