0 引言

       卒中后认知障碍（post-stroke cognitive impairment, PSCI）归属血管性认知障碍范畴，是由卒中病变引发，且于卒中后6个月仍持续存在一个或多个认知脑区损伤的临床综合征^{[1, 2]}。近10年研究发现，约50%卒中患者出现不同程度的认知障碍；一项来自上海和北京社区人群的研究报告显示，PSCI总体患病率高达80.97%，其中发展为痴呆的几率占32.05%；PSCI这一公共卫生问题，之前并未得到足够重视，给社会、家庭及患者本人均带来沉重负担^{[3, 4]}。由于PSCI存在注意力、语言、记忆等认知功能受损，难以有效配合认知测试，针对此问题应用静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI），能够实现PSCI疾病检测及临床疗效的量化分析；rs-fMRI因其时间空间分辨率高、重复性好、毋需执行特定任务，成为认知、精神及神经系统研究的核心方法^{[2, 5, 6]}。

       fMRI是一种无创检查技术，用于测量血氧水平依赖信号（blood oxygenation level dependent, BOLD）的波动；rs-fMRI通过静息状态BOLD低频振荡信号，评估自发性或内源性脑活动状态，进而发掘功能网络体系的改变^{[7, 8]}。各脑区组成的分布式神经网络，包括网络内和网络间均呈现神经元群体活动的协同性，由此被定义为功能连接（functional connectivity, FC）；FC的分析方法主要为两类：一是基于体素分析法，通过推算脑图的连接估计值探讨网络空间结构；二是基于节点分析法，运用网络科学理论，借助功能脑区间的“边”构建连接模式^[9]。基于体素分析法包括低频波动幅度（amplitude of low-frequency fluctuations, ALFF）、区域同质性（regional homogeneity, ReHo）及独立分量分析（independent component analysis, ICA）；基于节点分析法则涵盖图论（graph theory, GT）、动态因果模型（dynamic causal model, DCM）和格兰杰因果分析（Granger causality analysis, GCA）^[10]。依据rs-fMRI技术对FC的各种分析法在PSCI神经影像研究中均有应用，但目前多数工作侧重于单一层面分析，同时围绕“体素”和“节点”两个维度对FC进行探讨的研究鲜有报道；本文以“体素”与“节点”作为切入端口，创新性联合梳理所选PSCI的相关文献，剖析中枢机制，优化早期诊疗手段。

1 PSCI机制

       卒中后认知损伤不仅包括与发病相关的病变征象、卒中程度及卒中病史等危险因素，亦涉及个体特征、发病前认知水平与影像学表述的脑病理变化^[11]。尽管这些发病因素已被逐步揭示，但PSCI潜在的病理生理机制仍待探索^[12]。研究表明，缺血性损伤导致侧脑室增大、海马（hippocampus, HP）萎缩、脑白质病变及灰质厚度降低等病理改变，可作为脑储备的受损标志；认知储备是主动性储备模式，包括优化认知表现和运用替代认知策略而适应脑急性损伤的能力，通过影响脑储备发挥对认知的保护作用；认知储备指数问卷得分越低的患者，PSCI发病率越高^[13]。PSCI的肠杆菌科细菌、脂多糖及外周炎症因子指标升高明显；动物模型验证，接受PSCI患者肠道菌群的PSCI小鼠，除表现出更高水平的上述指标外，还伴随粪便丁酸盐的降低加剧、肠道破坏更严重及明显的认知障碍表现^[14]。PSCI肠道菌群测序结果是布劳特菌、双歧杆菌和巨单胞菌的丰度增高，拟杆菌属与短双歧杆菌丰度出现显著减低^[15]。缺血性卒中损伤的神经元诱导星形胶质细胞和小胶质细胞活化，促使趋化因子、细胞因子、基质金属蛋白酶等炎症介质的生成增多，破坏血脑屏障完整性，引发神经功能障碍^[16]。PSCI同型半胱氨酸、白细胞介素6水平显著升高，可被作为预测认知障碍的检验标志物^[15]。卒中后的脑病理损伤可见，兴奋性氨基酸释放增多，神经营养因子水平、氧化应激、细胞凋亡及基因表达等发生改变，影响了突触可塑性，考虑是导致认知障碍的关键因素^[17]。谷氨酸作为兴奋性氨基酸之一，维持缺血缺氧后谷氨酸的稳态，对突触功能及神经细胞活动尤为重要；Notch信号通路调节星形胶质细胞神经元中的谷氨酸转运蛋白，诱导突触素表达，影响囊泡释放和突触可塑性，并调控突触功能及神经细胞活性；脑源性神经营养因子在神经元发育与生存中起着重要作用，其血清水平降低与PSCI风险增高关联^{[18, 19]}。卒中事件对脑储备、肠道菌群、血脑屏障及突触可塑性等造成损伤，诱发认知障碍。PSCI与阿尔茨海默病，在神经病理与神经生化机制方面呈现部分重叠，目前临床治疗方法参考后者相关的研究数据^[1]。

