0 引言

       应对疼痛管理的核心挑战在于有效阻断急性疼痛向慢性疼痛的病理转化。尽管急性疼痛通常随组织修复而自然缓解，但其在部分个体中呈现迁延不愈之势，这一临床现象构成了疼痛诊疗领域的重大难题^[1]。慢性颈痛作为全球肌肉骨骼疾病谱系中负担最重的疾病之一，其患病率在数字化时代背景下持续攀升，不仅造成显著的个人痛苦与功能损害，更带来沉重的社会经济负担^[2]。传统诊疗范式主要基于外周组织病理学改变（如椎间盘退变、肌肉劳损等），然而临床实践反复印证：疼痛强度与持续时间常与影像学所见的器质性损伤程度不相匹配^{[3, 4]}。这一“疼痛-结构分离”悖论提示，慢性颈痛的维持机制已超越传统的外周病理模型，涉及更为复杂的中枢神经系统重塑过程。随着神经影像学技术的革新，特别是多模态磁共振成像的广泛应用，研究者得以深入探索慢性疼痛状态下的大脑结构与功能改变。研究表明，慢性颈痛本质上是一种伴随大脑神经可塑性改变的动态中枢功能障碍^[5]。具体而言，涉及疼痛感知、调控与情绪整合的关键脑区（包括前扣带回皮层、岛叶、前额叶皮层及丘脑）出现出灰质体积改变、白质微结构完整性受损，以及默认模式网络、突显网络与中央执行网络等大尺度脑网络的功能连接改变^{[6, 7]}。这些发现标志着慢性颈痛的研究范式已实现从外周结构模型向中枢系统性调控模型的根本性转变。尤为引人注目的是，纵向神经影像学研究已开始识别疼痛慢性化的预测性神经标志物。早期岛叶和前扣带回的过度激活、感觉运动皮层的可塑性重组，以及特定脑网络连接的异常模式，共同构成了预测个体从急性疼痛进展为慢性疼痛风险的“神经签名”^{[8, 9]}。这些发现不仅为理解疼痛慢性化机制提供了新视角，更为实现早期干预开辟了全新路径。然而，当前该领域的研究仍存在显著局限。通过系统梳理文献，我们发现现有综述存在三个关键不足：首先，多侧重于描述慢性疼痛的静态特征，缺乏对急性期向慢性期转化的动态神经轨迹的系统阐释；其次，未能有效整合多模态影像学证据，尚未建立从局部脑区异常到系统级网络失调的完整理论框架；最后，尚未充分结合当代“慢性疼痛的脑网络疾病”模型，限制了从网络层面深入理解慢性颈痛机制的理论深度。为弥补这些研究空白，本综述采用系统性分析框架，旨在深入阐释急性颈痛慢性化的神经重塑机制。具体而言，我们将：（1）构建动态转化模型，基于纵向研究系统描绘从急性疼痛向慢性状态转化的神经轨迹；（2）整合多维度证据，协同分析结构、功能与连接组学层面的影像学发现，建立多层次的中枢重塑理论；（3）阐释网络级机制，基于“慢性疼痛脑网络模型”，深入论述大尺度脑网络连接紊乱在颈痛维持中的核心作用；（4）探索转化应用路径，评估神经影像学生物标志物在预测个体慢性化风险及指导精准干预中的临床应用价值。本综述通过系统解析颈痛慢性化的神经机制轨迹，旨在推动该领域从现象描述向机制理解的范式转变，为开发基于中枢机制的新型防治策略提供坚实的理论基础，对突破当前临床防治瓶颈具有重要的科学意义与临床价值。

