0 引言

       高级别胶质瘤和脑转移瘤是成年人中较常见的两类恶性脑肿瘤^{[1, 2]}。两者的诊疗手段、手术计划及临床管理方式有较大不同：胶质母细胞瘤通常要最大范围切除肿瘤，后续治疗包括放疗和替莫唑胺化疗^[3]；而转移瘤通常采用立体定向放射治疗或手术切除联合立体定向放射治疗，还需结合病灶的大小、位置以及原发肿瘤类别进行全脑放疗、靶向治疗^{[4, 5, 6]}。因此，术前准确区分SBM和HGG对于个体化治疗决策至关重要。磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）是评估脑肿瘤的主要影像学工具，能够提供肿瘤内部结构的详细信息^{[7, 8]}。然而，HGG和SBM在常规MRI图像上常表现出相似的影像学特征，如环形强化、坏死和瘤周水肿，这给基于常规MRI的鉴别诊断带来了较大的困难^{[9, 10]}。

       影像组学作为一种新兴技术，近年来受到了广泛关注^{[4, 11]}。影像组学通过将传统医学图像转化为高维可挖掘数据，高通量提取并分析反映潜在病理生理学信息的定量特征，为临床决策模型开发提供支撑^[12]。通过数学建模、多组学整合以及深度学习的融合，其应用已覆盖肿瘤^[13]、心血管^[14]、神经等多个领域，在分子分型、治疗预测和疗效监测中展现出不可替代的价值^{[8, 15]}。目前常规MRI影像组学主要基于T1WI、T2WI等常规序列，常规MRI影像组学虽能提供解剖信息，但对肿瘤异质性反映不足，诊断效能和预后预测能力有限^[16]。相比之下，动态对比增强磁共振成像（dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging, DCE-MRI）作为一种功能成像技术，能量化肿瘤微血管通透性及肿瘤在浸润过程中对血管屏障的破坏程度，全面反映组织的血流灌注状态和血管分布特征，在某些恶性肿瘤的鉴别诊断方面具有重要价值^[17]。基于DCE-MRI的影像组学研究已在乳腺癌侵袭性、胶质瘤异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase, IDH）突变分型等方面展现出较大潜力^{[18, 19, 20]}。然而，目前关于DCE-MRI影像组学在HGG和SBM鉴别方面尚未见报道。

       因此，本研究旨在通过提取DCE序列和常规MRI序列的高通量影像组学特征，构建DCE、常规MRI及融合模型。进而通过比较三种模型的效能，探讨基于DCE的影像组学或融合模型在术前鉴别HGG和SBM中的应用价值，为临床提供无创、精准的术前诊断依据，进而为患者制订个体化的治疗方案。

1 材料与方法

       本研究遵循《赫尔辛基宣言》，所有数据管理和分析均在常州市第一人民医院进行，经常州市第一人民医院伦理审查委员会批准，免除受试者知情同意，批准文号：（2023）教第057号。

1.1 研究对象

       回顾性收集2016年5月至2024年12月经病理活检证实为HGG及SBM患者术前影像资料145例。患者纳入标准：（1）经手术病理证实为HGG或SBM，且年龄>18岁；（2）术前进行MRI检查，包括常规MRI和DCE-MRI序列；（3）MRI影像检查时间为术前2周内。排除标准：（1）既往有高级别脑胶质瘤或脑转移瘤手术史、接受过组织活检或辅助治疗；（2）影像图像存在明显的移动伪影；（3）脑转移瘤为多发。根据图1所示标准，共排除了10例患者，最终，本研究纳入135例患者，其中SBM 46例，HGG 89例。所有患者影像学资料均进行匿名化处理，按照7∶3的比例将上述患者随机分为训练集和测试集。

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图1  患者纳排流程图。SBM：脑内单发转移瘤；HGG：高级别胶质瘤。
Fig. 1  Patient inclusion and exclusion criteria. SBM: solitary brain metastasis; HGG: high-grade glioma.

