0 引言

       失独是一种特殊的创伤性丧亲事件^[1]。失独个体常表现为抑郁、焦虑、创伤后应激障碍（post-traumatic stress disorder, PTSD）以及认知损害等多维度症状^{[2, 3]}，其临床表型复杂，持续时间长，严重影响心理和社会功能^{[4, 5]}，但背后的神经生物学机制仍未得到充分阐释，而先进的神经影像学为解析神经生物机制提供了重要手段。累积性证据显示，失独人群的脑结构、功能变化与临床症状存在相关性，例如，失独个体的杏仁核体积减少与PTSD症状严重程度呈负相关^[6]，提示应激环路受损可能促进症状维持；角回与颞叶功能连接的下降与易激惹症状相关^[7]，反映情绪调控网络的失衡；此外，岛叶与默认模式网络功能异常与抑郁症状相关^[8]，揭示负性情绪加工及内感受通路的过度激活。然而，上述证据大多基于单模态或单变量分析路径，单模态研究难以刻画大脑在多尺度（结构、功能及网络）上的协同异常模式，这限制了我们对失独脑机制的整体性理解；传统的“脑区-症状”一对一相关分析在面临多维影像指标与多维临床症状时，统计效力不足，难以揭示影像学多维特征与临床症状整体模式之间的映射规律；关于失独相关精神病理的核心神经基础究竟是局部脑区损伤还是大规模网络重组，现有分散的证据尚未给出明确答案，不同影像维度（如结构与功能）对临床症状的相对贡献亦不明确。

       典型相关分析（canonical correlation analysis, CCA）这一多元统计方法能够在“变量集合-变量集合”层面建立最优对应关系^[9]。通过同时整合多模态影像指标与多维临床量表，CCA可以识别影像模式与症状模式的耦合主轴，并量化不同影像维度在症状解释中的相对贡献。基于此，本研究整合体素形态学（voxel-based morphometry, VBM）、静息态功能及图论网络分析等多模态MRI指标，并以CCA为核心方法，旨在系统描绘失独父母脑结构、功能与网络的异常模式；同时建立影像学特征集合与临床症状集合的耦合主轴；最终判定最能解释临床症状的关键影像维度。本研究有助于明确失独相关症状的核心神经表征，为后续机制探索与临床转化提供方法学依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本文为前瞻性研究，前瞻性收集2021年4月至2022年6月期间来自中国江苏省苏南地区参加地方民政部门心理援助项目的失独父母（SD组）的影像学和一般资料。SD组纳入标准：（1）唯一子女死亡且未再生育或领养小孩，同时失去小孩时间小于18个月；（2）年龄45~65岁；（3）右利手；（4）愿意并能够配合完成全部研究流程，包括量表评估和MRI扫描。排除标准：（1）除失独外有其他重大创伤史；（2）神经系统疾病史；（3）精神疾病诊断史（如抑郁症、焦虑症、PTSD等）；（4）药物或酒精依赖史；（5）接受过精神类药物及心理治疗；（6）存在MRI检查禁忌证或MRI图像伪影严重。

       同期招募来自社会公开招募的中国江苏省苏南地区与失独父母性别、年龄和教育年限匹配的健康对照（healthy controls, HC）（HC组）。HC组纳入标准：（1）独生子女家庭父母；（2）年龄45~65岁；（3）右利手；（4）愿意并能够配合完成全部研究流程，包括量表评估和MRI扫描。排除标准：（1）有重大创伤史；（2）神经系统疾病史；（3）精神疾病诊断史（如抑郁症、焦虑症、PTSD等）；（4）药物或酒精依赖史；（5）近3个月内服用过精神类药物；（6）存在MRI检查禁忌证或MRI图像伪影严重。最终纳入SD组47例，HC组36例。本研究遵循《赫尔辛基宣言》，并获得了宜兴市人民医院伦理委员会的批准，批准文号：伦审2021科055，所有受试者均签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 量表评估

       使用汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale, HAMD）、汉密尔顿焦虑量表（Hamilton Anxiety Scale, HAMA）及临床用PTSD诊断量表（Clinician Administered PTSD Scale, CAPS）分别评估受试者抑郁、焦虑及PTSD症状严重程度；简易精神状态评估量表（Mini-Mental State Examination, MMSE）评估受试者整体认知功能。

