0 引言

       帕金森病（Parkinson's disease, PD）是全球范围内第二大常见的神经退行性疾病，主要由突触核蛋白错误折叠与累积、氧化应激及纹状体多巴胺耗竭等因素引发，并最终表现为黑质-纹状体多巴胺能神经元丢失的一种疾病^{[1, 2, 3]}，这种神经元的丢失会破坏大脑内部的通信交流，导致功能连接（functional connectivity, FC）异常和网络整合受损^{[3, 4]}，引起运动迟缓、静止性震颤、肌强直和姿势不稳等临床症状^{[5, 6]}。目前，PD的临床诊断主要依赖于临床症状评估，然而该方法主观性强，且难以在疾病早期进行识别^[6]。因此，挖掘客观、敏感的影像学生物标志物，开发精准的PD辅助分类方法，成为当前神经医学与医学影像领域的关键研究方向。

       基于血氧水平依赖（blood oxygen level dependent, BOLD）信号的静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）作为一种无创技术，为绘制和解析全脑功能网络（functional brain network, FBN）提供了强大工具^{[7, 8]}。传统的FBN分析主要聚焦于静态功能连接（static functional connectivity, sFC），反映大脑区域间长期稳定的协同模式，或动态功能连接（dynamic functional connectivity, dFC），捕捉连接强度随时间波动的瞬时特征。然而，现有研究往往孤立分析sFC^{[9, 10]}或dFC^[11]，静态分析可能掩盖重要的动态时间信息，而动态分析单独进行则难以锁定稳定的疾病相关病理标记。这种分离的研究方式限制了对PD复杂多维病理网络机制的全面理解。

       交叉注意力融合机制（cross attention mechanism, CAM）^[12]可有效克服静态与动态FBN分离分析的局限，其核心优势在于自适应加权，通过融合静态FBN的全局拓扑稳定性和动态FBN的局部时间动态性，实现两种特征间的互补，并在多模态医学图像领域展现出优越的跨模态特征融合能力^{[13, 14, 15]}。人脑本质上是一个图结构，其中脑区作为节点，FC强度作为边^[16]。图卷积网络（graph convolutional network, GCN）能够有效地聚合节点特征及其邻居信息，从而捕捉FBN固有的拓扑结构和连接模式^[17]。因其适配图结构数据的特性，在基于影像的PD、阿尔茨海默病、轻度认知障碍等疾病分类诊断中展现出巨大潜力^{[18, 19, 20]}。

       近年来，基于结构磁共振-功能磁共振耦合、单光子发射计算机断层扫描等多模态影像模型或传统机器学习方法的PD分类研究取得一定进展^{[21, 22, 23]}，并具有良好的分类性能，但现有方法数据采集成本高、流程繁琐，不利于临床推广，并且忽视了PD动态病理改变。因此，本研究通过CAM与GCN融合静态与动态FBN信息，评估该方法对PD患者与HC分类效能，并挖掘潜在的影像学生物标志物，为PD临床诊断与神经病理机制解析提供新的视角。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       研究前瞻性纳入2025年7月至2025年9月期间于青岛大学附属医院就诊的34例PD患者。纳入标准：（1）符合中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组制订的《中国帕金森病的诊断标准（2016 版）》^[24]；（2）右利手；（3）年龄45~75岁；（4）病程≥1年且≤10年。通过青岛大学附属医院社区健康管理中心招募31名健康对照（healthy control, HC）者，纳入标准：（1）右利手；（2）年45~75岁；（3）经全科医生及神经科医师联合问诊，确认无PD及其他神经退行性疾病的一级亲属家族史。两组的排除标准：（1）重度脑外伤病史或有明显脑损伤病灶；（2）存在其他神经退行性疾病；（3）急性脑血管病或急性外周动脉闭塞；（4）慢性晚期肝功能衰竭或心力衰竭；（5）精神障碍病史；（6）癌症、严重的代谢性疾病；（7）药物滥用；（8）妊娠或哺乳期妇女；（9）有MRI禁忌证；（10）MRI扫描时头部过度活动。经数据质量控制，因头部运动过大（平移>2.5 mm或旋转>2.5°）共排除3例受试者，其中PD患者2例，HC 1例。最终纳入分析的受试者为PD组32例、HC组30例。