2 PSCI基于体素的FC分析

       基于体素FC方法的共性在于能估算出脑内每个体素FC值，依据空间分布效应描述功能连接性，从而生成包含所有体素值的脑图，通过比较受试组之间的脑图，进行组间分析，包括ALFF、ReHo及ICA等方法^[20]。

2.1 PSCI基于体素FC的ALFF探索

       ALFF通过量化特定脑区在一段时间内的低频振荡信号（0.01~0.08 Hz范围），用平均振幅值描绘此脑区神经元自发活动强度^[21]。分数低频振幅（fraction ALFF, fALFF）是低频功率谱与全频功率谱的比率，相比于ALFF，fALFF可抑制fMRI的非特异性信号成分，对自发脑活动检测更具有敏感性和特异性；对照组与受试组间ALFF或fALFF差异显著的脑区，可作为FC分析的感兴趣区（region of interest, ROI）^{[22, 23]}。

       WANG等^[24]对PSCI研究指出，同健康对照（healthy control, HC）相比，PSCI组在多个关键脑区的fALFF显著降低，主要包括额上回及基底节区；以fALFF降低脑区为ROI，在默认网络（default mode nework, DMN）和显著性网络（salience network, SN）相关区观测到FC值减低；证实PSCI存在异常的FC，DMN、SN相关脑区的FC下降，考虑为认知障碍的病理机制。有学者通过ALFF探讨慢性皮质下卒中的潜在认知缺陷；发现卒中可导致全脑FC的动态时间模式失调，且与病变侧别密切相关；与FC的静态时间模式比较，动态模式对PSCI影响力更强；脑活动的时间模式，可作为判断慢性PSCI的潜在影像标志物^[25]。ZHANG等^[26]研究卒中后认知障碍的小脑神经元活动指出，右小脑7b区及左小脑脚1区ALFF值升高，小脑蚓部3区fALFF值增加；右小脑8区、右小脑脚2区和左小脑脚1区ReHo增强；提取ALFF、fALFF和ReHo出现差异的脑区作为ROI进行FC分析，可见左内侧额中回和左HP与右小脑脚2区的FC减低，左内侧额中回与小脑蚓部3区的FC亦减低；提示，小脑-边缘系统之间FC的受损与认知障碍严重程度相关，小脑内神经元活动异常与认知功能降低关联。YIN等^[27]观察PSCI患者的重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS）治疗效果显示，左内侧前额叶ALFF增加；治疗后以ALFF变化脑区为ROI行FC分析发现，右内侧前额叶与右腹侧前扣带回（anterior cingulate cortex, ACC）的FC增强，均和认知改善相关；与非刺激治疗组相比，rTMS可提高PSCI的认知和生活能力。

       PSCI边缘网络损伤，DMN和SN相关脑区的FC下降与认知障碍相关，治疗后升高则表示认知改善；FC的时间模式失衡主要取决于病变侧别。通过ALFF观察到，PSCI认知受损程度与功能网络的FC变化相关联。

