0 引言

       子宫内膜癌（endometrial carcinoma, EC）是发生于子宫内膜上皮的一种恶性肿瘤，在国内约占妇科恶性肿瘤的20%~30%，近年来发病率和死亡率呈上升趋势^[1]，在部分发达城市已居妇科恶性肿瘤之首^[2]。淋巴脉管间隙浸润（lymphovascular space invasion, LVSI）是指癌细胞侵犯瘤内及瘤周的淋巴或血管^[3]。LVSI阳性患者术后易出现复发转移^{[4, 5]}是影响预后的高危特征之一^{[6, 7]}。2020年WHO根据肿瘤累及血管的数量将LVSI分为广泛、局灶及无侵犯三种类型，其中广泛LVSI定义为累及≥5支血管^{[8, 9]}。广泛LVSI是影响盆腔区域复发、远处转移和总体生存率的最强独立预后因素，可直接影响患者的手术方案^[10]，因此术前准确评估LVSI的程度具有重要意义。目前对LVSI的评估仍依赖术后病理切片镜下检查，术前活检有创且具有一定的假阴性率，且所取局部组织很难准确判断肿瘤的整体特征^[11]。基于MRI的影像组学具有无创、客观、可重复的特点，可以定量反映肿瘤的全面信息^[12]。以往对EC的LVSI状态研究多聚焦于肿瘤内部^{[13, 14, 15]}，缺乏对瘤周组织特征的评估。近期有研究基于弥散加权成像（diffusion-weighted imaging, DWI）、T1WI增强序列及T2WI序列的瘤内及瘤周影像组学建立模型，预测效能较前提高，证明肿瘤周围微环境也可以提示病变的临床行为^[16]。然而少有研究采用可以准确反映肿瘤血管特征的增强及ADC序列瘤内瘤周特征评估EC的LVSI状态。因此本研究旨在探讨基于T1WI增强后的延迟期等多序列MRI的瘤内及瘤周影像组学对EC的LVSI状态的预测价值，为术前无创识别EC的LVSI特征提供新的思路，指导临床在术前选择合适的治疗方案。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经南京中医药大学附属医院伦理委员会批准，免除受试者知情同意，批准文号：2024NL-KS101。回顾性收集南京中医药大学附属医院2015年7月至2024年9月收治入院的EC患者病例。纳入标准：（1）术后病理结果为EC；（2）术前行MRI平扫及动态对比增强磁共振成像（dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging, DCE-MRI）；（3）无其他肿瘤病史。排除标准：（1）病理活检早于MRI检查；（2）手术或MRI检查前行辅助化疗；（3）临床、影像或病理信息有缺失；（4）MRI图像质量差；（5）合并其他子宫内膜病变。

1.2 设备与方法

       所有患者均在术前于西门子3.0 T磁共振扫描仪（MagnetomVerio, Siemens Healthcare, Germany）接受盆腔MRI常规扫描。采用8通道体部相控阵线圈，扫描范围为整个盆腔区域。所采用的成像序列及具体参数如下：轴位T1WI序列，TR 160 ms，TE 10 ms，层厚5 mm，层间距1 mm；轴位T2WI序列，TR 1800 ms，TE 80 ms，层厚5 mm，层间距1 mm；矢状位脂肪抑制T2WI序列，TR 260 ms，TE 4.6 ms，层厚5 mm，层间距1 mm；矢状位DWI序列，TR 6900 ms，TE 80 ms，层厚5 mm，层间距1 mm，将b值设定为50、800 s/mm²，ADC基于DWI图像自动生成。采用静脉注射Gd-DTPA对比剂，按0.1 mmol/kg给药，注射速率4 mL/s，扫描时期包括动脉早期（15 s）、动脉后期（30 s）、实质期（60 s）及延迟期（90 s）。

1.3 病理学评价

       由术后组织病理学证实LVSI状态，术前刮除组织病理检查确定宫颈间质浸润情况、p53、Ki-67、雌激素受体（estrogen receptor, ER）、孕激素受体（progesterone receptor, PR）状态及组织学类型。