       本研究遵循《赫尔辛基宣言》的原则，研究方案经青岛大学附属医院医学伦理委员会批准（批准文号：QDFYWZLL30366）。所有受试者均签署知情同意书。

1.2 数据采集

       使用德国Siemens SKYRA 3.0 T磁共振扫描仪和64通道头部线圈进行数据采集。扫描过程中，患者仰卧，使用泡沫板以减少头动，并戴有防噪耳机。患者闭上眼睛但保持清醒，保持放松状态，避免做任何特定的思考活动。首先获取所有受试者的常规T2加权像（T2-weightedimages, T2WI）以及T2-液体衰减反转恢复序列（fluid-attenuatedinversionrecovery, FLAIR）图像，以避免患者存在任何器质性病变。再使用三维磁化制备的快速采集梯度回波序列采集三维T1W数据，参数如下：TR 2000 ms，TE 2.98 ms，FA 12°，FOV 256 mm×256 mm，矩阵256×256，体素1.0 mm×1.0 mm×1.0 mm，层数192，层厚1.0 mm，层间隔0 mm，扫描时间4 min。采用单次激发梯度回波-平面回波成像序列采集rs-fMRI图像，参数如下：TR 2000 ms，TE 30 ms，FA 90°，FOV 220 mm×220 mm，矩阵64×64，体素3.4 mm×3.4 mm×4.6 mm，层数35，层厚4 mm，层间隔0.6 mm，240帧，扫描时间8 min。所有扫描均由一名有3年以上放射操作工作经验的技师完成，器质性病变的排除由工作经验丰富的磁共振诊断团队共同完成。

1.3 数据预处理

       以Matlab平台中的RESTplus软件包（http://restfmri.net/forum/RESTplus）对rs-fMRI数据进行预处理：（1）将原始数据转换成NFITI格式；（2）去除前10个扫描时间点数据,并对剩余数据进行校正；（3）时间层校正，头部运动校正，原点校正；（4）将结构像T1WI配准至蒙特利尔神经研究所（Montreal Neurological Institute, MNI）标准空间，并利用所得的变换参数，将功能像也标准化至同一MNI空间，重采样为3 mm×3 mm×3 mm 的各向同性体素；（5）回归协变量（头动、脑白质、脑脊液及全局信号）；（6）消除数据线性趋势并行低通滤波（0.01~0.08 Hz）。

1.4 静态-动态图卷积网络构建

       静态-动态图卷积网络由静态-图卷积网络（static-graph convolutional network, static-GCN）和动态-图卷积网络（dynamic-graph convolutional network, dynamic-GCN）两个并行分支构成。首先，基于AAL图谱将全脑划分为116个感兴趣区，每个脑区定义为一个节点，其特征为该脑区内所有体素在预处理后的rs-fMRI时间序列的平均值，形成大小为时间点×116的节点特征矩阵。在static-GCN分支中，边的权重通过计算节点间时间序列的皮尔逊相关系数构建为sFC矩阵，并经由组群稀疏约束算法进行阈值化，以形成稳定的图邻接结构。dynamic-GCN分支则通过滑动窗口法构建dFC，并以此序列的均值和方差构建动态节点特征；动态边通过时间卷积模块生成一个xsegu∈RN×C(u=1, 2, …, h)特征矩阵，其中h是时间分段数，C是特征的维度；利用注意力模块进一步处理空间特征，并生成两个权重向量，见公式（1）~（2）：

       其中，VGAPu、VGMPu∈RN×1反映了大脑全局连接性的权重。

       利用注意力模块提取到的权重向量构建动态FBN，见公式（3）：

       最后，两个分支均通过多尺度池化（multi-scale pooling, MSP）模块分层压缩图结构并计算节点特征的注意力分数对节点进行评分。静态与动态FBN特征经MSP提取后，输入至CAM融合模块，生成权重矩阵，见公式（4）：

       其中Hsf是静态特征，Hdf是动态特征。

       再将得到静态和动态特征的加权融合，输出Hsdf，见公式（5）：

       其中，Hsdf是静态动态融合特征，concat表示拼接操作，Softmax是标准的激活函数，1/Dk是缩放因子。

1.5 分类方法的构建

       基于前序模块提取的联合特征来训练分类器，输出相应的分类概率，从而实现对PD的分类诊断。采用五折交叉验证来评估分类器的性能，并使用准确率、敏感度、特异度和受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线下面积（area under the curve, AUC）来量化分类方法的性能。