2.2 PSCI基于体素FC的ReHo探索

       ReHo是描述局部FC的方法，经过计算相邻体素时间序列的肯德尔一致性系数，评估选定体素与其紧邻体素间的FC强度，以此作为区域同步程度的量化指标^{[28, 29]}。

       WANG等^[30]通过ReHo分析脑局部FC的差异，判断慢性卒中患者是否伴有PSCI；与卒中后认知正常相比，认知异常组左直回（gyrus rectus, REC）ReHo降低，左REC的ReHo变化同蒙特利尔认知（montreal cognitive assessment, MoCA）评分呈显著正相关；ReHo值的高低，正向反映短程FC强度；表明，左REC局部FC减弱可能是PSCI的重要中枢机制，能作为临床干预的潜在神经靶点。PENG等^[31]采用短程FC的ReHo方法，对皮质下卒中rs-fMRI数据进行分析；与HC对比，PSCI组双侧ACC、左后扣带回（posterior cingulate cortex，PCC）及楔前叶的ReHo显著降低；双侧ACC的ReHo下降与执行能力、空间记忆测试评分呈正相关，左PCC、楔前叶ReHo减低与工作记忆测试评分呈正相关；ReHo对局部FC的描述，可作为PSCI神经生物学缺陷的预测标志物。HAN等^[32]测量大脑与小脑特定区域的ReHo值，评估FC强度发现，PSCI右额中回、左中央后回的ReHo降低，左小脑脚1区、4区及5区的ReHo升高；说明PSCI多个认知相关脑区的ReHo发生显著变化，小脑作为认知回路的一部分，ReHo升高反映局部FC增强，大脑通过提升神经可塑性对小脑实施补偿性激活，保持认知网络的整体效能，继而缓解其他脑区功能缺失造成的负面影响，考虑是认知下降的补偿机制。

       左REC局部FC减低可能是PSCI的关键神经机制；推测小脑局部FC升高是对PSCI的认知补偿。ReHo对局部FC的描述，能够作为PSCI神经功能缺陷的隐性标志物。

2.3 PSCI基于体素FC的ICA探索

       ICA是基于数据驱动的盲源分离技术，可将采集的fMRI信号分离成一系列独立成分^[33]。fMRI信号包含脑激活信号及呼吸、心跳、仪器噪声等非自然信号，如果以上源信号存在彼此统计独立，即可通过ICA实现信号分离，随后剔除混杂信号，将余下独立成分作为节点，构建脑功能网络^[34]。

       WANG等^[35]采用ICA探讨皮质下卒中静息态网络（resting-state networks, RSN）FC的变化，发现DMN、视觉网络（visual network, VN）、听觉网络（auditory network, AN）、感觉运动网络（sensorimotor network, SMN）、背侧注意网络（dorsal attention network, DAN）的网络内出现FC增加；额顶网络（frontoparietal network, FPN）和前默认网络（anterior DMN, aDMN）的网络内却发生FC减弱；aDMN与后默认网络（posterior DMN, pDMN）、pDMN与右FPN之间的FC减弱，AN与右FPN、pDMN与背侧SMN之间的FC减弱；皮质下卒中后可能导致多个RSN内或之间的FC改变，部分网络FC异常考虑是认知障碍的发病基础。另有学者，WANG等^[36]应用ICA观察到脑干卒中患者SMN、VN、DMN及SN的网络内FC降低；VN与SMN、双侧FPN的网络间FC减低；VN与DMN、VN与FPN网络间的FC增强；VN/SMN是初级感觉网络，而DMN/FPN是高级认知控制网络；说明，脑干卒中可在全脑范围引起VN/SMN及DMN/FPN的FC异常，推论是患者出现多个领域认知障碍的神经机制。LIU等^[37]将ICA聚焦卒中后记忆障碍患者DMN与DAN的FC变化，指出DMN与左额中回/额下回/中央前回/颞上回、双侧PCC及楔前叶之间的FC明显增强；DMN与右颞中回/顶下小叶及左岛叶之间的FC明显减低；DAN与左中央前回/额下回、右额下回/额中回/顶下回及岛叶之间的FC明显减低；结果发现卒中可同时影响病侧半球及对侧半球，前额叶皮层、颞叶、PCC等在认知记忆中起着关键作用。YUE等^[38]利用动态ICA与K均值聚类方法，观察到PSCI背侧默认网络（dorsal DMN, dDMN）与腹侧默认网络（ventral DMN, vDMN）、vDMN与SN等网络之间的静态功能网络连接（static functional network connectivity, sFNC）降低，AN与VN、dDMN与VN等网络之间的动态功能网络连接（dynamic functional network connectivity, dFNC）下降；表明，PSCI存在sFNC和dFNC的改变。LI等^[39]利用RSN之间FC改变，通过ICA预测卒中后的行为结果；间隔1个月，行前后两次rs-fMRI扫描，第一次可见DMN、DAN、VN、FPN及边缘网络（limbic network, LN）的网络内/网络间FC被破坏，第二次扫描出现以上网络的FC部分恢复；第一次扫描获取到LN与DAN之间的FC值，经回归分析准确预判卒中1个月后神经功能缺损的量表评分，已通过第二次扫描结果得到印证；结论，卒中后脑功能网络的变化对认知恢复意义重大，DAN与LN功能耦合可作为预测神经受损程度的纵向生物标记物。