1.4 临床及影像学分析

       收集EC患者的年龄、绝经情况及影像特征信息，影像学评估由放射科2名分别具有3年和8年诊断经验的主治医师和副主任医师独立进行，特征包括：肿瘤最大径（在T2WI序列矢状面选取肿瘤最大截面层面测量瘤体的最大径，2位医师在独立测量时进行连续3次测量，将三次测量数据的平均值作为自己的结果）、肿瘤边界是否清晰、肌层浸润情况、有无淋巴结转移（lymph node metastasis, LNM）、ADC值、T2WI信号（均匀高信号、不均匀高信号）、影像报告中国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO）分期（所纳入的病例仍沿用2009年版FIGO分期标准）、有无腹水。若结论存在分歧，双方以重新评估图像，协商统一的方式解决。

1.5 影像组学分析

1.5.1 图像分割

       所有图像均以DICOM格式储存，使用Onekey AI软件将其转为NII格式，使用软件中重采样工具包将全部图像重采样为1 mm×1 mm×1 mm的固定分辨率。由前述的2名影像诊断医师在对临床和病理结果都不知情的情况下，运用ITK-SNAP软件（版本3.8.0），将患者的T2WI、T1WI增强后延迟期及ADC序列图像进行综合对比分析，病灶在T2WI中显示较清晰，以该序列为模板，观察病灶的边界与范围及肿瘤的形态特征，边界欠清晰时，三个序列进行互相参照，于选定的序列中以手动方式逐层描绘肿瘤区域，获取肿瘤感兴趣区（region of interest, ROI），软件可自动生成肿瘤的三维容积感兴趣区（volume of interest, VOI）。另安排1名具有10年诊断经验的副主任医师在首次分割3个月后从病例中随机选取30例再次进行ROI分割。使用组间和组内相关系数（intra-class correlation coefficient, ICC）评估分割结果的可重复性。使用OnekeyAI平台的掩模填充工具包扩展手动划定的ROI，该扩展沿肿瘤区边缘以1 mm的间隔扩张3个径向距离（最大扩张距离为3 mm），以系统地探索肿瘤周围距离变化对我们模型预测精度的影响。扩展时超出子宫组织范围部分由放射科医师手动清除。肿瘤和逐步扩张的瘤周区域用于进一步分析，如图1。

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图1  子宫内膜癌患者病灶瘤内与瘤周区域感兴趣区（ROI）。CE：对比增强；ADC：表观弥散系数。
Fig. 1  The regions of interest (ROI) within and around the lesion of endometrial carcinoma patients. CE: contrast-enhanced; ADC: apparent diffusion coefficient.

1.5.2 影像组学特征提取及筛选

       利用PyRadiomics开源Python包（版本3.0.1；https://pyradiomics.readthedocs.io）进行特征提取。首先基于T2WI、T1WI增强后延迟期和ADC序列提取影像组学特征，对提取的参数值进行正则化，将数据变化到服从N~（0，1）。接着通过去除高度相关的特征进一步降低数据维数。运用Pearson相关系数计算特征之间的相关性，对于相关系数>0.90的特征对，只保留其中一个特征对。最后，使用最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）回归及十折交叉验证进行严格特征选择，选择最具代表性的特征。

1.5.3 预测模型的构建及验证

       基于筛选出的EC患者LVSI相关的临床、常规影像及影像组学特征参数，采用多层感知机（multi-layer perceptron, MLP）作为分类器构建模型，包括瘤内组学模型、瘤周组学模型、瘤内结合瘤周模型以及临床-影像组学联合模型。

