0 引言

       肥胖已成为全球范围内严峻的公共卫生问题。据流行病学预测，至2050年全球将有近60%的成年人及三分之一的儿童面临超重或肥胖问题^[1]。肥胖不仅增加了2型糖尿病、心血管疾病等多种慢性疾病的发病风险，还对心理健康产生负面影响^[2]。肥胖的发生是遗传和环境因素相互作用的结果，而遗传因素在肥胖易感性中发挥着关键作用^[3]。脂肪量和肥胖相关（fat mass and obesity-associated, FTO）基因作为首个被全基因组关联研究（genome-wide association studies, GWAS）确认的肥胖相关基因，自发现以来备受关注。与此同时，功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）作为一种无创的影像学方法，为肥胖的神经机制研究提供了重要手段。通过fMRI技术，研究者可观察到大脑在处理食物刺激、执行认知控制任务时的神经活动变化，从而揭示肥胖患者大脑奖赏系统、认知控制网络等区域的功能异常^[4]。

       尽管已有综述分别探讨了FTO基因及fMRI在肥胖中的应用，但少有研究系统阐述二者如何结合并推动肥胖的精准治疗^{[5, 6]}。FTO基因与fMRI技术的结合为肥胖机制研究与治疗提供了新视角。首先，基于FTO基因分型的fMRI研究有助于阐明不同基因型个体肥胖发生的神经生物学基础，FTO基因分型的关键是检测其特定单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism, SNP）位点的基因型，其中最受关注的是rs9939609位点（含AA、AT、TT三种基因型）；其次，利用fMRI技术评估FTO基因靶向干预对大脑功能的影响，有望为肥胖的精准治疗提供科学依据。本文综述了FTO基因与fMRI技术在探索肥胖治疗中的应用进展，旨在为肥胖的预防和治疗提供新的思路和方法。

1 FTO基因与肥胖的关系

1.1 FTO基因概述

       FTO基因位于人类第16号染色体长臂上，包含9个外显子、8个内含子，编码一种酮戊二酸（2-oxoglutarate, 2OG）依赖的核酸去甲基化酶。该酶在维生素C及Fe(Ⅱ)诱导下，可催化核苷酸的去甲基化反应，影响其他相关基因的表达^[7]。自2007年FRAYLING等^[8]在探寻2型糖尿病的致病基因时发现了FTO基因之后，众多研究均表明FTO基因在肥胖的形成和发展过程中起着至关重要的作用。

1.2 FTO基因多态性与肥胖

       FRAYLING等^[8]通过对欧洲人群的研究发现，位于FTO基因的第一个内含子序列中的10个SNP位点，以rs9939609为代表，与肥胖存在关联。此后，多位科学家的研究进一步证实，FTO基因的多个SNP位点与肥胖存在关联，且不同地域人群的FTO基因SNP位点存在差异。SALUM等^[9]对501名巴西里约热内卢参与者的研究表明FTO rs17817449与肥胖及肥胖相关性状之间存在重要关联。SONG等^[10]所做的Meta分析结果表明FTO基因的rs9939609和rs1421085与儿童代谢综合征（腰围增加、血压升高及血糖异常）存在显著关联，且效应在亚洲和欧洲人群中存在差异。rs9939609在亚洲儿童中影响更显著，而rs1421085在欧洲儿童中表现出更强的腹型肥胖关联。SHARMA等^[11]进行的一项病例对照研究显示FTO rs17817449和rs9939609与印度旁遮普邦人的肥胖和相关表型之间存在密切关联。ISGIN-ATICI等^[12]对400名年龄在24~50岁之间的土耳其人的研究表明FTO rs9939609与土耳其人群的体质量指数（body mass index, BMI）和肥胖系数（fat mass index, FMI）存在显著关联。GOH等^[13]对韩国人肥胖患者的研究发现FTO rs1121980 T等位基因与脂肪含量高的食物摄入量有关。NAQEEB等^[14]以200名巴基斯坦女性为样本进行的一项回顾性病例对照研究显示FTO rs9939609 AA基因型、肥胖和乳腺癌（breast cancer, BC）风险之间存在关联。SHILL等^[15]对孟加拉国人群的研究发现FTO rs9939609与其肥胖风险增加存在显著关联。