1 多模态神经影像技术的方法学基础

       近年来，多模态神经影像研究逐渐揭示慢性颈痛并非单纯由外周组织病变引起，而是一种与中枢神经系统适应性重塑密切相关的复杂疾病。横断面研究表明^[10]，慢性颈痛患者在大脑结构和功能方面呈现系统性改变；在结构层面，基于体素的形态学分析显示，与疼痛加工和调节相关的脑区（如前扣带回、岛叶、丘脑及前额叶皮层）出现灰质体积减少或密度降低，提示长期疼痛可能导致神经元结构改变。扩散张量成像进一步发现^{[11, 12]}，患者白质纤维束（如内囊、胼胝体）的各向异性分数显著下降，表明白质微结构完整性受损，这可能影响疼痛信号传递与整合的效率。在脑功能层面，静息态功能MRI研究显示^[13]，慢性颈痛患者涉及疼痛调控的核心大脑网络，包括默认模式网络、突显网络与中央执行网络，出现显著的功能连接重组。例如，默认模式网络内部连接减弱可能与自我参照处理异常有关，而其与突显网络之间连接的增强则反映患者对疼痛刺激的持续警觉和认知调控障碍。在神经化学层面，磁共振波谱技术为理解慢性疼痛的中枢机制提供了新的视角。有研究表明^{[14, 15]}，慢性颈痛患者前扣带回和前额叶等脑区中，兴奋性神经递质谷氨酸与抑制性递质γ-氨基丁酸的平衡发生紊乱，表明确实存在中枢抑制功能减弱和神经兴奋性异常升高，这一现象与疼痛慢性化密切相关。尽管横断面研究有力揭示了慢性疼痛状态下的大脑改变，但这些结果无法明确区分神经重塑是疼痛的原因还是结果。因此，当前研究越来越注重采用纵向设计，追踪患者从急性期到慢性期的完整演变过程，旨在识别可预测疼痛转归的早期神经标志物。有研究发现急性期岛叶和前扣带回的过度激活、体感皮层功能重组以及特定脑网络连接异常，能够有效预测个体后续是否发展为慢性疼痛^{[16, 17, 18]}。这些纵向视角下的神经影像生物标志物不仅深化了对慢性疼痛机制的理解，也为实现早期筛查高风险人群和开展针对性干预（如神经反馈、经颅磁刺激等中枢调控治疗）提供了重要依据，从而有望突破传统治疗模式的局限，为慢性颈痛的精准防治开辟新的途径。