       PSCI双侧半球之间多个功能网络的FC发生变化，包括SMN、DMN及DAN等；PSCI亦存在sFNC与dFNC的改变。运用ICA可以诠释PSCI所致静息态网络内或网络之间的FC异常。

3 PSCI基于节点的FC分析

       基于节点的功能网络，节点一般代表脑区，边表示FC或有效连接（effective connectivity, EC）；节点分析法生成连接性矩阵，更适合阐述构成认知特定脑区之间的FC；相比之下，体素方法只能部分展示脑区之间连接模式或信息整合的结构方式；针对此类问题，可采取“节点和边”的方式进行系统解释，包括GT、DCM及GCA等^{[10, 20, 40]}。

3.1 PSCI基于节点FC的GT探索

       GT作为数学分支致力于网络的分析，因其能够通过定义脑网络节点与边之间的连接关系构建网络模型，从而在神经影像领域中快速普及；此模型将脑描述为节点与边的集合，用作呈现脑的分布式组织结构，如小世界属性、模块化结构及枢纽节点等^{[41, 42, 43]}。

       ZHU等^[44]应用GT分析基底节卒中功能与结构网络的可塑性；与HC比较，PSCI组功能和结构网络内核心连接枢纽（rich club, RC）、馈线连接（feeder connection, FEED）及局部连接（local connection, LC）均显著减少；即基底节与额叶网络内结构连接（structural connectivity, SC）减少，FPN与扣带盖网络（cingulo-opercular network, CON）FC减低；结果，可能反映基底节卒中引起自下而上的认知障碍。MIAO等^[45]利用GT对PSCI的RC网络变化研究发现，PSCI组的标准化RC系数高于HC组；SN、DMN、小脑网络（cerebellum network, CN）、眶额皮层FEED及LC显著减低，伴随双侧尾状核节点效率改变；组间存在显著差异的FEED和LC，与简易精神状态量表（Mini-Mental State Examination, MMSE）及MoCA评分呈正相关，重点分布于SMN、VN、SN和DMN；结论，PSCI低层级RC的功能发生紊乱，但功能核心网络则相对保留；提示，DMN、SN等认知相关网络的FEED和LC强度下降，可能成为PSCI病理机制研究的新着眼点。BOURNONVILLE等^[46]应用GT探究PSCI与特定功能网络间的关联性；PSCI组与卒中后认知健康组比较，功能网络整体拓扑结构未见明显差异，两组平均节点度、聚类系数及全局效率均保持一致；该试验使用蒙特利尔神经研究所模板将脑划分为313个区域，进行网络统计运算后发现，PSCI与由167个节点和178条边组成为特定网络的功能障碍相关，具体表现是额叶与颞叶部分脑区之间的FC中断；证明，PSCI与特定网络的FC改变相关，此改变在不同认知域之间存在共性。ZHU等^[47]运用GT分析急性缺血性卒中（acute ischemic stroke, AIS）脑网络的FC；对比HC组，AIS关联的全局拓扑结构指标发生改变，而AIS最短路径长度值更低，全局效率明显增高；认知脑区可见楔前叶、额中回、额上回内侧的节点度与节点效率增高，FC减低的脑区颞横回可见节点度降低；额中回的节点中心性和异常FC值与MMSE评分呈正相关；结论，局灶性脑损伤促使信息传递异常，导致语言系统FC中断，触发其他脑网络拓扑结构的破坏，出现认知障碍。