       既往研究也证实了中国成人及儿童FTO基因多态性与中国人肥胖之间紧密关联。NING等^[16]对华中地区肥胖患者的研究显示rs9939609和rs17817449与超重或肥胖密切相关。同时多项研究证实中国儿童肥胖与FTO基因多态性密切相关^{[17, 18]}。不过，这种关联效应相较于白种人群体而言要小一些^[7]。值得注意的是，FTO基因对肥胖的影响还可能受年龄和性别调节。有研究表明，对于肥胖患者而言，FTO基因有助于摄入更多的能量、蛋白质和脂质，但会干扰维生素B9、A和E的摄入，并且除维生素A外，基因型的影响随着年龄的增长而减弱^[19]。BROWN等^[20]分析了遗传变异（如FTO基因）对饮食行为的影响，特别提到女性参与者占比显著（男女比1∶1.6），这一数据暗示，性别或许在基因与行为的关联中扮演着调节角色，而这一点可能在一定程度上解释了为何FTO基因与肥胖的关联在女性群体中表现得更为突出。综上所述，FTO基因多态性与肥胖之间的关联在不同人群中得到反复验证，这一结果有力支持了FTO基因多态性对肥胖的影响具有跨人群普遍性。

1.3 FTO基因对能量代谢的影响

       既往研究通过对小鼠大脑的原位杂交分析发现，FTO基因在下丘脑部孤束核、弓状核、室旁核和视上核神经元中表达^[21]。而下丘脑作为调控能量平衡与食欲的中枢^[22]，暗示FTO基因可能通过影响与饱腹感相关的饮食中枢来发挥作用。以上研究表明，FTO基因编码的核酸去甲基化酶可影响下丘脑等关键脑区的神经元活动，进而调控食欲和饱腹感。研究表明，FTO基因的过表达会导致小鼠的肥胖表型，而缺失FTO基因的小鼠会抑制脂肪组织的形成^[5]。同时也发现FTO基因变异对皮下脂肪有显著影响^[23]。所以，FTO基因还可能影响脂肪组织的代谢和分布，进一步加剧肥胖的发生。

       在分子机制方面，研究表明FTO基因可能通过多种途径影响肥胖发生。FTO基因是一种N6-甲基腺苷（N6-methyladenosine, m6A）RNA甲基化调节剂，其参与了下丘脑瘦素抵抗，长期食用高脂饮食诱导的下丘脑瘦素抵抗会导致肥胖。动物实验发现，FTO基因过表达导致肥胖，而敲除则抵抗饮食诱导的肥胖。FTO基因缺陷小鼠表现出能量消耗增加和瘦素敏感性增强^[24]。此外，FTO基因可能通过影响多巴胺能信号传导^[25]、下丘脑食欲调控神经元的活性^[26]等中枢机制调节摄食行为和能量平衡。

