0 引言

       慢性下腰痛（chronic low back pain, CLBP）是全球范围内最常见的慢性肌肉骨骼疾病之一，也是导致劳动能力丧失和生活质量下降的首要原因^[1]。据全球疾病负担（global burden of disease, GBD）研究显示，下腰痛在成年人群中的终生患病率可达70%~80%，其中约10%~20%的患者发展为慢性状态，即疼痛持续超过12周，形成CLBP。长期的疼痛不仅造成经济和社会负担，也对患者的心理健康和神经功能产生深远影响^[2]。既往研究主要关注CLBP患者的运动功能障碍、姿势控制受损以及疼痛相关的心理问题，如焦虑和抑郁^[3]。然而，近年来越来越多的证据表明，CLBP不仅仅是一种局限于脊柱和肌肉骨骼系统的疾病，而是一种涉及中枢神经系统功能和结构重塑的慢性病理状态。尤其值得关注的是，CLBP患者常表现出多维度的认知功能损害，包括注意力下降、执行功能减退、工作记忆障碍，甚至在部分研究中发现语言流畅性和学习记忆也受到影响^{[4, 5]}。这些认知障碍会直接影响患者的日常生活与社会参与，并削弱康复训练的依从性，从而形成“疼痛—认知下降—康复受限—疼痛加剧”的恶性循环。越来越多的证据表明，慢性疼痛是认知障碍的一个重要风险因素，其机制可能涉及对大脑结构与功能的不良影响^{[6, 7]}。在慢性疼痛患者中，不仅通常参与伤害性信息处理的脑区（如丘脑、前扣带回皮层和初级躯体感觉皮层）出现体积萎缩和功能异常，与认知功能密切相关的区域（如前额叶皮层和海马体）也表现出类似改变^{[8, 9]}。尤为重要的是，这些神经变化往往随着年龄增长而加剧，提示脑衰老过程可能在慢性疼痛相关的认知衰退中起到桥梁作用。近期研究进一步揭示，慢性疼痛患者的大脑结构呈现出相对于其实际年龄更为“老化”的特征^[10]，表现出通常见于老年人的神经退行性模式，从而使其更易出现记忆下降乃至痴呆。因此，脑衰老很可能是连接慢性疼痛与认知障碍的关键中介因素。

       在探索CLBP与认知功能下降之间关系的过程中，MRI为研究者提供了强有力的工具。功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）能够揭示脑区在任务态和静息态下的功能活动及网络连接，弥散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）可评估白质纤维的完整性和信息传导效率，磁共振波谱则反映神经元代谢与兴奋-抑制平衡的状态，结构MRI（structural MRI, sMRI）可用于分析灰质体积与皮层厚度的变化。多模态MRI（multimodal MRI, MMRI）证据逐渐勾勒出CLBP相关的神经机制：前额叶、扣带回、岛叶等执行与情绪调控区域出现异常；默认模式网络（default mode network, DMN）、前额叶-顶叶控制网络（fronto-parietal control network, FPN）和显著性网络（salience network, SN）之间的动态平衡被破坏；额顶通路和胼胝体白质完整性下降；N-乙酰天门冬氨酸、谷氨酸及γ-氨基丁酸等代谢物水平异常^{[11, 12, 13]}。这些变化共同提示，CLBP的认知障碍可能源于“疼痛—情绪—认知环路”的持续异常激活，以及神经代谢与网络功能的慢性失衡。尽管已有一些综述对CLBP的神经机制进行了总结，但它们存在明显的局限性。首先，多数综述未能系统性地整合MMRI证据（如结构、功能、弥散和代谢），往往侧重于某一特定模态，缺乏对“脑网络-结构-代谢”多层次异常相互关联的综合分析。其次，现有综述普遍未能充分纳入并阐释“脑加速衰老”这一新兴且关键的中介假说，未能深入探讨其在连接慢性疼痛与认知衰退中的桥梁作用。此外，前期综述在方法学上的指导意义有限，未能基于现有证据明确指出未来研究在克服样本异质性、统一评估标准以及实现纵向设计等方面的具体路径。因此，本综述旨在弥补上述不足，其创新性主要体现在以下三个方面：第一，CLBP认知障碍的关键机制在于DMN、SN与FPN之间动态平衡的破坏，而非单一脑区异常。第二，重点引入并评述“脑加速衰老”假说在CLBP领域的证据与意义，探讨其作为连接慢性疼痛与认知衰退核心中介的潜在价值。第三，在方法学上，将批判性地评估现有研究的局限，并为未来构建基于影像学的认知损害预测模型，以及将神经影像学生物标志物应用于临床干预效果评估，提供清晰、可行的理论框架和研究方向。通过这一系统性的综述，我们期望能深化对疼痛慢性化中枢机制的认识，并为改善CLBP患者的整体预后提供新的思路和影像学依据。