1.2 图像采集方法

       全部检查均在飞利浦ingenia 3.0 T MRI扫描仪，采用64通道相控阵头颅线圈采集。

       常规MRI检查：包括矢状位T1WI、横断位 T1WI、T2WI、扩散加权成像（diffusion-weighted imaging, DWI）及对比增强T1WI（contrast-enhanced T1-weighted imaging, CE-T1WI）。扫描参数如下：T1WI（TR 1900 ms，TE 240 ms，视野230 mm×185 mm×125 mm）；T2WI（TR 3000 ms，TE 80 ms，视野230 mm×180 mm×125 mm）；DWI（b＝0、1000 s/mm²，TR 2554 ms，TE 94 ms，视野230 mm×230 mm×125 mm）；横断面CE-T1WI数据在DCE-MRI检查后采集。

       DCE-MRI（TR 3.9 ms，TE 1.95 ms，视野220 mm×180 mm×96 mm，层厚5 mm，层间距-3 mm，层数32，时间分辨率5 s）采用Thrive序列进行数据采集，首先采集5个多翻转角（flip angle, FA）数据（FA分别为3、6、9、12、15），用于计算组织的T1值，然后以FA＝12采集65个动态数据，在动态扫描的第4期采用高压注射器（MR注射器，mississppi-XD2000，德国欧利奇医疗有限公司，德国）注射对比剂欧乃影（上海通用电气药业有限公司，中国）0.2 mL/kg，推注速率为2.5 mL/s。

1.3 图像预处理

       DCE-MRI检查完成后，将图像上传至Philips IntelliSpace Portal工作站（IntelliSpace Portal V7.0.5.40155, Philips Medical Systems Nederland B.V., Netherlands），在MR permeability模块中基于Extended Tofts-ketty model进行各参数灰度图计算，最终生成曲线下面积（area under the curve, AUC）、渗出速率常数（the rate constant, Kep）、转运常数（volume transfer constant, K^trans）、血管外细胞外容积分数（ractional volume of the extravascular-extracellular space, Ve）、血浆容积分数（volume fraction of plasma space, Vp）等五个定量参数图。

       所有MRI影像均采用Simple ITK软件包（https://www.simpleitk.org）进行N4偏置场校正，以优化图像均匀性^{[21, 22, 23]}，同时在Simple ITK中使用最近邻插值将所有图像重新采样到统一的体素大小为1×1×1 mm³。随后，使用ITK-SNAP 3.8（version 3.8.0,http://www.itksnap.org）对同一患者的T1WI、T2WI、ADC及DCE各参数图进行配准，以CE-T1WI为参考模板，使所有影像共享同一掩膜。

1.4 感兴趣区域勾画

       配准完成后，采用ITK-SNAP软件进行感兴趣区（region of interest, ROI）的勾画（图2）。首先由2名分别具有3年（住院医师）、10年（副主任医师）神经放射学经验的放射科医师，在不知晓病理结果的情况下，独立地对所有病例进行ROI勾画。勾画方法为在CE-T1WI图像上沿肿瘤边缘逐层进行全瘤勾画，勾画过程中需仔细去除邻近的大血管、强化的脑膜。另外，高级别胶质瘤部分组织可能存在不明显强化区，此时则参考T2WI进行判断。然后对两位医师的勾画结果进行标注者间一致性分析。使用组内相关系数（intra-class correlation coefficient, ICC）进行量化评估，以确保勾画结果的可重复性和客观性。ICC≥0.75认为一致性较好，若ICC结果具有较好的一致性，则采用具有10年神经放射学经验医师勾画的ROI进行后续分析。