       既往研究显示，FTO基因中的SNP位点与肥胖存在关联，其原因或许更多在于该位点会促使食物摄入量增加，而非通过降低能量消耗来实现。BLAUW等^[27]基于荷兰肥胖流行病学研究，对中年人进行的队列研究显示FTO基因rs1421085 C等位基因不是通过降低风险等位基因携带者的静息能量消耗和全身脂肪氧化诱导肥胖，可能是通过其他途径。而越来越多的研究表明，FTO基因中的SNP能够影响个体的能量摄入行为，具体表现为携带FTO基因高风险等位基因的个体倾向于摄入更多高热量食物，尤其是富含脂肪和糖分的食物，同时他们的饮食习惯较差，且感受到的饱腹感程度降低。OLMEDO等^[28]对173名阿根廷人的研究显示FTO基因SNP位点rs9939609 A等位基因与高热量食物的摄入有关，导致了研究人群中营养和食物摄入的变异性。POOSRI等^[29]对384名曼谷人的研究也发现FTO基因rs9939609和rs1421085与成人肥胖症患者糖和脂肪摄入量升高相关。携带FTO风险等位基因与食物摄取量的增大、饥饿感的增加和饱腹感的降低相关，但与人类静息能量消耗的改变或低体力活动无关^[30]。并且研究显示，FTO基因rs9939609对运动过程中的食欲、饥饿感及脂肪氧化存在影响。与携带AT等位基因的个体相比，TT等位基因携带者在上述指标上呈现更高水平；然而，不同等位基因携带者之间在能量消耗及心肺功能方面未观察到显著差异^[31]。因此，FTO基因对饮食行为的影响，其作用机制或许更多体现在对能量摄入的调节上，而非能量消耗。值得注意的是，通过以上研究发现FTO基因与饮食行为特征相关。携带风险等位基因的个体往往表现出更高的食物摄入量、更强的食物渴望和更差的饱食反应。这些行为差异提示FTO基因可能通过改变大脑对食物刺激的加工和处理方式影响肥胖风险。这为应用fMRI技术研究FTO基因的神经机制提供了理论基础。

1.4 FTO基因与肥胖相关疾病

       除了肥胖表型本身，FTO基因还与多种肥胖相关疾病的发生及进展存在密切关联。FTO基因可增加2型糖尿病、心血管疾病、某些癌症等慢性疾病的风险^{[32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39]}。这些疾病不仅影响个体的生活质量，还增加了医疗负担和社会经济成本。因此，深入研究FTO基因在肥胖及相关疾病中的作用机制，对于制订有效的预防和治疗策略具有重要意义。

2 fMRI技术在肥胖研究中的应用

       fMRI技术是一种无创的脑功能研究方法，通过测量大脑在特定任务或刺激下的血氧水平依赖（blood oxygen level dependent, BOLD）信号变化来反映脑区的活动情况。BOLD信号的变化与局部脑血流、脑血容量及氧摄取率的改变密切相关，因此可以间接反映神经元的活动状态。目前，fMRI已被认定为评估与营养相关的神经元功能的金标准^[40]。在肥胖研究中，fMRI技术主要用于探索大脑对食物刺激的反应、揭示肥胖相关的神经生理机制以及进行肥胖治疗效果的评估。

2.1 fMRI在肥胖相关神经生理机制研究

       既往多项fMRI研究表明^{[41, 42]}，肥胖患者在面临食物刺激时，大脑的活动模式与健康个体存在显著差异。对食物刺激的神经反应可通过奖赏处理相关脑区（包括尾状核、壳核、丘脑、杏仁核及眶额皮质）与自上而下抑制控制相关脑区[如背外侧前额叶皮质（dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC）]的 BOLD 信号变化进行量化评估^[43]。这些研究发现不仅有助于深化对肥胖神经生物学机制的理解，亦为肥胖的临床干预提供了新的理论依据与潜在靶点。研究表明，与正常体质量个体相比，肥胖患者对食物刺激的反应增强与其奖赏相关脑区（包括脑岛及眶额皮质）的激活水平升高相关^[44]。针对这一发现，MARTIN等^[45]发现替尔泊肽（tirzepatide）通过双重激动胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（glucose-dependent insulintropic polypeptide, GIP）受体，显著减弱肥胖患者面对高糖高脂食物时奖励相关脑区的激活，从而减少食欲。