1.6 PD高权重特征脑区及static-dynamic FC的识别

       MSP模块中包含注意力权重Θatt，该参数表征节点的重要性，通过分析该参数，可以获取高权重脑区，这些脑区是因PD而导致的功能性显著变化的高权重特征脑区，节点特征的权重分数Z计算过程如下所示：Z=σHlΘatt。取十次五折交叉验证实验中权重分数的平均值，并保留HC组和PD组被试注意力权重分数排名最高的脑区。通过t检验对比分析HC组与PD组的上述脑区，最终得到PD高权重特征脑区。根据这些筛选出的PD高权重特征脑区，进一步探究PD的特征static-dynamic FC。具体筛选条件如下：FC至少一端连接PD高权重特征脑区、强度值位于前30%、在HC/PD组间差异具有统计学意义（P<0.05）且与临床量表相关（P<0.05）。

1.7 统计学分析

       使用SPSS 22.0软件分析受试者的一般临床资料，数值用均值±标准差表示。功能数据比较：采用RESTplus V1.2软件的统计分析部分对两组受试者的FC值进行独立样本t检验，同时控制性别、年龄及受教育年限的影响。提取PD患者差异脑区的FC值与统一帕金森病评定量表（unified parkinson disease rating scale, UPDRS）进行Pearson相关分析，P<0.05为差异有统计学意义。

1.8 对比实验

       为验证SD-STGCAN模型的优越性，本研究选取9种基线方法进行对比，涵盖三类输入：仅sFC组（如MLP、BrainNetCNN等）、仅dFC组（如SA-CRN、ST-GCN等）及静动态联合方法（如MGCN、DRAT等）。

2 结果

2.1 一般资料

       PD组与HC组在年龄、性别分布、受教育年限方面差异均无统计学意义（P>0.05）（表1）。

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表1  PD组与HC组的人口学和临床特征
Tab. 1  Demographic and clinical characteristics of patients with PD and HC

2.2 分类性能评估

       基于CAM结合静态-动态图卷积网络的方法，准确率为79.84%，敏感度为80.47%，特异度为78.47%。ROC曲线分析结果显示，诊断PD的AUC为0.814（95% CI：0.727~0.902，P<0.001）（图1）。

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图1  分类方法的ROC曲线。ROC：受试者工作特征；AUC：曲线下面积。
Fig. 1  ROC curve of the classification method. ROC: receiver operating characteristic; AUC: area under the curve.

2.3 卷积神经网络对比实验结果

       CAM结合静态-动态图卷积技术在分类准确率、敏感度、特异度和AUC四项核心指标中，三项指标最优（准确率为79.84%，敏感度为80.47%，AUC为0.814），优于单一脑网络模型及其他静动态联合方法（表2）。

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表2  不同分类方法的性能对比
Tab. 2  Comparative performance of different classification methods

2.4 PD高权重特征脑区

       所有被试高权重脑区为：左侧额上回眶部、右侧额下回眶部、右侧辅助运动区、左侧后扣带回、右侧距状裂周围皮层、左侧枕上回、左侧中央后回、小脑第6叶、小脑蚓部第10区（图2）。其中，PD高权重特征脑区为：右侧辅助运动区、左侧后扣带回、左侧中央后回、小脑第6叶、小脑蚓部第10区（P<0.05）（图3，表3）。

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图2  所有被试中注意力得分排名且出现重复率前九的脑区。ORBsup.L：左侧额上回眶部；IFGoperc.R：右侧额下回眶部；SMA.R：右侧辅助运动区；PCG.L：左侧后扣带回；CAL.R：右侧距状裂周围皮层；SoG.L：左侧枕上回；PoCG.L：左侧中央后回；CRBL6：小脑第6叶；VERM10：小脑蚓部第10区。
Fig. 2  The brain regions with the top nine repetition rates in terms of attention scores among all the subjects. ORBsup.L: left superior frontal gyrus orbital part; IFGoperc.R: right inferior frontal gyrus orbital part; SMA.R: right supplementary motor area; PCG.L: left posterior cingulate gyrus; CAL.R: right cortex surrounding the calcarine fissure; SoG.L: left occipital superior gyrus; PoCG.L: left central posterior gyrus; CRBL6: cerebellar lobule Ⅵ; VERM10: vermis 10.

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图3  帕金森病相关高权重脑区。PCG.L：左侧后扣带回；CRBL6：小脑第6叶；SMA.R：右侧辅助运动区；VERM10：小脑蚓部第10区；PoCG.L：左侧中央后回。
Fig. 3  High-weighted brain regions related to Parkinson's disease. PCG.L: left posterior cingulate gyrus; CRBL6: cerebellar Lobule Ⅵ; SMA.R: right supplementary motor area; VERM10: vermis; PoCG.L: left central posterior gyrus.