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图2  男，47岁，病理证实为高级别胶质瘤。2A：T2WI图像，显示病灶呈高信号，伴明显瘤周水肿；2B：T1WI图像，病灶呈低信号，边界尚清；2C：表观扩散系数（ADC）图；2D：T1WI增强扫描，病灶呈环形强化；2E：T1WI增强扫描（矢状位），清晰显示病灶环形强化的立体形态；2F~2J：动态对比增强（DCE）各参数（K^trans、Vp、AUC、Kep、Ve）伪彩图，暖色（红、橙、黄等）代表参数值高，冷色（青、蓝等）代表参数值低，肿瘤实性区毛细血管通透性高、肿瘤血管密集呈偏暖色（红箭），内部坏死区毛细血管通透性低、肿瘤血管稀疏呈冷色；2K：肿瘤感兴趣区（ROI）勾画示意图；2L：ROI的三维空间定位图。
Fig. 2  A 47-year-old male patient with pathologically confirmed high-grade glioma. 2A: T2-weighted imaging (T2WI), showing the lesion with high signal intensity and obvious peritumoral edema; 2B: T1-weighted imaging (T1WI), showing the lesion with low signal intensity and relatively clear boundary; 2C: Apparent diffusion coefficient (ADC) map; 2D: Contrast-enhanced T1WI, showing the lesion with ring enhancement; 2E: Sagittal contrast-enhanced T1WI, clearly showing the three-dimensional morphology of the lesion's ring enhancement; 2F to 2J: Dynamic contrast-enhanced (DCE) parametric maps (K^trans, Vp, AUC, Kep, Ve) in pseudo-color, where warm colors (red, orange, yellow, etc.) represent high parameter values and cool colors (cyan, blue, etc.) represent low parameter values. The solid tumor region exhibits high capillary permeability and dense tumor vasculature, appearing as warm colors (red arrow), while the internal necrotic area shows low capillary permeability and sparse tumor vasculature, appearing as cool colors; 2K: Schematic diagram of tumor region of interest (ROI) delineation; 2L: Three-dimensional spatial localization map of the ROI.

1.5 特征提取

       使用Python（版本3.7.12，https://www.python.org/）中的开源包Pyradiomics（https://pyradiomics. readthedocs.io/）对所有MRI序列进行影像组学特征提取。本研究涵盖 T1WI、T2WI、ADC、CE-T1WI序列以及DCE各参数图（AUC、K^trans、Kep、Ve、Vp），并在每个序列上提取107个影像组学特征。这些特征包括：形状特征（n=14）；一阶统计特征（n=18）；纹理特征（n＝75），具体包含：灰度共生矩阵（gray level co-occurrence matrix, GLCM）（n=24）、灰度依赖性矩阵（gray level dependence matrix , GLDM）（n=14）、灰度区域大小矩阵（gray level size zone matrix , GLSZM）（n=16）、灰度游程长度矩阵（gray level run length matrix, GLRLM）（n=16）、邻域灰度差矩阵（neighborhood gray tone difference matrix, NGTDM）（n=5）。特征提取完成后，分别构建常规MRI、DCE、融合影像组学特征集^{[24, 25]}，以备后续分析。

1.6 特征筛选

       首先，对训练集所有特征采用z-score方法进行归一化。随后，通过以下三个步骤进行特征筛选：首先，采用Mann-Whitney U检验，保留P值小于0.05的特征；其次，使用Pearson相关系数计算各特征对之间的相关性。检测所有|r|>0.9的特征对，每对特征对中仅保留1个；最后，利用最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）进一步筛选关键特征^{[4, 21, 24]}。通过10折交叉验证以最小化二项式偏差为准则确定最优正则化参数λ。经过上述逐层筛选，最终得到一个精简的特征子集。该特征子集被用于后续的模型训练与验证。

1.7 模型建立

       根据组学特征筛选后的结果，利用LR算法构建了3个模型，基于CE-T1WI、T1WI、T2WI、ADC图像构建了常规MRI模型，基于DCE各参数图（AUC、Kep、K^trans、Ve、Vp）构建了DCE模型，然后基于上述所有常规MRI与DCE参数图构建了融合模型。首先，采用5折交叉验证在训练集中对每个模型进行参数调优与内部验证。然后，将训练完成的最终模型在独立的测试集上进行测试，并基于测试结果对上述三个模型的预测效能进行比较。

