0 引言

       帕金森病（Parkinson's disease, PD）是一种以静息状态下平衡障碍、动作迟缓、肌肉张力降低、震颤等临床表现的常见神经系统变性疾病^{[1, 2]}。PD的发病机制较为复杂，早期诊断困难。此外，随着人口老龄化的加剧，PD的患病率呈逐年上升趋势，给患者家庭和社会带来了沉重的负担^{[3, 4]}。目前关于PD的诊断主要依赖临床表现和神经功能评分^[5]，存在主观性强、早期诊断困难等局限性^{[6, 7]}，这些局限性导致很多患者发现病情时已出现明显的神经元损伤，错过了最佳的治疗时机^{[8, 9]}。因此，寻找和开发有效的PD早期诊断标志物和诊断模型对PD的早期诊断尤为重要。

       近年来随着神经影像技术的发展，MRI作为一种无创的影像学技术，能够提供丰富的脑结构和功能信息，在PD的研究中应用广泛^{[10, 11]}。常规MRI虽能观察脑结构形态改变，但对早期细微病理变化的敏感性不足^[12]。而磁共振三维T1加权成像（3D-T1-weighted imaging, 3D-T1WI）能检测PD患者大脑结构的变化，反映脑皮质变薄、黑质致密部模糊或消失等大脑特定区域的改变，相较于传统的MRI序列，3D-T1WI序列更能满足临床需求^[13]。

       影像组学提供了一种无创的方法，在疾病诊断、分期和患者预后方面显示出更高的敏感性和试验可行性。影像组学通过高通量特征提取技术，可对MR图像中肉眼不可见的纹理、形态、信号强度分布等特征进行量化分析，为PD的精准诊断和分期提供了新的技术路径^{[14, 15, 16]}。既往研究表明，PD患者基底节区核团如黑质、壳核等存在微观结构的变化可通过影像组学特征间接反映^[16]。然而，目前多数研究聚焦于PD的二分类诊断（PD患者与正常对照）或单一分期，缺乏对正常对照、早期及中晚期PD的三分类模型研究，难以全面反映PD的病理进展过程。同时，不同核团在PD病理进程中的作用差异尚未明确，缺乏对核团特异性特征的系统分析。此外，现有模型的可解释性不足，难以阐明影像组学特征与PD病理机制的内在联系，限制了其在临床实践中的应用。

       综上，本研究基于T1加权成像（T1-weighted imaging, T1WI），对尾状核（caudate nucleus, CN）、壳核（putamen, PUT）、苍白球（globus pallidus, GP）、红核（red nucleus, RN）、黑质（substantia nigra, SN）和伏隔核（nucleus accumbens, NAC）6个核团进行影像组学分析，构建三分类机器学习模型，旨在：（1）探索T1WI 影像组学特征在PD诊断及早、中晚期分期中的价值；（2）分析不同核团特征在PD病理进程中的贡献差异；（3）通过可解释性分析揭示模型决策的影像学基础，为PD的精准诊断和分期提供客观的影像学依据。本研究的创新点在于首次构建基于T1WI的PD三分类模型，并系统分析了多个核团特征的诊断效能，为深入理解PD的病理机制和临床应用提供了新的视角。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       前瞻性纳入2022年1月至2024年1月在新疆医科大学第二附属医院就诊的PD患者60例作为PD组，纳入标准：（1）符合PD的诊断标准^[17]；（2）年龄在40~80岁；（3）自愿参与本研究。排除标准：患有脑卒中、阿尔茨海默病、帕金森综合征、继发性PD、脑膜炎、恶性肿瘤、肝肾功能异常、凝血异常、精神性疾病、其他原因引发的认知障碍等；长期酗酒或服用影响检查的药物。同时收集同时期的健康人26例作为健康对照组，纳入标准：与PD组的一般资料相匹配，且精神认知正常；可进行3D-T1WI序列检查。排除标准：MRI显示脑出血或脑梗死、颅内肿瘤等病变；长期酗酒或服用影响检查的药物。本研究经新疆医科大学第二附属医院伦理委员会批准（批准文号：KY2024052104），遵守《赫尔辛基宣言》，受试者均签署知情同意书。

1.2 扫描方法及参数

       采用荷兰Philips Ingenia CX 3.0 T、AchievaTX两台成像系统，选用32通道高分辨头颅线圈对所有研究对象进行检查，完整的扫描序列包括3D-T1WI、T2WI、液体衰减反转恢复（fluid attenuated inversion recovery, FLAIR）序列横断面扫描。3D-T1WI序列成像参数具体如下：TR 8.3 ms，TE 3.8 ms，矩阵大小256×240，翻转角度8°，层厚1.0 mm，总扫描时间2 min 45 s。T2WI序列成像参数具体如下：TR 3000 ms，TE 122 ms，矩阵大小230×230，层厚5 mm。