1 CLBP对认知功能影响的神经生物学基础

       CLBP不仅是以腰部持续疼痛为主要特征的肌肉骨骼疾病，更被视为一种涉及中枢神经系统重塑的慢性病理状态。越来越多的证据表明，CLBP患者常表现出注意力下降、执行功能障碍和工作记忆受损等认知缺陷，其背后的神经生物学机制主要涉及脑结构和功能改变、神经递质与代谢失衡、白质纤维损伤以及神经炎症与突触可塑性异常^{[14, 15]}。首先，脑区环路的异常激活与功能重塑是CLBP影响认知的核心机制之一。fMRI研究显示，CLBP患者在执行认知任务时，前额叶皮层激活减弱，而前扣带皮层和岛叶呈现过度活跃，提示“情绪—疼痛—认知”环路长期处于异常状态^{[16, 17]}。这种不平衡导致执行控制能力下降，并增加疼痛对注意资源的占用。静息态fMRI（resting-state fMRI, rs-fMRI）进一步揭示，DMN抑制不足，FPN功能连接减弱，SN活动过度，形成三大网络之间的失衡格局，使患者难以有效调配认知资源，从而出现持续性注意和记忆障碍。其次，白质纤维损伤和信息传导效率下降亦为重要基础^{[18, 19]}。DTI研究发现，CLBP患者在胼胝体、额顶通路等关键白质束中表现出分数各向异性降低、平均弥散率升高的特征，提示白质微结构完整性受损^[20]。这种损伤可能削弱了跨半球及额顶区域之间的信号传导效率，进而影响注意控制和工作记忆等高级认知过程。第三，神经递质和代谢水平的改变为认知功能下降提供了化学基础。磁共振波谱研究发现，CLBP患者的N-乙酰天冬氨酸水平下降，提示神经元功能和代谢完整性受损；同时，谷氨酸水平升高而γ-氨基丁酸水平下降，反映兴奋—抑制平衡紊乱^[21]。这些代谢异常不仅与认知功能障碍相关，也可能通过增强中枢敏化和情绪反应，加重疼痛与认知损害的恶性循环。此外，神经炎症与突触可塑性异常在CLBP相关的认知障碍中亦发挥重要作用。临床和动物实验研究共同表明，慢性疼痛可诱发中枢小胶质细胞过度激活，释放炎症因子（如IL-1β、TNF-α），引起突触谷氨酸过度释放和受体功能异常，从而损害突触可塑性。长时程增强和长时程抑制过程的异常，使学习与记忆相关的神经环路效率下降，进一步加速认知损害的发生与发展^{[22, 23]}。综上所述，CLBP对认知功能的影响并非单一因素所致，而是由脑区环路异常激活、白质传导受损、神经代谢失衡及神经炎症共同驱动的复杂过程。这一多层次的神经生物学基础揭示了疼痛与认知功能障碍之间的紧密联系，也提示临床干预不仅应关注疼痛缓解，还需探索改善脑功能和认知障碍的新策略。未来的研究应结合MMRI、分子影像学和纵向随访，以进一步明确CLBP与认知功能障碍之间的因果关系，并为认知康复和神经调控治疗提供理论依据。