       PSCI脑网络拓扑异常重构引起自下而上的认知障碍；PSCI与特定网络FC改变相关；卒中干扰信息传递破坏网络拓扑结构，导致PSCI。GT利用节点与边展示脑网络的FC变化，可见PSCI网络的模块化结构呈紊乱状态。

3.2 PSCI基于节点FC的DCM探索

       DCM作为EC最常用的分析方法之一，将脑组织视作受输入输出影响，且非线性的动态系统，EC是神经系统之间的交互作用，是具有方向性的FC；DCM描述的脑网络，借助外部任务刺激使相关脑区兴奋，纷扰该脑区所在网络系统，之后引发网络内其他脑区产生即时效应；DCM运用脑区每对相连信号，在不同时间点测试到的差异，推测脑区间的相互作用；此方法目前已拓展至rs-fMRI研究领域^{[40, 48, 49, 50]}。

       ZHANG等^[51]通过DCM研究PSCI前额叶-基底节回路的EC观察到，与HC比较，PSCI组前额叶-基底节回路出现异常EC通路；健侧丘脑腹前核至尾状核的EC增强，与MoCA评分呈明显正相关；提示，健侧脑区EC增强考虑是对患侧认知障碍的代偿，起到功能补偿作用，前额叶-基底节回路EC模式对卒中引起的认知降低较敏感。ZHANG等^[52]另一项对于PSCI认知网络的EC研究发现，患者存在对认知刺激响应敏感的认知功能网络，涵盖FPN、VN、CN及皮层下网络的部分核心节点；在认知改善状态下，部分节点间EC出现变化，对康复趋向表现为高度顺应；研究确定了对PSCI敏感的EC认知网络，为后续干预性研究提出新的见解。CHEN等^[53]采用频谱动态因果模型（spectral dynamic causal modeling, spDCM）观察脑桥梗死（pontine infarction, PI）的额叶-丘脑环路EC变化；右尾状核至右内侧前额叶皮层的EC增强，与右侧PI的MoCA评分呈负相关；右尾状核至右丘脑的EC减低，与左侧PI的运动功能量表评分亦呈负相关；表明，PI相关认知障碍的额叶-丘脑回路内EC，具有成为新影像标志物的可能。RUAN等^[54]应用spDCM分析PSCI动态网络的EC；PSCI患者PCC与双背外侧前额叶（dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC）、右岛叶与右DLPFC的EC显著增强，且与认知量表评分呈明显负相关；低阶FC验证发现，PSCI存在大范围网络内与网络间的FC增加，其中网络间的EC增强以DMN、SN及执行控制网络（executive control network, ECN）为著；结论，PCC与右DLPFC参与PSCI的病理生理过程，考虑是此病发生的理论根据。

       PSCI的DMN、ECN、FPN及VN等网络内，核心节点之间的EC对认知反应较敏感，健侧脑区EC升高可能是对认知障碍的代偿作用。DCM可描述脑区之间的EC，说明PSCI存在定向的FC异常。

3.3 PSCI基于节点FC的GCA探索

       GCA可专注于定向FC（directed FC, dFC）分析，是探索性数据驱动方法；dFC即EC，通过DCM、GCA等方向性指标展示脑区间信息传递的因果关系，是FC的延伸；GCA发源于计量经济学，通过构建简约统计模型，分析时间序列之间的信息流动；在神经科学领域，因其能够揭示生理及病理生理机制成为研究热点^[55]。GCA除测量脑区之间信息流的方向外，兼可推断静息状态的定向脑网络^{[40, 56]}。