1.3 数据分组

       将86例开发队列的患者按8∶2比例划分为训练集（68例）和内部验证集（18例），外部验证中心（新疆医科大学第一附属医院）作为独立外部验证集（60例，纳排标准同上），数据划分结果如表1所示。

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表1  数据分组情况
Tab. 1  Data Grouping Status

1.4 感兴趣区域勾画及特征提取筛选

       使用联影智能科研平台（uAI research portal, uRP）（联影智能医疗科技有限公司，上海）智能分割3D-T1WI序列并基于VB-Net深度学习模型分割分析大脑结构，从而获得脑分割图像和脑内各结构的体积测量报告，分割核团包括：CN、PUT、GP、RN、SN和NAC，参考标准解剖图谱及T2WI、FLAIR序列进行解剖定位以确保勾画准确性。科研平台分割的结果由一位具有十年经验的影像科医生复核，勾画错误的由该医生进行修改。复核和修改的多核团感兴趣区（region of interest, ROI）作为后续特征提取输入的掩膜数据。

       从每个核团ROI中提取1688个影像组学特征，涵盖以下四类特征。（1）一阶统计学特征：通过均值、方差、偏度、峰度等指标定量描述图像内体素强度分布；（2）形状特征：利用面积、体积、周长、长宽比等几何参数反映ROI的形态学特征；（3）纹理特征：基于灰度共生矩阵（gray-level co-occurrence martix, GLCM）、灰度游程矩阵（gray-level run length matrix, GLRLM）计算对比度、相关性、能量、熵等指标，量化ROI内部的灰度分布和空间关系；（4）滤波特征：包括小波变换、梯度变换等衍生特征（如 wavelet-HLL_glcm_Correlation_GP、gradient_glcm_Idmn_PUT），捕捉核团微结构的异质性差异。特征筛选采用三步筛选策略：首先通过方差阈值法筛除方差低于0.8的冗余特征；其次利用单变量选择法排除P≥0.05的非显著特征；最后通过One-vs-Rest最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）算法对特征进行拟合，经10折交叉验证确定最优正则化参数，确定最终的影像组学特征。

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图1  患者勾画示意图。1A：T1 原始图像断层截图；1B：原始图像的标注截图；1C：标注后的3D渲染图。
Fig. 1  Schematic diagram of patient segmentation. 1A shows an axial section of the original T1-weighted image; 1B displays the annotated version of the original image; 1C presents the corresponding 3D rendering after annotation.

1.5 模型构建与评价

       采用逻辑回归（logistic regression, LR）算法构建三分类预测模型，具体包括6个单核团模型及1个联合模型。LR通过学习线性分类器预测样本属于正常组、早期PD组或中晚期PD组的概率，其优势在于模型结构简单、计算效率高，且权重系数可直观解释各特征对分类结果的影响^[18]。单核团模型：分别基于CN、PUT、GP、RN、SN和NAC的影像组学特征构建独立三分类模型，每个模型仅输入对应核团的特征集。联合模型：融合6个核团的特征集，通过特征降维筛选出关键特征后构建综合模型。通过比较训练集、内部验证集和外部验证集的受试者工作特征（receiver operator characteristic, ROC）曲线、混淆矩阵及各项评估指标[如曲线下面积（area under the curve, AUC）、准确率、F1分数]，分析单核团模型与联合模型的诊断效能差异。

1.6 统计学分析

       采用Python 3.9.0软件进行统计学分析。通过ROC曲线分析模型效能，所有统计检验均采用双侧检验，P<0.05表示差异具有统计学意义。计算宏观 AUC（macro-AUC，各分类 AUC 的算术平均值）和微观 AUC（micro-AUC，考虑样本权重的平均值），95% CI采用 Bootstrap法计算。混淆矩阵用于分析各分类的正确预测率、误判率及漏诊率，具体包括敏感度（sensitivity, SEN）、特异度（specificity, SPE）、精确度（precision）、F1分数及准确率（accuracy, ACC）。采用 SHAP（SHapley Additive exPlanations）值分析模型的可解释性，通过蜂群图、条形图和依赖图揭示关键特征对不同分类的贡献方向及强度。