       fMRI技术在肥胖的神经机制研究中发挥着重要作用。通过比较肥胖患者与正常体质量个体在食物刺激、饱腹感及认知控制等任务下的脑区活动差异，可以揭示肥胖相关的神经机制。多项针对肥胖患者开展的神经影像学研究已经揭示了肥胖症背后的神经生物学奥秘^{[46, 47, 48]}。不断累积的证据表明，肥胖能够引起中枢神经系统的结构与连接发生改变，这种变化可能会增加人们暴饮暴食的倾向^{[6, 49]}。研究发现，肥胖患者在食物刺激下的大脑奖赏区域活动增强，而认知控制区域活动减弱^{[4, 50]}。这种奖赏区域活动增强与认知控制区域活动减弱的失衡状态可能是肥胖患者难以抵抗食物诱惑、过度进食的重要原因^[51]。进一步研究表明，肥胖患者在饱腹感相关的大脑活动中同样存在异常，具体表现为饱腹感关联脑区（如下丘脑）的神经活动显著减弱^[52]，这可能与肥胖患者的饱腹感阈值升高、食欲增加有关。

       上述基于fMRI的研究表明，通过影响多个与进食调控相关的神经环路可能会增加肥胖风险。食物奖赏系统反应性的增强、认知控制系统功能的削弱以及相关脑网络功能连接的改变，可能共同塑造了一个促进过度进食和体质量增加的神经环境。这些机制为开发针对特定神经环路的干预措施提供了理论依据。

2.2 fMRI在肥胖治疗效果评估中的应用

       fMRI技术还可以用于肥胖治疗效果的评估。通过比较肥胖患者在接受减肥治疗（如饮食控制、运动干预、药物治疗或手术等）前后的脑区活动变化，可以评估治疗效果及机制。

       研究发现，减肥治疗可以显著改善肥胖患者的脑区活动失衡状态。以饮食控制和运动干预为例，其可降低肥胖患者在食物刺激下的大脑奖赏区域活动，并增强认知控制区域活动^[53]。这种脑区活动的改善与体质量减轻、食欲降低及饱腹感增强等治疗效果密切相关。同时fMRI技术还可以用于评估减肥手术对大脑活动的影响，为手术效果的客观评估提供重要依据。减肥手术后不但体质量会发生改变，相应的脑区结构也会发生改变^[54]，对胃袖状切除术患者术前及术后大脑结构变化的观察显示，手术后1个月神经可塑性恢复，且术后患者灰质和白质结构能够得到恢复^[55]。减肥手术引起的体质量减轻与颞下回、DLPFC和视觉皮层的神经活动广泛增加有关^[56]。对肥胖小型猪模型进行Roux-en-Y胃旁路手术，观察其大脑功能变化可发现手术后其奖励感知和抑制控制增加^[57]，具体表现为与通过限制饮食减肥的动物相比，在Roux-en-Y胃旁路手术动物的左侧DLPFC发现了更高的BOLD反应，这表明有更好的抑制控制效应。

       这些发现意味着减肥手术可以恢复与肥胖相关的脑结构和连接异常，这可能与减肥手术后饮食行为的变化和大脑对食物反应的改变有关。

3 FTO基因与fMRI技术在肥胖研究中的联合应用

       近年来，FTO基因与fMRI技术的联合应用已成为研究热点。通过检测FTO基因的变异特征，并结合fMRI技术对大脑活动模式进行观测，研究者得以更深入地阐明FTO基因在肥胖发病过程中的具体作用机制。