       ALLEGRA等^[57]采用协方差GCA，对卒中后脑网络信息传递状态进行量化分析；与HC比较，卒中后脑半球之间、病侧半球内及病侧半球至健侧半球的信息传递明显减少，上述异常在涉及注意力和语言的RSN中表现更为显著，且与多个认知区域受损相关联；提示，卒中可引发两半球信息传输的不对称性，产生的认知障碍取决于受损侧别。ZHAO等^[58]通过GCA观察卒中后痴呆（post-stroke dementia, PSD）患者HP亚区的FC变化；PSD可见明显的痴呆相关信息发生改变，包括输入减少、输出增多，与双侧HP头及左HP体关联；双侧HP体与左HP头之间的dFC同认知评分显著相关；提示，PSD的HP在各个亚区信息传递及接收出现特异性改变，考虑是PSD的神经生理机制。YAN等^[59]应用GCA对亚急性卒中HP环路的结构与功能改变进行研究；指出卒中后HP环路关键脑区明显萎缩，涉及病变侧HP、杏仁核、丘脑及ACC；双侧HP体与扣带回之间EC发生变化，与PSCI关系密切；证明，卒中早期已存在显著HP环路结构受损和dFC异常，可能导致认知障碍。陈美钟等^[60]基于GCA研究基底节卒中患者PSCI的脑网络EC变化；同HC相比，左中央前回、左中央后回与左颞下回EC增强；左颞下回与左中央前回、左中央后回的EC减弱，左ACC至左颞下回的EC亦减弱；提示，PSCI患者SMN、FPN及DMN等多个网络间的EC发生异常，卒中早期全脑已存在多个功能网络损伤。

       PSCI半球间信息传递不对称；PSD的HP各亚区在信息交互中出现特异性改变；卒中早期即可见HP环路dFC异常，部分RSN的EC亦出现异常改变。GCA通过分析dFC，提示PSCI存在脑网络的信息流异常。

4 小结与展望

       综上所述，与以往侧重于体素或节点的某一维度研究不同，本文通过“体素-节点”双维度整合框架，能直观展示PSCI局部FC、EC及功能网络层面的多重改变，进而确定了局部FC异常与全局网络失调的关联，为疾病早期诊疗给予支持。

       ALFF发现PSCI边缘网络损伤，FC时间模式失衡与病变的侧别关联；ReHo表明双侧ACC、左PCC及楔前叶的FC减低可用于预测PSCI，小脑局部FC升高考虑为认知功能下降的代偿；ICA证实PSCI的DMN、SMN及FPN等RSN的FC异常，可能是多个认知脑区的功能受损所致；GT显示RC、FEED及LC减弱，模块化结构破坏与PSCI相关；DCM阐明DMN、ECN、FPN等是对PSCI敏感的EC网络；GCA提示PSCI两半球的信息传输不对称，卒中早期HP环路即可出现dFC异常。

       当前，在医工交叉领域蓬勃发展的背景下，PSCI研究焦点从单变量分析向多变量建模趋进；基于体素和节点的FC研究，为构建多变量预测模型赋予数据支撑，并在独立的外部队列中进行验证与优化，重点关注AUC衰减与校准斜率，评估其可靠性与稳定性；运用支持向量机、极端梯度提升树及神经网络模型等人工智能算法，整合影像指标、检验结果和认知量表评分等多维度临床数据，实现各指标的跨模态融合，有望推动PSCI诊断时间窗前移^{[61, 62]}。随着MRI磁场强度提升和射频线圈研发，7 T设备已经成为探讨神经疾病的高效利器；相比传统MRI，7 T技术的超高信噪比与亚毫米级成像能力，可帮助捕捉以往未被识别的脑区间FC特征，为推进PSCI中枢机制深入探索，提供极致清晰的神经影像资料^[63]。