2 结果

2.1 人口统计学资料

       开发队列共纳入86例数据进行分析，其中正常对照为26例，PD早期患者为35例，中晚期患者为25例。86例数据中男32例，女54例，年龄51~84（65.64±7.67）岁。三组患者的人口统计学资料如表2所示，三组患者的年龄、性别差异均无统计学意义（P>0.05）。外部验证队列共纳入60例数据进行模型外部验证，其中男34例，女26例，年龄48~87（60.20±11.28）岁。三组患者的人口统计学资料如表3所示，三组患者的年龄、性别差异均无统计学意义（P>0.05）。开发队列及外部验证队列受教育程度2~7（5.45±0.56）年。

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表2  正常对照组和PD分期患者的人口统计学资料
Tab. 2  Demographics of the normal control group and PD patients by stage

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表3  外部验证数据正常对照组和PD分期患者的人口统计学资料
Tab. 3  Demographic data of the normal control and PD staging groups in the external validation cohort

2.2 影像组学特征筛选结果

       通过三步降维策略从1688个原始特征中筛选出21个关键影像组学特征，涉及6个核团，筛选出的21个特征中，GP相关特征9个，SN特征1个，PUT特征4个，NAc特征3个，CN特征3个，RN特征1个，特征类型涵盖小波变换、局部二值模式（local binary pattern, LBP）、梯度变换等（表4，图2）。

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图2  联合模型筛选的最终影像组学特征。RN：红核；SN：黑质；NAc：伏隔核；CN：尾状核；GP：苍白球；PUT：壳核。
Fig. 2  The final set of radiomic features selected by the combined model. RN: red nucleus; SN: substantia nigra; NAc: nucleus accumbens; CN: caudate nucleus; GP: globus pallidus; PUT: putamen.

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表4  联合模型筛选得到的21个影像组学特征
Tab. 4  The 21 radiomic features selected by the combined model

2.3 模型评估

       所有模型的评估结果如表5所示，联合模型ROC曲线如图3所示。联合模型在训练集、内部验证集和外部验证集上的整体表现显著优于多数单核团模型。训练集的宏观AUC（macro-AUC）为 0.93（95% CI：0.87~1.00），微观AUC（micro-AUC）为0.94（95% CI：0.90~0.98），准确率（accuracy, ACC）达84%；内部验证集的macro-AUC为0.88（95% CI：0.69~1.00），micro-AUC为0.85（95% CI：0.73~0.97），ACC为61%；外部验证集的macro-AUC为0.84（95% CI：0.75~0.92），micro-AUC为0.84（95% CI：0.75~0.92），ACC为73%。

       此外，联合模型的ROC曲线显示，训练集、内部验证集和外部验证集的各分类AUC存在差异：训练集正常组、早期组、中晚期组的AUC分别为 0.97、0.87、0.97，内部验证集分别为0.89、0.90、0.86，外部验证集分别为0.87、0.73、0.91（图3）。单核团模型中，GP模型在训练集的正常组AUC为0.95，中晚期组AUC为0.89，显示GP对PD中晚期诊断的优势；而SN模型在内部验证集的早期组AUC为0.87，提示SN特征对早期PD具有一定鉴别价值。

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图3  联合模型筛选的最终影像组学特征。3A：训练集ROC曲线；3B：内部验证集ROC曲线；3C：外部验证集ROC曲线。ROC：受试者工作特征。
Fig. 3  The final radiomic features selected by the combined model. 3A: ROC curves of training set; 3B: ROC curves of internal validation set; 3C: ROC curves of external validation set. ROC: receiver operating characteristic.

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表5  所有模型评估结果表
Tab. 5  Summary of all model evaluation results

2.4 模型SHAP可解释性分析

       所有分类的SHAP分析结果如图4所示。正常组分类中（图4A~4B），square_firstorder_Skewness_GP（SHAP值+0.18）和wavelet-LHH_glcm_Idn_SN（SHAP值+0.18）为核心贡献特征，蜂群图显示正常组患者这两项特征值较高，对应显著正向 SHAP值，而PD患者特征值降低导致正常分类概率下降。早期PD组分类（图4C~4D）的关键特征为wavelet-LHL_glszm_SmallAreaEmphasis_PUT（SHAP值：+0.15）和lbp-3D-m1_firstorder_Median_GP（SHAP值：+0.13），依赖图表明PUT小面积结构异常程度与早期PD分类概率呈正相关。中晚期PD组分类中（图4E~4F），lbp-3D-k_firstorder_Minimum_R（SHAP值+0.17）和wavelet-HHH_glszm_ZoneEntropy_NAc（SHAP值+ 0.15）贡献最大，热图显示RN信号强度降低及NAc纹理异质性增加与中晚期病理进程显著关联。

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图4  SHAP分析绘图结果。4A、4C、4E分别为正常类别、PD早期类别和PD中晚期类别的SHAP分析bar图；4B、4D、4F分别为正常类别、PD早期类别和PD中晚期类别的SHAP分析蜂群图。GP：苍白球；SN：黑质；CN：尾状核；NAc：伏隔核；PUT：壳核；RN：红核。
Fig. 4  Results of SHAP analysis. Panels 4A, 4C, and 4E show SHAP summary bar plots for the normal control group, early PD group, and mid-to-late PD group, respectively; Panels 4B, 4D, and 4F present SHAP beeswarm plots for the normal control group, early PD group, and mid-to-late PD group, respectively. GP: globus pallidus; SN: substantia nigra; CN: caudate nucleus; NAc: nucleus accumbens; PUT: putamen; RN: red nucleus.