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表3  PD相关高权重脑区信息
Tab. 3  Information on relevant high-weight brain regions

2.5 PD特征static-dynamic FC

       相较于HC组，PD组左侧后扣带回-小脑第6叶和右侧辅助运动区-小脑蚓部第10区-小脑第6叶/左侧中央后回static-dynamic FC增强，差异有统计学意义（P<0.05，NBS校正）（图4）。

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图4  PD患者与HC的static-dynamic FC差异连接及两组间差异FC的强度箱式图。4A：两组间差异static-dynamic FC；4B：两组间差异FC的强度（NBS校正，P＜0.05）。PD：帕金森病；HC：健康对照；FC：功能连接；PCG.L：左侧后扣带回；CRBL6：小脑第六叶；SMA.R：右侧辅助运动区；VERM10：小脑蚓部第10区；PoCG.L：左侧中央后回。
Fig. 4  The static-dynamic FC difference connections and the intensity box plots of the difference FC between PD patients and healthy controls. 4A: The difference static-dynamic FC between the two groups; 4B: The intensity of the difference FC between the two groups (NBS correction, P < 0.05). PD: Parkinson's disease; HC: healthy control; FC: functional connectivity; PCG.L: left posterior cingulate gyrus; CRBL6: cerebellar Lobule Ⅵ; SMA.R: right supplementary motor area; VERM10: Vermis 10; PoCG.L: left central posterior gyrus.

2.6 相关性分析

       结果显示，左侧后扣带回-小脑第6叶static-dynamic FC与UPDRS Ⅲ呈正相关（r=0.432，P=0.017）；右侧辅助运动区-小脑蚓部第10区-小脑第6叶/中央后回static-dynamic FC与UPDRS Ⅲ呈正相关（r=0.420，P=0.021）（图5）。

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图5  PD的差异连接与临床特征的相关性分析。PD：帕金森病；FC：功能连接；UPDRS：统一帕金森评分量表-运动量表；PCG.L：左侧后扣带回；CRBL6：小脑第6叶；SMA.R：右侧辅助运动区；VERM10：小脑蚓部第10区；PoCG.L：左侧中央后回。
Fig. 5  Correlation analysis of differential junctions in PD and clinical characteristics. PD: Parkinson's disease; FC: functional connectivity; PCG.L: left posterior cingulate gyrus; CRBL6.L: cerebellar Lobule Ⅵ; SMA.R: right supplementary motor area; VERM10: vermis 10; PoCG.L: left central posterior gyrus.

3 讨论

       本研究通过CAM结合静态-动态图卷积网络方法，旨在探讨PD患者FBN的异常模式及其对PD的潜在诊断价值。该方法通过与9种基线方法的对比验证，其综合性能优于依赖单一模态或传统融合策略的分类方法（准确率79.84%，AUC 0.814），其优势在于有效融合了FBN的静态全局拓扑与动态时序波动，从而实现了更全面的特征提取，有助于PD早期、精确诊断。此外，本研究进一步识别出与PD相关的特征脑区及FC，研究发现两条PD特征static-dynamic FC，且两条增强的FC均与UPDRS-Ⅲ评分呈正相关（r=0.432，r=0.420），为理解PD的神经机制提供了新的视角和潜在的影像学生物标志物。

3.1 PD高权重特征脑区的不对称性

       本研究中PD高权重特征脑区左右侧表现不同，与PD固有的脑不对称性一致。多项研究证实，PD患者脑功能活动存在偏侧化^[25]，HOLTGRAVES等^[26]发现左侧运动症状更严重（右侧半球功能障碍）的患者，语言复杂性显著降低。这种不对称性反映了多巴胺能通路的不对称退化^[27]，这很可能是我们捕捉到了与患者特定临床症状相对应的、具有偏侧性的脑区功能紊乱，该方法能够识别出具有生物学意义的非对称特异性改变。