1.6 统计学分析

       使用SPSS 27.0及Python 3.7.12进行统计学分析。连续变量根据其是否正态分布进行t检验或Mann-Whitney U检验，符合正态分布的变量以均数±标准差表示，不符合正态分布的用中位数（四分位数间距）表示。分类变量则用例数（%）来描述，采用χ²检验。P<0.05为差异具有统计学意义。本研究借助受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线评估模型性能，计算曲线下面积（area under the curve, AUC）、准确度、敏感度与特异度等关键指标。采用DeLong检验分析不同模型的差异。此外，通过绘制校准曲线直观地评估模型的校准度。同时进行决策曲线分析（decision curve analysis, DCA），综合考量模型在不同阈值概率下的净获益，以评估模型的临床应用价值。

2 结果

2.1 临床病理特征

       根据纳排标准本研究最终共入组222例患者，其中LVSI阳性者65例，LVSI阴性者157例，按7∶3比例随机分为训练组（n=155）及验证组（n=67）。患者的临床及影像学特征信息见表1及表2。两组间的ADC值、肿瘤边界是否清晰、是否绝经、ER状态、PR状态、T2高信号是否均匀、Ki-67状态、肿瘤最大径、MRI报告的FIGO分期及年龄与EC患者LVSI状态显著相关；多因素logistic回归分析表明肿瘤最大径、ADC值为EC患者LVSI状态的独立预测因子（表3），以之建立临床模型。

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表1  患者临床与组织学特征信息
Tab. 1  Clinical and histological characteristic information of all patients

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表2  LVSI（+）组和LVSI（-）组患者影像学特征
Tab. 2  The imaging features of patients between LVSI (-) and LVSI (+) group

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表3  训练组LVSI状态独立预测因素的单因素和多因素logistic回归分析
Tab. 3  Univariate and multivariate logistic regression analysis of independent predictors of LVSI status in the training group

2.2 影像组学特征提取、一致性检验与模型构建和效能评估

       在三个序列中各提取了1197个影像组学特征，ICC>0.75，表明一致性较好。经过一系列降维筛选，最终得到瘤内特征T2WI及ADC序列中各10个，T1WI增强延迟期序列中5个；瘤周1 mm特征T2WI序列中29个，T1WI增强延迟期序列中10个，ADC序列中12个；瘤周2 mm特征T2WI序列中5个，T1WI增强延迟期序列中12个，ADC序列中11个；瘤周3 mm特征T2WI序列中20个，T1WI增强延迟期序列中9个，ADC序列中12个；瘤内+瘤周1 mm特征T2WI序列中15个，T1WI增强延迟期序列中5个，ADC序列中18个；瘤内+瘤周2 mm特征T2WI序列中12个，T1WI增强延迟期序列中7个，ADC序列中16个；瘤内+瘤周3 mm特征T2WI序列中20个，T1WI增强延迟期序列中34个，ADC序列中15个。

       依据各序列模型结果所示AUC、准确度、敏感度以及特异度（表4），瘤内模型在T2WI序列中表现出最好的性能，训练集AUC为0.835（95% CI：0.768~0.902），验证集AUC为0.712（95% CI：0.565~0.858）；T2WI中从肿瘤边缘向外扩展3 mm的瘤周模型具有最佳性能，训练集AUC为0.902（95% CI：0.854~0.950），验证集AUC为0.803（95% CI：0.687~0.920）；在瘤内+瘤周模型，ADC序列上瘤内+瘤周1 mm模型性能最优，训练集AUC为0.884（95% CI：0.826~0.943），验证集AUC为0.819（95% CI：0.715~0.924），最终选择T2WI瘤周3 mm模型作为最佳影像组学模型，用于进一步建立联合模型。

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表4  瘤内模型、瘤周模型、瘤内+瘤周模型预测效能
Tab. 4  The predictive performance of intratumoral models, peritumoral models, and intratumoral + peritumoral models