3.1 FTO基因影响肥胖的神经环路机制：fMRI证据整合

       fMRI研究为解析FTO基因增加肥胖风险的神经机制提供了关键证据，共同指向“基因变异→脑功能改变→行为表型”的因果通路。研究发现，FTO风险等位基因携带者表现出特征性的脑功能模式改变。WIEMERSLAGE等^[58]对30名rs9939609单核苷酸多态性纯合子参与者的研究发现，携带FTO风险等位基因的个体在观看食物图像时，其后扣带回、楔叶、楔前叶和奖赏关键脑区壳核的活动增强，提示FTO基因可能增强对食物线索的奖赏系统反应性；对其进一步分析发现，较高BMI与情绪调控（扣带皮层）和冲动控制（额回、豆状核）相关脑区对食物刺激的反应性减弱有关，表明认知控制功能可能随体质量增加而受到削弱。一项对早期大脑发育的研究发现，在FTO rs9939609上具有两个风险等位基因比无风险等位基因的儿童的伏隔核体积更大^[59]，而伏隔核是腹侧纹状体的一部分，属于大脑奖赏区域，这一发现进一步支持了FTO基因可能增强对食物线索的奖赏系统反应性。同时，FTO基因还可能影响大脑的功能连接模式，导致肥胖患者在面临食物诱惑时难以控制自己的食欲^[60]。携带FTO风险等位基因的个体观察到的系统性的功能改变，包括食物奖赏系统反应性增强、认知控制系统功能削弱和相关脑网络功能连接的改变，共同构成了一个易于导致过度进食与体质量增加的“肥胖倾向性”神经环境。

3.2 迈向精准干预：基于fMRI的FTO靶向治疗评估与展望

       基于上述机制，靶向FTO基因及其下游神经环路的干预研究已成为前沿方向。FTO基因编码的核酸去甲基化酶在调控其他基因表达中发挥着重要作用^{[61, 62]}。因此，通过调控FTO基因的表达或功能，或可改变肥胖相关的大脑活动模式与神经机制。

       目前，FTO基因调控与fMRI技术的结合应用已被探索。具体而言，通过基因编辑技术或药物干预来调控FTO基因的表达及功能，并观察调控对大脑活动及肥胖相关表型的影响^{[63, 64]}。同时，利用fMRI技术监测调控前后的脑区活动变化，可以评估其效果及机制。这种结合应用有望为肥胖的基因治疗提供新的思路和方法。

       在具体应用层面，该结合策略的转化研究主要沿两个方向展开。一方面，通过靶向FTO基因的药物研发，有望实现对个体食欲及能量代谢的精准调控，进而达成减重效应。食品和药物管理局批准的药物恩他卡朋已被证实为有效的FTO抑制剂，其给药降低了饮食诱导的肥胖小鼠的体质量和空腹血糖浓度^[65]。然而，恩他卡朋由于效力低、血浆消除半衰期短等原因，在临床应用中受到限制，现有研究发现2, 3-二氢苯并吡喃-4-酮（黄酮类天然产物提取物的基本结构单元）可作为有效FTO抑制剂^[66]。另一方面，利用fMRI技术，可对肥胖患者的大脑活动进行实时监测与评估，为个性化治疗方案的制订提供科学依据。针对大脑对食物刺激的奖赏反应增强的肥胖患者，可采用认知行为疗法或药物治疗等干预手段，以降低其食欲及奖赏反应。同时，通过靶向调节大脑功能连接模式，有望改善肥胖患者的认知控制和情绪调节能力，进而帮助其更有效地调控食欲及体质量。在此基础上，结合针对FTO基因的药物干预策略，可借助fMRI技术对用药后的脑活动特征进行量化评估，从而实现对减肥效果的动态监测及作用机制的深度解析。这一整合方案不仅有助于筛选出高效的减肥药物，更能系统揭示不同药物干预肥胖的神经环路机制。

4 总结与展望

       综上所述，FTO基因作为肥胖核心易感基因，通过调控能量代谢、食欲相关神经环路及脂肪细胞分化等多途径参与肥胖发生发展；fMRI技术进一步揭示，FTO基因与大脑奖赏系统过度激活及认知控制网络功能减弱密切相关，为阐明肥胖的遗传神经基础提供了关键影像学证据。FTO基因研究与fMRI技术的交叉融合，不仅深化了对肥胖发病机制的认知，更为筛选潜在干预靶点（如FTO基因表达调控、特定脑区功能可塑性改善）提供了关键的理论与实验依据。未来，二者的深度整合研究，有望进一步推动肥胖的机制研究、早期预警及临床转化进程。