1.8 统计学分析与模型评估

       所有数据均基于Python（版本3.7.12，https://www.python.org/）中的Statsmodels软件包（版本0.13.2，https://www.statsmodels.org/）进行统计分析。符合正态分布的计量资料用均数±标准差表示，不符合正态分布的计量资料用中位数（上下四分位数）表示。分类变量用数字和比例表示。对于定量变量，若符合正态分布且方差齐的数据采用两独立样本t检验，不符合上述条件则采用Mann-Whitney U检验来比较；对于定性变量使用χ²检验或Fisher检验。

       采用受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线分析对所有模型的效能进行评估。评价指标包括准确率、敏感度、特异度、阳性预测值（positive predictive value, PPV）、阴性预测值（negative predictive value, NPV）、精确率、召回率、F1值等。采用校准曲线评估各模型鉴别HGG与SBM的准确性。采用DeLong检验比较常规MRI模型、DCE模型、融合模型AUC值的差异。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

       本研究最终纳入135例患者，病理诊断为高级别胶质瘤的患者有89例（男51例，女38例），脑内单发转移瘤的患者有46例（男32例，女14例）。135例患者的基线特征见表1。在训练集和验证集中，性别和年龄差异均无统计学意义（P>0.05）。同时，两名医师勾画结果的一致性分析显示，其标注者间一致性较好，组内相关系数为0.922（95% CI：0.912~0.931，P<0.001）。

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表1  患者基线特征
Tab. 1  Baseline characteristics of patients

2.2 影像组学特征

       经过一系列特征筛选，常规MRI模型最终保留了17个特征，DCE模型最终保留了18个特征，融合模型最终保留了29个特征。DCE模型系统路径图和交叉验证曲线见图3。DCE模型中贡献度最高的前五位影像组学特征分别为：original_gldm_SmallDependenceLowGrayLevelEmphasis_Ve、original_glcm_Idn_Kep、original_glcm_Correlation_Kep、original_glszm_SmallAreaLowGrayLevelEmphasis_Vp、original_glszm_SmallAreaEmphasis_Kep。

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图3  动态对比增强（DCE）模型系统路径图和交叉验证曲线。3A：LASSO系数路径图，展示不同正则化参数（λ）下影像组学特征系数的变化趋势；3B：LASSO模型的最小均方误差（MSE）曲线，虚线标记的λ（0.0391）为交叉验证下使模型MSE最小的最优正则化参数；3C：特征权重图，呈现筛选后各影像组学特征对DCE模型预测的贡献度（系数大小），系数绝对值越大，表明该特征对高级别胶质瘤（HGG）和脑内单发转移瘤（SBM）预测的影响越强。
Fig. 3  System flowchart and cross-validation curves of the dynamic contrast-enhanced (DCE) model. 3A: LASSO coefficient path diagram, showing the variation trend of radiomics feature coefficients under different regularization parameters (λ); 3B: Minimum mean squared error (MSE) curve of the LASSO model, where the dashed line marks the optimal regularization parameter λ (0.0391) that minimizes the model MSE under cross-validation; 3C: Feature weight map, intuitively presenting the contribution (coefficient magnitude) of each selected radiomics feature to the model prediction. The larger the absolute value of the coefficient, the stronger the influence of the feature on the prediction of high-grade gliomas (HGG) and solitary brain metastases (SBM).

2.3 三个模型预测效能比较

       常规MRI模型、DCE模型及其融合模型在区分HGG和SBM方面的预测性能如表2所示，结果显示在训练集中融合模型表现最佳，AUC值为0.999（95% CI：0.995~1.000），准确率和敏感度分别为97.9%、97.1%；在测试集中融合模型表现也最佳，AUC值为0.934（95% CI：0.860~1.000），准确率和敏感度分别为82.9%、91.7%。DCE模型在训练集和测试集中的AUC分别为0.997（95% CI：0.990~1.000）、0.908（95% CI：0.812~1.000），仅次于融合模型。

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表2  三个模型训练集和测试集预测效能对比
Tab. 2  Comparison of predictive performance of the three models in the training set and test set