2.3 联合模型的构建和效能评估

       基于T2WI序列瘤周3 mm模型及临床独立预测因子构建联合模型，结果以列线图（图2）的形式展示。联合模型训练组AUC为0.903（95% CI：0.855~0.951），验证组为0.801（95% CI：0.686~0.917）（表5、图3），均高于临床模型[训练集0.693（95% CI：0.597~0.789）；验证集0.652（95% CI：0.489~0.815）]及T2WI序列瘤周3 mm模型[（训练集0.902（95% CI：0.854~0.950）；验证集0.803（95% CI：0.687~0.920）]。根据校准曲线，该三种模型均具备较好的校准度（图4）。DCA结果表明，当阈值范围设定在0.01至0.85区间时，联合模型在临床应用中的净效益表现突出（图5）。此外，通过DeLong检验，临床模型与联合模型之间及影像组学模型与临床模型之间差异具有统计学意义（P<0.05）。

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图2  联合模型预测子宫内膜癌LVSI状态的影像组学列线图。LVSI：淋巴脉管间隙浸润；ADC：表观弥散系数；Peri3mm：T2WI序列瘤周3 mm影像组学。
Fig. 2  Radiomics nomogram of the combined model for predicting the LVSI status of endometrial carcinoma. LVSI: lymphovascular space invasion; ADC: apparent diffusion coefficient; Peri3mm: the 3 mm peritumoral radiomics.

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图3  各模型在训练集（3A）和验证集（3B）的ROC曲线。Clinic：临床模型；Peri3mm：T2WI瘤周3 mm影像组学模型；Combined：T2WI瘤周3 mm的影像组学与临床独立危险因素结合建立的联合模型；ROC：受试者工作特征；AUC：曲线下面积。
Fig. 3  The receiver operating characteristic (ROC) curves for each model in the training set (3A) and validation set (3B). Clinic: clinical model; Peri3mm: T2WI peritumoral 3 mm radiomics model; Combined: a combined model of T2WI peritumoral 3 mm radiomics and clinical independent risk factors; ROC: receiver operating characteristic; AUC: area under the curve.

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图4  各模型在训练集（4A）和验证集（4B）中的校准曲线。Clinic：临床模型；Peri3mm：T2WI瘤周3 mm影像组学模型；Combined：T2WI瘤周3 mm的影像组学与临床独立危险因素结合建立的联合模型。
Fig. 4  Calibration curves of each model in the training set (4A) and validation set (4B). Clinic: clinical model; Peri3mm: T2WI peritumoral 3 mm radiomics model; Combined: a combined model of T2WI peritumoral 3 mm radiomics and clinical independent risk factors.

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图5  各模型在训练集（5A）和验证集（5B）中的决策曲线分析（DCA）。Clinic：临床模型；Peri3mm：T2WI瘤周3 mm影像组学模型；Combined：T2WI瘤周3 mm的影像组学与临床独立危险因素结合建立的联合模型。
Fig. 5  Decision curves analysis (DCA) of each model in the training set (5A) and validation set (5B). Clinic: clinical model; Peri3mm: T2WI peritumoral 3 mm radiomics model; Combined: a combined model of T2WI peritumoral 3 mm radiomics and clinical independent risk factors.

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表5  临床模型、影像组学模型、联合模型预测性能
Tab. 5  Predictive performance of clinical models, radiomics models, and combined models

3 讨论

       本研究对EC患者基于T1WI增强后延迟期、T2WI、和ADC序列构建了瘤内、瘤周及瘤内结合瘤周模型，并选择其中最佳模型的影像组学特征与临床影像学特征结合，建立联合模型。结果表明，瘤内和瘤周影像组学模型对EC的LVSI状态均具有较好的预测效能，其中T2WI瘤周3 mm模型表现最佳，将该模型与临床独立危险因素结合进一步构建联合模型，结果显示联合模型亦具有良好的预测效能。本研究首次基于MLP算法，基于T2WI、T1WI增强延迟期及ADC序列建立了多个瘤周影像组学模型，证明瘤周影像组学特征也可有效预测EC的LVSI状态，弥补了以往研究的不足，并将肿瘤最大径及ADC值作为独立危险因素与影像组学模型融合，证明联合模型效能优于单一临床及影像组学模型，为临床术前识别LVSI状态提供新的可靠及无创的方法。