2 CLBP影响认知功能的脑MRI研究进展

2.1 rs-fMRI研究：探索功能连接网络重塑

       fMRI利用血氧水平依赖信号，揭示大脑在静息或任务状态下的神经活动模式, 是研究CLBP相关中枢功能重塑的重要手段。rs-fMRI研究发现，CLBP患者在DMN、中央执行网络与情绪SN之间的连接模式发生显著改变，尤其表现为内侧前额叶皮质、后扣带回及岛叶等核心节点功能连接的削弱^{[24, 25]}。ZU等^[26]揭示了CLBP与衰老过程存在协同作用，会加速患者大脑特定区域的结构和功能衰退。这些受影响的脑区不仅涉及疼痛处理，还包括与认知相关的关键区域。因此，CLBP对大脑的影响可能超越疼痛本身，并与认知功能的下降有关。FAN等^[27]研究表明，与健康对照组相比，CLBP患者在疼痛敏感性、注意力水平及灾难化倾向方面均显著升高。同时，CLBP患者在“疼痛矩阵”和DMN的多个脑区表现出更高的低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuations, ALFF）活动。相关性分析显示，楔前叶ALFF的变化与疼痛强度呈正相关（r=0.51，P<0.001），与疼痛敏感性呈负相关（r=-0.43，P<0.001）。进一步结果提示，楔前叶ALFF对疼痛强度的影响由患者的疼痛阈值所中介。ZHANG等^[28]研究发现，CLBP患者在中央后回/中央前回、中央旁小叶/辅助运动区以及前扣带皮层均表现出ALFF增强，同时左侧前扣带回皮层（anterior cingulate cortex, ACC）的灰质体积亦显著增加。值得注意的是，中央旁小叶（paracentral lobule, PCL）/辅助运动区（supplementary motor area, SMA）的ALFF能在独立队列中稳定地区分 CLBP患者与健康对照。此外，当CLBP患者在诱发性动作后自发性腰痛强度升高时，岛叶、杏仁核、海马/海马旁回及丘脑的 ALFF水平显著升高，而DMN的ALFF则呈降低趋势。YU等^[29]研究结果表明，与健康对照组相比，CLBP患者在中皮质通路（腹侧被盖区–双侧喙前扣带皮层内侧前额叶皮层和中脑边缘通路（腹侧被盖区–双侧海马/海马旁回）的基线静息态功能连接均显著降低。同时，在背痛强度较高的患者中，这两条通路的连通性则出现增强，提示其可能参与疼痛的下调过程。进一步的中介分析揭示，中脑边缘通路（腹侧被盖区–海马/海马旁回）的连通性障碍在机械性疼痛敏感性与CLBP严重程度之间发挥中介作用，为理解CLBP的神经调控机制提供了新证据。LAMOTH等^[30]研究发现，当CLBP患者执行需要注意力的任务时，其躯干协调的灵活性降低。当参与者执行需要注意力的任务（多源干扰任务）时，背侧前扣带回皮质（dorsal anterior midcingulate cortex, daMCC）、背外侧前额叶皮质（dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC）和顶叶皮质的上部区域可同时被功能性激活，这些区域被认为构成了扣带-额-顶认知/注意力网络^{[31, 32]}。SEMINOWICZ等^[33]研究发现，CLBP患者在执行需要注意力的认知任务时，左侧DLPFC的异常活动已有报道，但经治疗后有所恢复。在我们之前的研究中发现，CLBP患者在执行需要注意力的任务时，注意力网络的激活程度降低^[34]。然而，尽管先前的研究多次报道了注意力网络的功能障碍，但该网络内脑区的方向相互依赖关系（即有效连接性）仍然知之甚少^{[35, 36]}。综上所述，CLBP可引起广泛的脑功能区灰质体积及多个脑区功能性网络的改变，这些脑的区域与感觉、认知、记忆和情感过程有关。

2.2 sMRI：揭示CLBP相关脑区的形态学改变

       sMRI研究表明，CLBP患者在多个认知相关脑区表现出灰质体积与皮层厚度的异常改变，提示长期疼痛可引发中枢结构性重塑。IVO等^[37]研究表明，患者群体的抑郁和焦虑得分显著高于对照组。基于体素的形态学分析（voxel-based morphometry, VBM）的分析显示，与疼痛处理和调节相关的多个脑区（如背外侧前额叶皮层、丘脑及中扣带回）的灰质密度明显降低。然而，抑郁和焦虑评分与这些结构性改变之间未发现显著相关性。姜健等人^[38]研究发现，与健康对照组相比，腰间盘突出所致下腰痛（low back pain, LBP）患者在多个脑区呈现显著灰质体积减小和功能连接性降低，同时其脑结构网络表现出特征路径长度增加、集聚系数及全局/局部效率降低等拓扑属性损害，表明LBP导致了广泛脑结构变化及网络效率低下，为揭示其疼痛调节的神经机制提供了理论基础。笔者还观察到右侧岛叶皮层及右侧基底节区的灰质体积在LBP组出现明显的减少，而岛叶皮层及基底节区参与疼痛感知、记忆及调节等高级脑功能活动。NG等^[39]研究表明CLBP患者存在显著的脑结构与功能异常：多数sMRI研究报告其灰质减少和白质改变，rs-fMRI一致发现DMN异常；尽管在有害刺激条件下仅少数研究观察到组间差异，但在任务态研究中，大部分研究揭示了CLBP患者异常的大脑激活模式。此外，部分研究提示干预后功能连接能够一定程度恢复，反映了CLBP者大脑功能的可塑性。这些发现共同强调了CLBP与中枢神经系统结构重构和功能网络失调的密切关联。MEDRANO-ESCALADA等^[40]通过总结神经影像学证据，表明CLBP患者存在显著的结构性（如背外侧前额叶皮层灰质减少）、功能性（如疼痛加工相关脑区的连通性障碍）和神经化学性（如脑代谢物减少）改变。此外，初级体感与运动皮层的显著异常可能与腰背肌肉的激活与功能改变密切相关。这些发现提示CLBP的发生发展与多维度的中枢神经机制紧密相关。GU等^[41]通过3D-T1 MRI 与FreeSurfer分析发现，CLBP患者在杏仁核亚区存在特异性结构改变，表现为左侧中央核和皮质核体积显著增大。其中，左侧中央核的体积增大不仅与CLBP患者区分相关，还提示其可能作为CLBP发生风险的重要结构性生物标志物。总体而言，sMRI研究揭示CLBP对大脑认知相关区域具有显著的结构性影响，这种改变可能通过削弱神经整合效率与网络稳定性，加速认知功能的衰退。