1.2.2 MRI数据收集

       采用荷兰Philips 3.0 T MRI系统（8通道头线圈）采集MRI数据，扫描时受试者保持闭眼、清醒，用泡沫垫固定头部以减少运动伪影。使用3D-T1 TFE序列采集结构像数据，参数：重复时间9.7 ms，回波时间4.6 ms，翻转角9°，扫描视野256 mm×256 mm，层厚1 mm，层数160。使用平面回波成像序列采集静息态功能像数据，参数：重复时间2000 ms，回波时间30 ms，翻转角90°，扫描视野192 mm×192 mm，层厚4 mm，层数35。

1.2.3 数据预处理

       结构数据分析：VBM是评估全脑灰质体积（gray matter volume, GMV）变化的经典方法，能敏感检测脑结构的异常^[10]。数据预处理在Matlab平台下SPM12（http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm）软件的VBM8（https://github.com/ChristianGaser/vbm8）进行：（1）格式转化；（2）使用DARTEL算法对结构图像进行偏场校正、组织分类和空间归一化；（3）进行灰质、白质、脑脊液分割，并计算颅内总体积；（4）8 mm半高全宽的高斯平滑核。平滑后的GMV用于统计分析。

       功能数据分析：局部一致性（regional homogeneity, ReHo）、度中心度（degree centrality, DC）是分析脑功能的经典指标，并广泛用于精神疾病脑功能分析^{[11, 12]}。预处理在Matlab平台下restplus（http://www.restfmri.net/forum/rest_v12）工具包进行：（1）格式转化；（2）去除前10个时间点；（3）时间层校正，参考第35层；（4）头动校正：头动大于1.5 mm或者转动角度大于1.5°的受试者去除；（5）使用DARTEL算法对功能图像进行偏场校正、组织分类和空间归一化；（6）去线性漂移；（7）行0.01~0.08 Hz带通滤波；（8）采用线性回归方法将24个头动参数、白质、脑脊液信号作为协变量去除；（9）行6 mm半高全宽的高斯核平滑。ReHo值是通过未平滑数据，结合其26个最近邻确定每个体素的Kendall一致性系数来计算的^[13]。所得的标准化ReHo图使用6 mm半高全宽的高斯核进行空间平滑处理，以进行后续分析^[14]。DC值计算是基于未平滑的数据，使用皮尔逊相关分析获得整个大脑体素之间的相关系数，用0.25的阈值排除表现出弱相关性的体素，并对单个受试者中每个体素的超阈值相关性的数量进行平均以得出DC值^[15]。

1.2.4 功能脑网络构建

       图论分析广泛应用于脑网络研究。本研究基于AAL_90模板划分脑区，使用Gretna（https://www.nitrc.org/projects/gretna/）软件，计算各脑区时间序列的Pearson相关系数，构建90×90功能矩阵。采用稀疏度阈值法^[16]（预实验后选取阈值0.057~0.267，步长0.01）保留显著连接，确保网络小世界属性（σ>1）。共纳入7个常见全局参数：标准化聚类系数（γ）、标准化特征路径（λ）、小世界属性（σ）、聚类系数（clustering coefficient, Cp）、最短路径长度（characteristic shortest path length, Lp）、全局效率（global efficiency, Eg）、局部效率（local efficiency, Eloc）；以及3个局部参数：节点度（nodal degree centrality, NDC）、节点效率（nodal efficiency, Ne）、节点介数中心性（nodal betweenness centrality, NBC），以全面评估脑网络的改变^[17]。进而以组间显著差异的图论节点为种子点，计算其与全脑体素的功能连接（functional connectivity, FC）强度。

1.3 统计学分析

       人口学及临床资料使用SPSS 27.0软件分析，符合正态分布的定量资料用x¯±s表示，组间差异采用独立样本t检验；非正态分布的定量资料采用M（Q1，Q3）表示，组间差异采用Mann-Whiteney U检验；分类变量采用χ²检验；P<0.05为差异有统计学意义。结构和功能指标分析在Matlab平台下SPM12软件进行，结果使用错误发现率（false discovery rate correction, FDR）校正，P<0.05；将年龄、性别、受教育年限、颅内总体积（仅脑结构分析）作为协变量，用于组间影像差异分析。图论指标分析在Matlab平台下的Gretna软件进行，结果使用FDR校正，P<0.05。符合正态分布的资料使用Pearson相关分析，非正态分布资料使用Spearman相关分析，结果经Bonferroni校正。