2 慢性颈痛的中枢神经系统重塑：神经影像证据

       慢性颈痛患者的中枢神经系统在长期疼痛作用下发生多维度、系统性的病理性重塑，该结论已获得多模态神经影像学研究的支持。在脑结构方面，研究证实慢性颈痛患者表现出峡部扣带回和楔前叶的皮质厚度增加^{[19, 20]}。鉴于慢性疼痛是一种涉及情绪与记忆过程紊乱的多层面疾病，而峡部扣带回作为边缘系统的重要组成部分，在调节情绪反应、疼痛感知、决策及认知功能中起关键作用，这一发现进一步凸显了其病理机制中的结构性改变可能与功能失调密切相关^[21]。此外，另有学者提出^[22]，患有颈椎相关颈部疼痛的个体在包括楔前叶等疼痛处理相关脑区中，表现出结构或功能异常，这些异常与神经性症状和疼痛程度的加剧相关。前额皮质作为调控情绪、认知和疼痛感知的关键区域，其损伤可促使急性疼痛向持续且难以控制的慢性状态转变，而前额叶中部作为背外侧前额叶的一部分，参与疼痛调节与情绪处理，同时也关联执行功能和应激响应^{[23, 24]}。该区域在慢性疼痛患者中出现的皮质变薄现象，可能加剧疼痛感受及负面情绪，从而促进疼痛慢性化进程。此外，与疼痛认知调节和情绪调控密切相关的额叶上部，在诸如颈椎病等慢性疼痛疾病中也可见皮质厚度的改变。有趣的是，尽管多数研究报道疼痛患者前额叶皮质的灰质体积或厚度呈现减少趋势^[25]。有研究表明^[26]与急性颈痛患者相比，慢性颈痛患者的前额叶皮质厚度反而有所增加。这一差异可能与所采用的参照组不同有关：既往研究多以健康人群作为对照，未能区分急性与慢性疼痛的不同阶段；而本研究则重点关注从急性向慢性转化过程中的脑结构适应性改变。在脑功能方面，静息态功能磁共振成像研究进一步揭示了大脑网络水平上的显著功能重组。慢性颈部疼痛及其伴随的姿势与触觉异常，可导致中央后回这一负责处理体感信息的关键脑区出现功能活动减弱的现象^{[27, 28]}。值得注意的是，在慢性颈痛患者中，背外侧前额叶皮质（dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC）所涵盖的额上回与额中回均表现出结构和功能异常，进一步凸显了DLPFC在慢性疼痛发生与维持中的关键作用。一方面，慢性疼痛常伴随压力水平升高^[29]，而DLPFC在调控此类应激反应中至关重要^[30]；另一方面，慢性疼痛患者往往出现焦虑、抑郁等情绪与认知障碍^{[31, 32]}，DLPFC也在这些过程的神经调控中扮演核心角色。在慢性颈痛患者中观察到DLPFC异常^{[33, 34]}，可能反映其情绪与认知调控能力受损，此类障碍可能进一步形成恶性循环，加剧疼痛体验。此外，DLPFC还参与下行疼痛调节系统^[35]，该系统的正常功能对抑制疼痛信号传导至关重要。在慢性颈痛状态下，DLPFC在结构或功能上的任何异常均可能削弱该调控通路的活动，导致疼痛抑制机制失效，从而促进疼痛的持续与加重。与DLPFC密切相关的腹外侧前额叶皮层同样参与疼痛调节过程^[36]。影像学研究显示，右侧VLPFC在管理负面情绪中起关键作用^[37]；而左侧VLPFC（或称左下额叶皮层）则可能在情绪反应与疼痛感知调节中发挥中介作用。与此一致，本研究发现^[27]，与急性疼痛患者相比，慢性颈痛患者的下额回及右岛叶区域表现出功能活动的改变。这一发现可能有助于解释慢性疼痛患者普遍存在的情绪调节障碍，并可能进一步加剧其疼痛感知与病情的慢性化进程，此类观点在慢性腰痛研究中亦得到支持^[38]。LI等^[39]研究在伴有疼痛的颈椎病患者中，发现胼胝体及前放射冠等关键白质区域的微观结构完整性受损（表现为分数各向异性降低、平均扩散率与径向扩散率升高），且部分异常指标与患者疼痛程度显著相关，为理解颈椎病疼痛的中枢神经机制提供了弥散张量成像方面的客观证据。REN等^[40]通过这项随机对照神经影像学试验将120例亚急性腰痛患者分为真针灸、假针灸及等待名单对照组，通过为期4周的治疗及8周随访，系统评估针灸对疼痛慢性化进程的干预效果。研究综合运用疼痛程度、功能障碍、生活质量、情绪状态等多维临床指标，并结合多时点脑功能磁共振成像，旨在揭示针灸诱导的神经机制变化。通过分析临床数据与神经影像的关联，该研究将为针灸预防腰痛慢性化提供迄今最严谨的神经科学证据。VACHON-PRESSEAU等^[41]研究发现, 本研究通过为期3年的纵向追踪发现，皮质-边缘系统的白质连接是预测亚急性腰痛转为慢性的关键神经基础。研究识别出三个独立的神经回路群落，其中背内侧前额叶-杏仁核-伏隔核回路的结构与功能连接增强及杏仁核体积减小，共同解释60%的疼痛持续变异。这些结果表明，慢性疼痛的持续由皮质-边缘系统的特定神经解剖特征预先决定，而基因与心理因素则通过这一神经基础间接影响慢性化进程。综上所述，慢性颈痛并非一种单纯的外周组织病变，而是一种源于中枢神经系统的复杂障碍，涉及大脑结构重塑、白质纤维改变、大尺度网络功能重组以及神经化学动态平衡失调。基于多模态影像的研究发现，不仅深化了对慢性疼痛中枢机制的认识，也为早期预测疼痛转归提供了潜在的影像学生物标志物，同时为开发针对中枢机制的新型干预策略奠定了理论基础，并指明了新的研究方向。