2.4 各模型校准曲线及组间差异分析

       常规MRI、DCE、融合模型校准曲线如图4所示，融合模型、DCE模型在训练集和测试集上均表现出较好的校准性能，常规MRI模型在训练集也显示了较好的校准性能，但是在测试集的校准性能欠佳。在DeLong检验中（图5），常规模型与DCE模型、融合模型在鉴别HGG与SBM性能方面差异具有统计学意义（P<0.05），DCE模型与融合模型在鉴别HGG与SBM性能方面差异无统计学意义（P>0.05）。

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图4  基于LR构建模型校准曲线。4A代表训练集的各模型校准曲线；4B代表测试集的各模型校准曲线；灰色虚线为完美校准线（预测概率与实际发生率完全一致）；蓝色、橙色、绿色实线分别对应常规模型、DCE模型、融合模型。横轴为模型预测的平均概率，纵轴为实际发生事件的患者比例。
Fig. 4  Calibration curve of the model constructed based on LR. 4A represents the calibration curves of each model in the training set; 4B represents those in the test set. The gray dashed line is the perfectly calibrated line (where predicted probabilities match actual incidences exactly); the blue, orange, and green solid lines correspond to the conventional model, DCE model, and fusion model, respectively. The horizontal axis denotes the mean predicted probability, and the vertical axis denotes the proportion of patients with actual events.

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图5  基于LR构建模型DeLong检验。5A代表各模型测试集DeLong检验；5B代表各模型训练集DeLong检验；P<0.05说明差异有统计学意义。
Fig. 5  DeLong test for the model constructed based on LR. 5A represents the DeLong test of each model in the test set; 5B represents that in the training set. P < 0.05 indicates a statistically significant difference.

3 讨论

       本研究通过提取DCE序列和常规MRI序列的高通量影像组学特征，构建三种组学模型，以术前鉴别HGG和SBM。研究结果表明DCE模型、融合模型的预测效能较好，且显著优于常规MRI模型，DCE模型和融合模型的预测效能差异无统计学意义。本研究探索了将DCE-MRI与影像组学技术结合用于术前鉴别HGG和SBM的可行性，深化了基于血流灌注成像的影像组学在该研究领域的应用。通过影像组学构建的DCE模型和融合模型能为术前精准判定肿瘤类别提供较为客观、可靠的影像学依据，并为临床个体化治疗提供帮助。

3.1 DCE模型相较于常规MRI模型的优势

       本研究中DCE模型、融合模型在训练集和测试集中的表现均显著优于常规MRI模型，而常规MRI模型的效能相对有限。分析其原因可能主要包括以下三点：首先，功能序列的定量图像，可提供特异的生物学信息，例如DCE-K^trans图能精准反映肿瘤内毛细血管通透性^{[26, 27, 28]}、扩散峰度成像-平均峰度（diffusion kurtosis imaging-mean kurtosis, DKI-MK）图可用于评估肿瘤微观结构的复杂程度^[29]。SOHN等^[30]在研究预测IDH野生型胶质母细胞瘤表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）基因扩增状态时发现，基于DCE-MRI的影像组学模型效能高于常规MRI的影像组学模型；GAO等^[31]的研究表明DKI参数影像组学模型在区分GB和SBM方面优于常规MRI模型，与本研究结果一致。而T1WI、T2WI等为定性图像，仅能描述组织的解剖结构及病理改变的形态学特征。其次，本研究在联合模型中发现基于DCE定量参数图提取的特征权重大于基于常规序列提取的特征，在融合模型特征权重图中贡献度最高的五个特征中有四个源自DCE参数图，仅有一个特征源自T2WI序列，且源自T2WI序列的特征权重在上述五个特征中最小，这一结果与模型整体效能的差异相互印证。再次，从疾病病理机制来看，高级别胶质瘤可直接侵犯邻近血管，同时诱导大量新生血管^[32]；而转移瘤多呈结节状生长，主要压迫和破坏局部毛细血管，新生血管诱导少，毛细血管通透性增加通常低于高级别胶质瘤^[33]，且范围相对局限。这种差异性也在预测模型中original_gldm_SmallDependenceLowGrayLevelEmphasis_Ve、original_firstorder_TotalEnergy_T2WI等特征的权重中得到了体现。因此，DCE参数图在区分高级别胶质瘤和脑内单发转移瘤时较常规MRI序列可能更具有优势。