       典型相关分析：在SPSS 27.0软件上进行分析。为避免多重共线性，先对同类影像指标进行降维，使用主成分分析（principal component analysis, PCA）分别提取与临床症状存在相关性的结构指标（GMV差异脑区值）、功能指标（DC/ReHo差异脑区值）、网络指标（图论属性差异值）的第一主成分（解释方差最大成分）作为综合得分，分别记为X1（结构指标综合）、X2（功能指标综合）及X3（网络指标综合），其第一主成分的解释方差比例分别为：结构指标74.1%、功能指标60.2%及网络指标69.8%。HAMD评分（Y1）、HAMA评分（Y2）及CAPS评分（Y3）为临床症状变量组，通过CCA定量探索影像指标（X）与临床症状（Y）之间的关联强度。

2 结果

2.1 一般资料

       两组在人口学特征（年龄、性别、受教育年限、BMI及MMSE评分）方面差异均无统计学意义（均P>0.05）。与HC相比，SD组在HAMD、HAMA评分上升高，差异具有统计学意义（均P<0.001），提示该人群存在明显的抑郁、焦虑症状负荷（表1）。

点击查看表格

表1  失独组与健康对照组人口学及临床资料比较
Tab. 1  Comparison of demographic and clinical data between SD group and HC group

2.2 多模态影像学差异

       在结构层面，SD组表现为左海马、双侧脑岛、左内侧和旁扣带回等脑区GMV减少（P<0.05，FDR校正）（图1A，表2）。在功能层面，左颞叶DC值显著降低，而右颞中回ReHo值升高（P<0.05，FDR校正）（图1B、图1C，表2）。在网络层面，SD组Eloc降低（P=0.011，FDR校正）（表3），同时多个节点（如左楔前叶、双侧舌回、左杏仁核）的节点属性发生异常改变（P<0.05，FDR校正）（图1D~1G）。上述结果提示失独个体在多模态、多层级上存在广泛脑异常。

点击查看大图

图1  失独组与健康对照组多模态影像差异脑区。1A：与健康对照组相比，失独组灰质减少的脑区；1B：与健康对照组相比，失独组度中心度降低的脑区；1C：与健康对照组相比，失独组局部一致性升高的脑区；1D：失独组节点度差异脑区；1E：失独组节点效率差异脑区；1F：失独组节点介数中心性差异脑区；1D~1F：红色为节点属性升高；蓝色为节点属性降低；1G：以失独组节点异常脑区为种子的球棍图。PreCG：中央前回；ROL：中央沟盖；OLF：嗅皮层；ORBsupmed：眶内额上回；INS：脑岛；ACG：前扣带和旁扣带回；DCG：内侧和旁扣带回；AMYG：杏仁核；CAL：距状裂周围皮层；CUN：楔叶；LING：舌回；SOG：枕上回；IOG：枕下回；FFG：梭状回；IPL：顶下缘角回；SMG：缘上回；ANG：角回；PAL：豆状苍白球；PCUN：楔前叶；PCL：中央旁小叶；HES：颞横回；STG：颞回上回；TPOsup：颞极颞上回；MTG：颞中回；FDR校正，P<0.05；L：左侧；R：右侧。
Fig. 1  Multimodal neuroimaging alterations between the SD group and the healthy controls group. 1A: Brain regions with reduced gray matter volume in the SD group compared with the healthy control group; 1B: Brain regions with decreased degree centrality in the SD group compared with the healthy control group; 1C: Brain regions with increased Regional homogeneity in the SD group compared with the healthy control group; 1D: Brain regions with nodal degree centrality differences in the SD group; 1E: Brain regions with nodal efficiency differences in the SD group; 1F: Brain regions with nodal betweenness centrality differences in the SD group; 1D to 1F: Red indicates increased nodal properties; Blue indicates decreased nodal properties; 1G: Ball-and-stick diagram with abnormal nodal brain regions in the SD group as seeds. PreCG: precentral gyrus; ROL: rolandic operculum; OLF: olfactory cortex; ORBsupmed: superior medial orbital gyrus; INS: insula; ACG: anterior cingulate and paracingulate gyrus; DCG: dorsal cingulate gyrus; AMYG: amygdala; CAL: calcarine sulcus surrounding cortex; CUN: cuneus; LING: lingual gyrus; SOG: superior occipital gyrus; IOG: inferior occipital gyrus; FFG: fusiform gyrus; IPL: inferior parietal lobule; SMG: supramarginal gyrus; ANG: angular gyrus; PAL: pallidum; PCUN: precuneus; PCL: paracentral lobule; HES: Heschl's gyrus; STG: superior temporal gyrus; TPOsup: superior temporal gyrus of temporal pole; MTG: middle temporal gyrus; FDR corrected, P < 0.05; L: left; R: right.