3.1 瘤内影像组学模型对EC的LVSI状态预测的临床意义

       LVSI对EC的预后具有重要影响，与EC的高病理分级和深肌层浸润密切相关^{[17, 18, 19]}。LVSI阳性患者更易于出现复发和淋巴结转移^[20]，即使肿瘤处于早期，术后仍会出现淋巴血管转移等情况，缩短了患者生存期。因此，准确评估LVSI状态对EC患者的术前决策具有较高的价值^[21]。MRI具有高软组织分辨率优势，可以提供关于肿瘤对子宫肌层和宫颈浸润程度、子宫外侵犯范围和淋巴结转移的关键诊断信息^[22-23]。既往已有研究证明基于MRI的影像组学对EC的LVSI状态具有预测价值。LI等^[13]基于MRI的临床和影像组学特征预测EC的LVSI状态，所构建的预测模型AUC达0.85。LEFEBVRE等^[24]同样利用多模态MRI构建LVSI预测模型，结果显示影像组学模型AUC为0.80，也获得了较好的应用价值。LUO等^[15]的研究显示，ADC与T1WI增强序列的影像组学特征也可有效预测LVSI。本研究基于T2WI、T1WI增强后延迟期序列及ADC序列建立的瘤内影像组学模型训练集及验证集AUC值分别为0.835和0.712、0.793和0.733、0.795和0.783，均高于单纯临床模型，表明基于术前MR图像的组学模型可用于术前无创性预测EC患者的LVSI状态。本研究采用瘤内信息对LVSI的预测价值与上述研究所得结论相近，最终预测效能也相仿，从瘤内层面验证了本研究与既往研究的一致性，说明方法可信，可进一步联合瘤周模型探讨组合模型的预测价值。

3.2 瘤周影像组学模型对LVSI的预测价值

       既往研究多聚焦于肿瘤内部区域的组学特征^[19]，现已有研究表明肿瘤周围的信息也具有丰富的微观信息，可以有效预测肿瘤的复发风险^[25]、淋巴结转移状态^[26]、LVSI^[27]等。瘤周区域指肿瘤实质和正常组织交界的区域。研究显示，在微观层面瘤周组织包括了肿瘤细胞及其周边免疫细胞的肿瘤微环境，这些因素在肿瘤的发生发展中起着重要作用^{[28, 29]}。目前对瘤周范围的研究均处在探索阶段，有研究采用单一外扩展数毫米的瘤周区域^[30]，也有研究以3 mm、5 mm、7 mm等不同距离进行扩展，获取不同范围的瘤周区域^{[31, 32]}。本研究结合以往研究经验及肿瘤周围的实际情况，以不超出子宫浆膜层及不累及出血、囊变等区域为原则，沿肿瘤区边缘以1 mm、2 mm、3 mm的间隔扩张3个径向距离进行图像分割，所获取影像组学标记可较好地反映病变的LVSI特征。LI等^[33]基于MRI的DWI、T1WI增强及T2WI图像，从肿瘤区域和不同范围的肿瘤周围区域提取影像组学特征，构建模型预测LVSI状态，结果表明瘤周组织所包含信息对EC的LVSI也具有预测价值。这与本研究结果一致，在本研究中以T2WI为基础的瘤周3 mm模型对LVSI的阳性状态具有更优预测效能。结果表明，肿瘤周围组织也包含大量的肿瘤特征信息，这可能是由于肿瘤细胞倾向于从原发肿瘤转移到瘤周区域，导致MRI上的形态变化，因此瘤周影像组学也可以反映肿瘤细胞从原发肿瘤向瘤周区域的微观进展过程^{[34, 35]}，是对肿瘤区域特征的进一步补充。本研究结果中T1WI增强后延迟期及ADC序列瘤周影像组学模型AUC值虽较低，但也能反映在该两组序列中，瘤周区域影像组学特征具有一定意义，后续研究可通过增加数据量及替换高质量图像等方式进行深入探讨。然而在LI等^[33]的研究中并未发现有效的临床独立预测因子，并且未构建影像组学列线图，本研究筛选出了独立危险因素即肿瘤最大径及ADC值，建立了列线图，对帮助临床识别EC的LVSI状态有一定的价值。在MA等^[16]的研究结果中，瘤内模型AUC值为0.809，瘤周模型AUC值为0.791，二者影像组学特征结合建立的联合模型AUC值为0.817，效能较单独瘤周及瘤内模型提高，但低于本研究构建的ADC瘤内+瘤周1 mm模型。本研究中该模型AUC值为0.884，高于单独的瘤内或瘤周模型，说明联合瘤内及瘤周影像组学特征可进一步改善模型效能。