3 讨论

       本研究构建的基于T1WI影像组学的三分类模型在PD诊断及分期中展现出显著临床价值。联合模型在训练集、内部验证集和外部验证集的macro-AUC分别达0.93、0.88和0.84，较传统依赖临床症状的H-Y分期更具客观性，为PD的精准诊断提供了影像学新路径。

3.1 核团特征与PD病理进程的关联

       从核团特异性来看，GP和SN核团特征在模型中贡献突出，其中GP相关特征占筛选特征的42.8%（9/21），SN的wavelet-LHH_glcm_Idn_SN特征系数权重较大（-0.089），这与PD病理中GP参与基底节运动环路调控、SN多巴胺能神经元丢失的核心机制高度契合。T1WI信号虽不直接显示神经化学变化，但其纹理特征（如GLCM_Idn）能够反映组织微观结构的均质性。SN中该特征值的降低，可能对应着多巴胺能神经元丢失后导致的组织结构紊乱、空泡化以及伴随的胶质增生，这些病理改变破坏了该区域的均匀性，从而被影像组学特征所捕获。临床实践中，该模型可辅助鉴别早期PD与正常对照，训练集对正常组的正确预测率达90%，为临床提供了客观的影像学参考，尤其对症状不典型的早期患者具有重要诊断价值。从分期角度，模型对中晚期PD的识别效能（训练集AUC=0.97）显著高于早期（训练集AUC=0.87），这与中晚期核团病理改变更显著有关。例如RN的lbp-3D-k_firstorder_Minimum_RN特征在中晚期分类中SHAP值达+0.17，提示红核信号强度降低与神经元丢失或铁沉积的进展性关联^[19]，可作为中晚期分期的影像学标志物。这很可能与PD病程中后期，神经元内铁代谢异常导致的病理性铁沉积密切相关。铁作为顺磁性物质，其积聚会改变局部磁场的均匀性，引起T1和T2弛豫时间的缩短，在T1WI上可表现为信号强度的改变。因此，该特征可作为评估疾病进展和神经元变性的一个间接影像学指标。相比之下，早期PD的PUT特征（如wavelet-LHL_glszm_SmallAreaEmphasis_PUT）反映的局部结构异常，为临床早期干预提供了潜在关注点，有助于延缓疾病进展。

3.2 多核团联合模型的诊断优势

       影像组学可以从影像中精确地提取出量化的特征，在此基础上采用机器学习方法对其进行建模，建立相应的检测、分类、预测模型^{[20, 21, 22, 23, 24]}。近年来，基于影像组学技术的PD的预测与诊断研究已经取得了较大进展。目前最常用的影像组学是利用MRI，例如定量磁化率成像、扩散张量成像等，来探测PD患者脑部的铁沉积及脑组织的改变^{[25, 26, 27]}。而3D-T1WI序列是一种简便、经济、精确的影像学检查方法，可实现多方向、高软组织分辨、快速扫描^[13]。本研究建立了3D-T1WI的单独核团和多核团联合模型，结果发现所有模型在PD诊断及分期中展现出显著临床价值，具有一定的诊断效能。在以往的相关研究中，ACCIOLY等^[16]基于69名早期PD患者和22名健康对照T1WI图像进行了PD患者二分类诊断模型构建，AUC取得了93%的诊断效能值，该研究也采用了SHAP分析技术对特征进行了模型贡献度分析，但该研究不能区分早期和中晚期PD患者。FU等^[15]基于T2WI和FLAIR图像基于GP、PU、SN和RN进行了PD患者二分类诊断模型构建，在外部验证集中AUC取得了85%的诊断效能值，体现了使用影像组学技术构建PD患者分类模型的可行性，但该研究未对早期和中晚期PD患者进行区分研究，并且没有对模型的特征进行可解释性分析。BU等^[28]和PANG等^[29]则是利用多模态MRI组学，进行特征训练模型研究发现结合影像组学MRI的研究模型同样性能优异，AUC最高可达到0.9。此外，崔佳琪等^[30]总结了运用精准的黑质亚区分割技术，将黑质划分为SNc、SNr及重叠区，这一方法能极大提高PD的诊断准确性。同时，影像组学目前也被应用于早期识别和预测PD认知功能障碍。GORGES等^[31]通过建立扩散张量成像组学模型，有效区分可能发展为PD-CI的高风险PD-NC患者的不同风险水平，预测其认知障碍进展过程。影像组学通过PD患者的结构体积变化如皮层厚度改变和特定脑区功能异常如相关脑网络功能失调以及白质纤维束受损等影像学特征，从而为深入探究PD的发病机制提供重要线索及科学依据^[32]，同时，有望对患者预后预测、疾病亚型分类及相关鉴别诊断进行精准评估。