3.2 PD患者小脑与运动皮层存在异常代偿连接

       神经影像学研究日益支持PD的神经功能障碍源于多脑网络协同异常，而非孤立脑区^{[28, 29, 30]}。其病理核心始于黑质多巴胺能神经元丢失导致的基底节-丘脑-皮层运动环路的静态破坏^{[31, 32]}，这是运动症状产生的基础^[33]。这一初始损伤触发大脑进行动态网络重组，其中小脑通过增强与运动皮层的FC来尝试功能代偿^[34]，本研究发现，右侧辅助运动区-小脑蚓部第10区-小脑第6叶/中央后回之间的static-dynamic FC也呈现增强，且这种增强与更严重的运动障碍呈正相关。这一结果提示，该特定回路的static-dynamic FC增强虽可能代表一种代偿机制，但运动皮层与小脑的过度连接最终可能导致网络重组失衡和代偿失败。TUOVINEN等^[35]在PD患者中观察到中央前回、辅助运动区、中央后回等运动皮层与小脑FC增强，与本研究结果一致。LENCH等^[36]发现，PD步态冻结患者小脑蚓部与辅助运动区FC增强，这也与我们的研究结果一致，小脑蚓部-辅助运动区的FC增强会出现运动症状的加剧。

3.3 小脑内部重组交互异常导致运动症状加重

       此外，MAITI等^[37]的研究表明，小脑蚓部能够与小脑皮层相互作用，共同调节步态功能。本研究发现，小脑蚓部第10区与小脑第6叶之间的static-dynamic FC增强。鉴于小脑蚓部第10区参与姿势和步态控制，而第6叶涉及上肢运动、认知及感觉信息处理^[38]，两者之间异常增强的static-dynamic FC不仅证实了小脑蚓部与皮层交互的存在，更揭示了其病理性的失调状态。该失调很可能破坏小脑内部信息整合与处理的时空精度，进而特异性加剧PD患者的姿势控制障碍、步态异常及运动协调缺陷。

3.4 小脑与运动皮层的代偿连接引起脑网络间重组交互异常

       小脑小叶第6叶与上肢躯体运动控制、面部表情空间信息处理及认知功能密切相关^[38]，其体积减小已被发现与PD患者的静止性震颤和总体震颤严重程度呈正相关^[39]。后扣带回作为默认网络（default mode network, DMN）的核心脑区，是大脑信息交换的核心枢纽^[40]。本研究发现，PD的病理过程涉及脑网络动态重组，其特征之一是认知相关的DMN与运动相关的小脑之间出现异常交互。具体表现为，左侧后扣带回-小脑第6叶之间的static-dynamic FC呈现增强，且这种增强与UPDRS Ⅲ呈正相关。这种跨DMN、小脑网络的静态-动态异常交互，很可能是PD运动症状产生和持续加重的关键病理机制。

3.5 小脑与皮层的代偿网络过度激活导致神经网络活跃、能量代谢负担增加

       线粒体功能障碍和氧化应激增加被认为是PD患者多巴胺能神经元进行性变性的重要环节^[41]。高活性和能量消耗使神经元易受线粒体功能和能量代谢缺陷的影响^[42]。为了应对运动功能的下降，左侧后扣带回-小脑第6叶和右侧辅助运动区-小脑蚓部第10区-小脑第6叶/左侧中央后回出现代偿性的FC增强。然而，这种脑网络活动增加会提升神经元的能量需求^{[43, 44]}。鉴于多巴胺能神经元本身对线粒体功能缺陷高度敏感^{[45, 46]}，来自小脑与皮层的代谢压力会进一步加重多巴胺神经元的变性，最终导致运动控制效率进一步下降。

3.6 本研究局限性

       研究存在以下不足，首先，样本量较小且未控制PD患者的药物治疗，未来将扩大样本量并纳入多中心数据，完善患者的用药信息，加以验证方法准确性；此外，本研究的HC通过全科医生和神经科医师联合问诊，排除的神经退行性疾病、精神障碍等健康问题，未来可考虑加入HC量表评估以提高准确性；其次，未探讨对不同PD运动亚型（如震颤型、强直-少动型）的鉴别，UPDRS-Ⅲ作为综合性运动功能评估工具，其得分受多种因素如震颤、强直、运动迟缓等影响，而本研究识别的FC难以完全覆盖复杂多样的临床表现，故FC与临床量表相关性呈中等相关，可能导致异常FC未被充分解析，未来将细化PD及HC的临床量表，提高特征FC与临床的相关性，以完成亚型分类的诊断。

4 结论

       综上所述，本研究提出了一种基于CAM结合静态-动态图卷积网络的方法，用于PD的辅助诊断。结果表明，该方法具有良好的分类性能。通过模型注意力权重分析，识别出与PD密切相关的脑区及static-dynamic FC，揭示了小脑与大脑皮层间FC的异常增强模式。这些发现不仅为理解PD的多维病理机制提供了更全面的视角，也为开发基于影像学的客观诊断工具提供了潜在生物标志物。