点击查看表格

表2  失独组与健康对照组比较的结构与功能差异脑区结果
Tab. 2  Structural and functional differences in brain regions between the SD group and the HC group

点击查看表格

表3  失独组与健康对照组脑网络全局属性比较
Tab. 3  Comparison of global brain network properties between HC group and SD group

2.3 单变量相关性分析

       在单指标水平，观察到左枕上回的NBC与HAMD评分呈正相关（r=0.442，P=0.002）；左距状裂周围皮层、左梭状回的NDC与HAMD评分均呈负相关（r=-0.294、r=-0.316，均P<0.05）。左楔叶的GMV、左豆状苍白球的NDC及左枕上回的NBC与HAMA评分均呈正相关（r=0.392、r=0.383、r=0.450，均P<0.05）；左距状裂周围皮层、左舌回、右舌回、左梭状回的NDC及右舌回的Ne与HAMA评分均呈负相关（r=-0.348、r=-0.342、r=-0.342、r=-0.351、r=-0.368、均P<0.05）。左枕上回的NBC与CAPS评分呈正相关（r=0.449、P=0.002）；左舌回、右舌回、左梭状回的NDC及右舌回的Ne与CAPS评分均呈负相关（r=-0.325、r=-0.301、r=0.322、r=-0.317，均P<0.05）。但在Bonferroni校正后，仅左枕上回的NBC与HAMA评分相关性依然显著（r=0.450，P=0.001），绝大多数结果不再显著。

2.4 典型相关分析

       典型相关分析结果显示：共得到三对典型变量，仅第1对显著（典型相关系数r=0.890，特征值=0.792，贡献率86.3%，P<0.001）（表4）。在影像侧，第一典型变量（U1）与网络综合指标X3的载荷最高（r=-0.998），而结构X1（r=-0.197）与功能X2（r=-0.021）的贡献较低。在临床症状侧，第一典型变量（V1）与CAPS评分的载荷最高（r=-0.991），其次为HAMA评分（r=-0.889）与HAMD评分（r=-0.850）。交叉载荷分析进一步表明，U1与CAPS评分的相关性最高（r=-0.882），提示脑网络指标与PTSD症状之间存在最强耦合（图2）。

点击查看大图

图2  U1与影像指标及V1与临床症状的典型载荷图。X1为结构指标综合得分；X2为功能指标综合得分；X3为网络指标综合得分；Y1为HAMD评分；Y2为 HAMA评分；Y3为CAPS评分；U1为影像指标的第一典型变量；V1为临床症状的第一典型变量；r为相关系数。
Fig. 2  Canonical loading plots of U1 with imaging indicators and V1 with clinical symptoms. X1: Composite score of structural indicators; X2: Composite score of functional indicators; X3: Composite score of network indicators; Y1: HAMD score; Y2: HAMA score; Y3: CAPS score; U1: first canonical variable of imaging indicators; V1: first canonical variable of clinical symptoms; r: correlation coefficient.

点击查看表格

表4  失独组影像指标与临床症状的典型变量分析结果
Tab. 4  Canonical correlation analysis results between imaging indices and clinical symptoms in the SD group

3 讨论

       本研究采用多模态MRI技术结合典型相关分析，系统探讨了失独父母在大脑结构、功能及网络层面的多尺度异常模式，并建立了其与抑郁、焦虑及PTSD等临床症状之间的整体耦合关系。研究发现，失独父母存在多个脑区GMV减少、局部功能活动异常及脑网络属性改变；更重要的是，典型相关分析提示脑网络指标在解释临床症状方面的贡献显著优于结构和功能指标，且与PTSD症状的关联最密切。这有力地提示脑网络重组可能是失独父母相关临床症状存在的关键神经基础。

3.1 失独父母结构、功能及网络改变

       在结构层面，本研究发现失独父母的海马、脑岛及扣带回等区域存在显著的灰质萎缩。海马体积减小可能影响下丘脑-垂体-肾上腺轴的负反馈机制，进而促进PTSD和抑郁的发生^[18]；脑岛作为内感受网络的核心，其萎缩可能削弱个体对内在情绪状态的觉察与调控^{[19, 20]}；扣带回作为默认网络与突显网络交互的枢纽，其异常可能导致自我参照加工增强和创伤记忆再体验^[21]。本研究结果显示，在功能层面，左颞叶DC值降低提示该区域信息整合功能受损，右颞中回ReHo值升高则反映异常神经代偿或局部环路功能紊乱，此类跨半球功能失衡与情绪调节障碍及执行功能下降密切相关^{[22, 23, 24]}。在脑网络层面，失独父母Eloc降低，提示网络模块化信息处理能力受损。持续的心理应激可能损害默认网络、突显网络等核心功能系统内部的功能协同，进而削弱其对情绪与认知信息的专业化处理能力^[25]。这种模块化信息处理效能的减退，可能最终损害失独父母对负性情绪的精细调控及对创伤记忆的有效抑制，从而构成其精神病理症状持续存在的潜在网络机制。本研究的节点属性分析进一步显示，楔前叶、舌回及杏仁核等涉及情绪和视觉信息处理的脑区出现节点属性异常，这些脑区的功能紊乱可能通过破坏默认网络、突显网络及边缘系统之间的协同运作，最终导致情绪失调和PTSD症状的持续^{[26, 27, 28]}。