       对比单核团模型与联合模型效能可见，联合模型在开发队列（训练集和内部验证集）以及外部验证队列的表现均优于多数单核团模型，其核心优势在于 “整合多核团互补信息”。同时，联合模型筛选的21个特征通过多维度捕捉PD病理改变，在提高模型诊断效能的同时其可解释性分析为影像特征与临床表型的关联提供了机理解释。从筛选的特征类型看，纹理特征（如 GLCM、GLRLM 衍生指标）占比达61.9%，反映PD核团微结构的异质性变化对研究结果具有关键影响。例如GP的wavelet-HLL_glcm_Correlation_GP特征，通过量化小波变换后灰度空间关系，间接反映PD中GP因环路功能失调导致的纹理紊乱，其系数负值表明该特征值降低与PD诊断正相关，这可能与基底节神经递质失衡引起的结构重塑一致。在PD中，由于黑质致密部输入的多巴胺能信号减少，导致GP外侧部（GPe）和内侧部（GPi）的神经元活动模式发生剧烈重组，这种功能性紊乱可能最终引发神经元集群的萎缩、连接性的丧失以及神经毡的结构解体。T1WI影像组学捕获的，正是这种由功能失调所驱动的、在微观结构上表现出来的有序性下降和异质性增加。

3.3 SHAP可解释性分析

       此外，本研究对联合模型进行了SHAP可解释性分析，SHAP分析揭示了模型决策的空间特异性：正常组分类依赖GP和SN的纹理对称性（如square_firstorder_Skewness_GP的 SHAP值+0.18），早期PD侧重GP的局部结构改变（wavelet-LHL_glszm_SmallAreaEmphasis_PUT的SHAP值+0.15），中晚期则以RN的信号异常为特征（lbp-3D-k_firstorder_Minimum_RN的SHAP值+0.17）。这种核团特征的分期特异性，印证了PD病理从SN多巴胺能神经元丢失（早期），到基底节环路功能紊乱（中期），再到广泛脑区受累（晚期）的进展规律。例如NAC的wavelet-HHH_glszm_ZoneEntropy_NAC 特征与中晚期非运动症状相关，提示伏隔核纹理异质性可作为评估情绪障碍等非运动症状的影像指标，为临床全面评估PD严重程度提供补充。

3.4 局限性与未来展望

       尽管本研究取得一定进展，仍存在以下局限：（1）样本量较小且为单中心数据，可能导致模型泛化能力受限；（2）仅基于T1WI单一序列，未结合T2WI、磁敏感加权成像等多模态影像，可能遗漏其他序列敏感的病理特征（如铁沉积）；（3）临床信息整合不足，未纳入病程、统一帕金森病评定量表评分等变量构建联合模型，限制了模型对临床实践的直接指导价值。未来研究可从以下方向优化：（1）扩大样本量并开展多中心研究，验证模型在不同人群中的适用性；（2）引入自动化ROI分割算法（如深度学习网络），提高核团勾画效率与一致性；（3）融合多模态MRI特征（如T2WI的信号强度、磁敏感加权成像的磁敏感值^[33]、扩散张量成像的分数各向异性和平均扩散率^[34]），结合PET多巴胺能显像等功能影像，构建多维度诊断模型；（4）整合临床变量（如病程、脑白质高信号负荷^[35]）与影像组学特征，建立影像-临床联合模型，提升模型对个体患者的精准分期能力；通过这些改进，有望将该模型转化为临床可用的辅助诊断工具，为PD的早期识别、精准分期及疗效监测提供客观影像学支持。

4 结论

       综上所述，基于T1WI的多核团联合影像组学特征对于评估PD的诊断及分期具有良好的潜力，并且结合关键核团特征的可解释性分析进一步提高了模型的临床应用价值，为临床精准评估PD患者早期识别、精准分期及疗效监测提供客观影像学支持。