2.3 DTI:评估白质结构完整性

       DTI通过追踪水分子在白质纤维中的扩散方向性，为评估大脑白质结构的完整性提供了重要手段。在CLBP研究中，DTI常被用于揭示与认知功能密切相关的白质通路的微结构变化，尤其是胼胝体、前额叶放射冠及额-顶联合通路等高级认知相关区域。ITO等^[42]研究发现，慢性疼痛患者普遍存在白质功能障碍，这不仅影响感觉信息的半球间整合，更与情绪共病及疼痛相关的前额叶-丘脑下行调控异常密切相关，而这些通路同样是支撑认知控制与情绪调节的关键神经基础。我们推测，胼胝体等联合纤维的结构受损可能削弱半球间信息协同处理能力，进而参与疼痛慢性化及相关认知功能的下降过程。SACCA等^[43]通过DTI研究发现，急性腰痛患者在边缘系统及中脑边缘通路（包括海马、杏仁核与伏隔核等）存在早期结构改变，提示其在疼痛初期的情绪与记忆调节中可能发挥代偿作用。然而，这些变化在慢性阶段趋于不显著，说明急性向慢性的转化伴随神经适应机制的转变，可能涉及认知-情绪网络功能的逐步失调。JI等^[44]进一步发现，慢性腰痛患者表现出结构与功能脑网络的拓扑属性异常，其中结构网络的损害与触觉空间辨别能力下降显著相关，提示白质连接完整性在维持感知认知功能中的基础性作用。综上所述，慢性腰痛患者所呈现的白质微结构与脑网络属性的异常，不仅与疼痛本身相关，更可能通过破坏参与执行控制、情绪调节与信息整合的关键神经环路，间接或直接地导致认知功能障碍。白质连接受损因而在疼痛慢性化及其伴随的认知衰退中可能扮演重要角色。

2.4 脑灌注成像：揭示CMP相关脑区的代谢与灌注功能异常

       脑灌注成像技术通过量化脑组织的局部血流（cerebral blood flow, CBF），为理解CLBP相关脑区在静息或任务状态下的代谢活动提供了重要窗口。动脉自旋标记（arterial spin labeling, ASL）因其无创、高重复性优势，被广泛用于CLBP相关的功能代谢研究。SACCA等^[45]研究发现，在 经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation, tDCS）干预后，观察到双侧枕叶皮层、楔前叶、左海马及海马旁回/后扣带皮层的脑血流（cerebral blood flow, CBF）增加；而假tDCS则导致双侧顶上小叶、楔前叶、双侧中央前回和中央后回以及左角回等区域的CBF降低。相比之下，真实针灸引起双侧枕叶皮层、海马以及左后扣带皮层的CBF降低，同时伴随右侧中央后回、顶上小叶和额叶区域的CBF增加；而假针灸则与双侧海马及前扣带皮层的CBF降低相关。FRANCESCO等^[46]研究表明，整骨手法治疗可显著改变慢性疼痛患者多个脑区的局部脑血流（regional cerebral blood flow, rCBF），表现为疼痛相关与感觉加工区域的基线 rCBF降低，以及情绪、认知与运动调控区域的 rCBF增加。同时，rCBF的变化与心率变异性（heart rate variability, HRV）密切相关，呈现出高频 HRV的负相关与低频 HRV 的正相关关系，提示整骨手法（osteopathic manipulative treatment, OMT）可能通过调节脑-心相互作用机制，改善中枢神经系统对慢性疼痛的调控。LEE等^[47]通过研究发现，个体化任务诱发慢性腰痛患者的疼痛波动，并结合脑成像与自主神经活动构建多模态机器学习模型，成功区分患者内高低疼痛状态（准确率92.45%，AUC=0.97），并在患者间预测疼痛强度（r=0.63）。模型识别出丘脑、前额叶、后扣带回及与额岛叶连接等作为关键特征，提示其作为临床疼痛潜在生物标志物的价值，为非交流患者的疼痛评估和新型治疗靶点探索提供了新思路。综上，脑灌注与代谢成像结果一致表明，CLBP患者认知相关脑区存在灌注和代谢异常，可能是认知功能下降的基础机制之一。这类成像指标也有望成为评估疼痛相关认知损害的重要神经生物标志物。