3.2 基于DCE-MRI的影像组学分析相较于手动ROI分析的优势

       本研究将影像组学与DCE-MRI结合，构建的DCE-MRI影像组学模型在测试集中的预测效能较高（AUC高达0.908），优于以往基于手动ROI分析法的研究，如郝之月等^[34]通过测量DCE-MRI的定量参数鉴别高级别胶质瘤和脑转移瘤的研究中，K^trans、Kep值的AUC仅分别为0.742、0.892，尽管两项研究的研究对象源自不同中心，但是能够在一定程度上表明影像组学在肿瘤鉴别中的效能优势更明显，能为相关研究提供参考。基于其他功能序列的影像组学研究也在HGG与SBM的鉴别研究中表现出了显著的优势，如BAI等^[7]基于经突方向离散度和密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging, NODDI）参数图构建的影像组学模型，预测HGG与SBM的AUC达到了0.904，且影像组学分析法克服了以往手动感兴趣分析法主观性强、信息量有限的缺点，在肿瘤的鉴别诊断中展现了显著的优势。因此，相较于以往的手动ROI分析法，影像组学可从影像图像中提取并整合大量的特征信息，借助对多维度特征的综合分析，能够更全面、精准地捕捉高级别胶质瘤和单发脑转移瘤之间的差异，从而显著提高鉴别诊断的准确性和可靠性^[35]。

3.3 本研究在临床适用性、可操作性及重复性方面的优势

       本研究聚焦于高级别胶质瘤与脑内单发转移瘤，高级别胶质瘤在影像学上多呈明显强化、可合并坏死，且瘤周伴随大片水肿，其影像特征与单发脑转移瘤高度相似^[36]，可最大程度保证模型的临床适用性。同时本研究构建的模型可为术前无创鉴别及后续治疗决策提供依据：高级别胶质瘤需扩大照射范围，而脑转移瘤则适于精准放疗。DCE-MRI序列扫描与T1WI增强兼容，不会显著延长患者的检查时间；本研究使用的图像处理工作站配备的permeability模块可保证DCE参数图的稳定输出，在临床转化方面具有较好的可行性。同时，本研究中影像预处理采用了N4偏置场校正及重采样技术：前者可消除磁场不均匀导致的灰度偏移，减少伪影对肿瘤边界及内部结构特征的干扰；后者通过统一图像空间分辨率与坐标系，确保不同设备、扫描参数下数据的一致性，为高通量特征提取奠定标准化基础。这两步预处理操作共同保障了影像组学特征的可靠性与可重复性，是模型性能稳定的重要前提。总之，本研究具有较好的临床适用性、较高的可操作性和重复性，具备向临床广泛推广的潜力。

3.4 本研究的局限性

       尽管本研究证实了DCE模型及融合模型的优势，但仍存在一定局限性：（1）本研究样本量有限且存在类别不平衡，可能引入模型偏倚。并且不同原发肿瘤的生物学特性可能影响DCE-MRI参数。未来将通过多中心、大样本研究，特别是增加SBM病例，进一步验证和优化模型。（2）手动ROI勾画存在主观性，后续可引入自动分割技术提升一致性。（3）机器学习模型的临床可解释性仍需结合病理及分子特征以增强。（4）DCE-MRI在评估肿瘤微环境方面优势独特，但其依赖对比剂且参数敏感，未来需建立标准化扫描协议以提升可重复性。

4 结论

       综上所述，基于DCE功能序列的影像组学模型在术前区分HGG和SBM方面表现良好，能够为临床中需要准确术前诊断的患者提供帮助。