3.3 联合模型对LVSI的预测价值分析

       目前已有许多影像组学研究将临床独立预测因子与影像组学模型结合，建立联合模型，结果大都显示模型效能有所提高^{[36, 37]}。本研究结果显示肿瘤最大径及ADC值为预测EC的LVSI状态的独立预测因子，这与以往研究结果有所差异，CHEN等^[38]发现经多因素logistic回归分析后，深度肌层浸润及淋巴结状态也为独立预测因素。分析原因可能是纳入病例的数量、图像的质量及在MRI上对深度肌层浸润和淋巴结状态的判定存在主观差异。但有研究^{[39, 40]}发现肿瘤直径是与EC的LVSI状态相关的独立风险因素，这与本研究结果一致，表明肿瘤直径较大患者更有可能发生LVSI阳性。OLIVER-PEREZ等^[39]研究表明肿瘤直径≥2 cm可能影响低风险子宫内膜样癌（子宫肌层浸润<50%、肿瘤级别低且非宫颈受累）患者的手术计划，应考虑对这些患者进行淋巴结评估。本研究还与NOUGARET等^[41]结论一致，即ADC值也与LVSI阳性状态显著相关，LVSI阳性肿瘤可能具有较低的ADC值，这一点可由ADC序列中水分子运动受限可以体现肿瘤的异质性来解释^[42]。本研究最终建立的联合模型AUC值在训练集中为0.903，验证集中为0.801，模型效能较好，表明在影像组学研究中纳入独立预测因子对EC的LVSI状态具有预测价值。

3.4 本研究的局限性

       本研究仍具有一定的局限性：（1）本次研究属于回顾性单中心研究，因为样本量偏少，可能会加大选择偏倚出现的几率，未来将积极推动多中心合作、增加样本量并开展前瞻性研究，对模型的稳健性和可重复性进行验证；（2）肿瘤区域为人工手动勾画，可能会存在主观性偏差，日后有望纳入自动、半自动勾画方法增加研究的精确性；（3）研究中未纳入CA125、CEA等血清学标志物；（4）2022年的ESMO指南基于镜下LVSI的数量将LVSI阳性分为弥漫LVSI和局灶LVSI两种亚型，其中弥漫LVSI的患者为高-中风险类别，而LVSI阴性或局灶LVSI患者为低危和中危组，高-中危及高危组患者应进行更加广泛的分期手术和术后辅助治疗^[43]。因此，后续可以针对弥漫型、局灶型LVSI作进一步分类，继续探讨MRI影像组学对弥漫型LVSI与局灶型、阴性LVSI的预测作用，以更精准地指导手术方案的选择。

4 结论

       综上，本研究基于T2WI、T1WI增强后延迟期、ADC序列，提取瘤内和瘤周影像组学特征，构建的组学模型可以在术前无创预测EC的LVSI状态，其中T2WI瘤周3 mm模型表现最佳，与临床独立危险因素构建的联合模型效能良好，为术前临床评估提供了有价值的理论指导，有望帮助临床医生制订精准诊疗计划。