2.5 磁共振波谱成像：揭示神经代谢异常模式

       磁共振波谱技术能够无创测量脑组织中特定代谢物（如N-乙酰天门冬氨酸、肌醇、胆碱、谷氨酸等）的浓度变化，从而反映神经元活性、胶质细胞功能及炎症水平，是CLBP中枢代谢异常研究的重要工具。多项研究表明，CLBP患者在前额叶与海马区域的N-乙酰天冬氨酸水平显著降低，同时肌醇与胆碱水平升高，提示神经元功能障碍与胶质细胞活化并存^{[48, 49, 50, 51]}。ARCHIBALD等^[52]研究发现，慢性腰痛患者SN功能发生重组，表现为前岛和前中扣带回的功能整合度降低及振荡特征异常，提示神经元活动不同步、自发激活增强。尽管整体未见神经递质水平差异，但个体分析显示前岛局部 γ-氨基丁酸+水平与胼胝体白质呈正相关，说明慢性疼痛状态下SN功能同步更依赖抑制性张力。这揭示了SN功能重组及抑制失衡在慢性疼痛病理机制中的潜在作用。GUERREIRO等^[8]研究发现，CLBP患者在导水管周围灰质（periaqueductal gray, PAG）表现出兴奋/抑制平衡下降，具体为谷氨酸下降和 γ-氨基丁酸升高，导致谷氨酸/ γ-氨基丁酸比率降低。这种失衡与下行疼痛抑制功能障碍及疼痛敏感性异常相关，提示PAG神经递质失调可能是慢性腰痛持续化的重要机制。WEERASEKERA等^[53]研究发现，CLBP 患者与膝骨性关节炎患者一样，在丘脑代谢物水平上表现出共同异常，即N-乙酰天冬氨酸和胆碱降低、肌醇升高，提示丘脑代谢改变可能是不同类型慢性肌肉骨骼疼痛的共性机制。这些变化虽与疼痛强度无关，但与睡眠障碍等共病症状相关，其具体功能与临床意义仍需进一步阐明。另一项研究则表明，谷氨酸/谷氨酰胺代谢异常与注意力维持能力下降相关，提示兴奋性神经递质代谢紊乱可能通过影响突触可塑性干扰认知过程^{[54, 55, 56]}。磁共振波谱在评估神经炎症、代谢失衡及神经元功能方面提供了多维信息，其与fMRI和神经行为测评联合使用，有助于深入揭示CLBP患者认知障碍的代谢基础及潜在干预靶点^{[57, 58, 59]}。

3 总结与展望

       CLBP不仅表现为持续性疼痛和运动功能障碍，还常伴随注意力下降、执行功能障碍和工作记忆减退等认知损害。MMRI研究显示，CLBP 患者在大脑结构、功能和代谢层面均存在异常，包括前额叶、扣带回、岛叶等认知相关脑区的激活异常，DMN、FPN和SN的功能失衡，额-顶通路及胼胝体等白质纤维完整性下降，以及N-乙酰天门冬氨酸减少、谷氨酸-γ-氨基丁酸平衡紊乱等代谢改变。这些证据共同提示，“疼痛–情绪–认知”环路及三大核心脑网络的功能障碍可能是CLBP认知损害的重要神经机制。然而，目前相关研究多为横断面设计，样本量有限，因果关系尚不明确。未来需要开展纵向随访与干预研究，明确疼痛、情绪与认知障碍之间的因果链条；同时加强sMRI、MMRI、DTI和磁共振波谱的多模态整合，构建跨维度的神经影像学指标体系，并探索其与临床认知行为评估的结合，发展客观、可重复的预测与干预工具。基于这些影像学发现，还需进一步探索个体化的神经调控与中西医结合康复策略，以期推动从机制研究走向临床应用，全面提升CLBP患者的认知功能和生活质量。