3.2 单变量相关分析及其局限

       本研究结果显示，在单变量分析中，多数脑影像指标与临床症状之间的相关性在经多重比较校正后不再显著，该现象与既往研究一致，例如在儿童精神病理学研究中，灰质体积与多种临床症状的关联在纳入协变量校正后也不再显著^[29]。这一结果提示传统单变量方法在捕捉脑异常与复杂临床症状之间关联时的局限性，其背后涉及多种机制因素。首先，精神障碍的神经基础具有高度分布性和异质性，往往涉及多个脑区、网络系统的协同失调^[30]，单一影像指标难以全面捕捉这种系统级异常。其次，抑郁、焦虑及PTSD之间存在较高的共病性，其背后神经环路广泛交汇^[31]，导致单一脑指标与特定维度症状间的映射关系不稳定。此外，严格的多重比较校正虽有效控制了I类错误，却也可能掩盖那些微弱但具有生物学意义的广泛关联。正因单变量分析路径存在上述诸多局限，本研究采用典型相关分析这一多元方法便显示出其独特价值：它不依赖于单一指标的显著性，而是从整体上评估影像模式与症状模式的耦合关系，从而能更有效地绕过单变量分析的瓶颈，揭示系统级的“脑-症状”关联。

3.3 典型相关分析揭示脑网络指标的核心作用

       本研究采用典型相关分析识别出脑网络指标对临床症状解释的贡献显著高于结构与功能指标，尤其与PTSD症状的关联最为紧密。该发现与当前网络精神病学理论高度吻合，即精神障碍并非定位于特定脑区，而是源于大规模脑网络整合与分离功能的失衡^[32]。其背后的神经生物学基础在于，高级认知与情绪功能依赖于大规模功能网络内信息的高效协同与传递^[33]。图论网络指标（如Eloc）能够直接量化这些系统级的拓扑属性，因此能敏锐地捕捉到由网络级联功能障碍所驱动的复杂临床症状^[34]。相比之下，结构指标（如GMV）反映的是相对静态的解剖基础^[35]，局部功能指标（如ReHo）则主要体现节点水平的活动同步性^{[11, 12]}，却难以全面刻画系统级的交互效率。当遭遇失独这类重大创伤时，大脑触发的是大规模的功能重组与网络重构，这种系统级的拓扑属性改变在网络指标上表现得更为直接和敏感，使其成为预测临床症状的更优生物学标记。多项研究同样表明，脑网络指标在预测和解释精神临床症状方面表现优于传统结构或功能指标。例如，脑网络属性能够更全面地评估认知与行为变化，相较于局部灰质体积或白质完整性具有更高的敏感性与整合性^[36]。另有研究指出，网络异常可在神经退行性疾病临床症状出现前被识别，并可用于跟踪亚临床期的疾病进展^[37]。本研究通过比较结构、功能与网络三类指标在同一个模型中的贡献，进一步证实在失独这一特殊创伤群体中，脑网络重组同样处于病理机制的核心位置。

3.4 不足及未来展望

       本文仍存在一些局限性：横断面设计限制了对脑-症状因果关系的推断；样本量相对有限，可能影响外部效度；主成分分析降维虽缓解了多重共线性，但也损失了部分细微效应。此外，未纳入社会支持、心理韧性等环境与心理因素，限制了对脑-症状关系的全面理解。未来研究应结合纵向设计、因果推断模型及多元数据融合方法，深入揭示失独后脑网络重组与临床症状演变的动态机制。

4 结论

       综上所述，本研究通过整合多模态MRI技术与典型相关分析，表明失独父母存在以脑网络异常为核心的多尺度神经改变，且该异常与PTSD等症状具有强耦合关系。结果支持脑网络重组作为失独相关精神病理的关键机制，也为该人群的早期识别和干预提供了潜在的神经影像学依据。