3 从急性到慢性：预测性神经影像生物标志物

       近年来，神经影像学研究为阐明慢性颈痛的中枢机制提供了日益丰富的证据，尤其随着纵向研究设计的广泛采用，多种神经生物标志物已被证实能够有效预测疼痛从急性向慢性阶段的转化^{[42, 43, 44]}。尽管横断面研究揭示了慢性疼痛状态下的大脑改变特征，却难以明确神经重塑与疼痛持续之间的因果关系。当前对神经重塑与疼痛慢性化因果关系的理解，已超越简单的线性模型，转而强调其作为一个动态、多阶段的恶性循环。研究表明^{[45, 46]}，特定皮质-边缘回路（如前额叶-杏仁核通路）的先天结构或功能特征可作为“前驱因素”，构成个体疼痛慢性化的神经易感性。在亚急性期，持续的疼痛输入会诱发大脑发生功能与结构的“伴随现象”级联重塑，这一过程若未被打断，则可能固化为自我维持的“后果”——即中枢敏化与适应不良性可塑性。此时，大脑本身的病理性改变已成为疼痛持续的核心驱动力，反过来又强化了最初的易感特质。因此，当前的研究策略强调前瞻性纵向设计，即在疼痛早期阶段系统采集神经影像数据，并追踪其动态演变，从而为解析慢性化机制提供时序性证据。在脑功能与网络组织层面，多项研究报道了具有预测价值的神经活动特征。部分学者发现急性期患者在伤害性刺激下呈现岛叶及前扣带回等脑区的异常激活增强，提示中枢敏化可能早期启动^[47]。静息态功能连接分析进一步显示，默认模式网络、突显网络与中央执行网络之间的交互模式在疼痛早期即发生重构^{[48, 49]}。尤其值得注意的是，突显网络与默认模式网络之间连接的增强，可能反映个体对疼痛刺激存在持续的注意监测与评估偏倚，该特征已被视为慢性化转归的重要预测因子。在脑结构与神经化学层面，多模态影像同样提供了具有预后意义的客观指标^[50]。纵向结构磁共振数据显示，部分脑区（如前扣带回和前额叶皮层）在亚急性期即呈现灰质体积的加速减少，且该变化与六个月后的疼痛持续程度显著相关^[51]。磁共振波谱研究则表明，急性期患者前额叶皮层内 γ-氨基丁酸浓度降低及谷氨酸/ γ-氨基丁酸 比值升高，与后续疼痛迁延和疗效不佳密切相关，提示抑制功能不足与兴奋性异常共同参与了慢性化进程^{[52, 53]}。上述多模态指标并非孤立存在，而是共同构成了“适应不良性可塑性”的演变框架。在该机制下，急性疼痛初期中枢神经系统试图通过神经可塑性变化以应对伤害性输入；然而当疼痛持续存在，可塑性过程逐渐转向功能失调，表现为中枢敏化、下行抑制控制减弱和高级认知网络重组，最终使疼痛脱离原始外周驱动，演变为自我维持的中枢状态。识别这些早期神经影像学生物标志物，实质上意味着捕捉到上述恶性循环启动的关键信号，从而为在临床关键窗口期内实施针对性阻断干预提供了科学依据^{[54, 55]}。综上所述，基于纵向范式的神经影像研究不仅深化了对慢性疼痛中枢机制的理解，更为早期识别高风险个体和开发中枢靶向治疗策略提供了客观、可量化的生物学依据。急性颈痛慢性化的脑影像学转化机制见图1。

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图1  急性颈痛慢性化：脑影像学转化机制图。
Fig. 1  Acute neck pain becoming chronic: Diagram of the brain imaging transformation mechanism.

4 总结与展望

       本综述系统回顾了慢性颈痛中枢机制在多模态神经影像学领域的研究进展，特别关注从急性期向慢性期转化的预测性神经生物标志物。现有研究表明，慢性颈痛的病理机制已从传统的外周组织损伤模型逐渐发展为涉及中枢神经系统适应不良性可塑性的系统性疾病模型。患者在多个关键脑区包括前扣带回、岛叶、前额叶和丘脑，表现出灰质体积改变、白质微结构完整性受损，以及默认模式网络、突显网络和中央执行网络等功能连接紊乱，呈现出广泛的中枢神经系统重组特征。纵向研究进一步揭示了疼痛慢性化过程的动态神经演变轨迹。研究结果表明，急性期岛叶和前扣带回的过度激活、大规模脑网络连接异常、特定脑区灰质结构变化，以及前额叶区域 γ-氨基丁酸能系统功能减退等神经化学失衡，共同构成了预测疼痛慢性化的多模态指标体系。这些特征反映了适应不良性神经可塑性的发展机制，表明中枢神经系统在尝试适应持续性伤害性输入后出现代偿功能失调，最终形成自我维持的中枢性疼痛状态。在此过程中，DLPFC和VLPFC在情绪调节与下行疼痛抑制中的关键作用尤为突出。

       未来研究应重点聚焦以下几个方向：深入探讨神经可塑性变化的分子与细胞机制、神经免疫相互作用以及遗传与表观遗传调控因素，特别是DLPFC和VLPFC在疼痛调控回路中的具体作用机制；整合多模态神经影像数据，结合人工智能与机器学习方法，构建高精度的疼痛慢性化预测模型；推动神经影像学生物标志物向临床应用转化，建立基于影像指标的临床预测规则与风险评估工具，开发针对神经异常靶点的个体化干预策略，并通过多中心大样本研究验证其效用；最终，重点发展基于神经影像预测指标的早期干预策略，对高风险个体实施预防性措施，推动诊疗范式从“治疗疼痛”向“预防疼痛”转变。随着神经影像技术和研究方法的不断进步，通过整合多模态数据与先进计算分析方法，有望在未来实现慢性颈痛的早期精准预测与个体化干预。这些进展将为慢性颈痛的防治提供新的思路和方法，最终改善患者临床预后并减轻社会疾病负担。