0 引言

       睡眠障碍（sleep disorder, SD）是一类常见的临床问题并且对身心健康有显著影响^[1]，根据《国际睡眠障碍分类第三版》（International Classification of Sleep Disorders-third edition, ICSD-3）显示SD涵盖了失眠（insomnia disorder, ID）、睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleep apnea, OSA）等多种疾病^[2]，严重影响着患者的生活质量、认知功能以及身心健康^[3], 并且SD与多种躯体疾病和神经精神疾病密切相关，如心血管疾病、糖尿病等^{[4, 5]}。传统睡眠监测方法如多导睡眠监测（polysomnography, PSG）虽能提供丰富的睡眠生理信息，但在探索SD与大脑微观结构改变之间的关系上存在局限性。近年来，MRI技术的不断发展为深入研究SD的中枢系统机制提供了新的视角。睡眠不仅是生理活动的必要过程，还与大脑的类淋巴系统（glymphatic system, GS）功能密切相关。GS的功能受到很多生理节律的协同驱动。一方面是脑血管的搏动，通过其节律性收缩为脑脊液在血管周围间隙（perivascular space, PVS）的流动提供了原发性动力。另一方面，呼吸节律同样起着重要作用，呼吸过程中胸腔压力的周期性变化能够调节颅内压，进一步促进脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）循环^[6]。而睡眠，尤其是非快速眼动睡眠（non-rapid eye movement sleep, NREM sleep），则是其中最为关键的调节因素。这是因为GS中星形胶质细胞端脚上的水通道蛋白4（aquaporin 4, AQP4）对清除脑内废物起到关键作用，而研究表明其受昼夜节律调控^{[7, 8, 9]}，在睡眠状态下，星形胶质细胞体积会减小，其末端足突的AQP4的极化分布发生改变，使得细胞周围间隙扩大，进而导致脑间质空间体积增大。这种间隙的增大降低了CSF流入脑间质的阻力，更有利于其在脑组织中的流动和渗透，使得代谢废物更容易被CSF带走并清除出脑组织^{[10, 11]}（图1）。值得注意的是，睡眠质量的下降常出现在神经退行性疾病早期，GS功能也会随年龄增长而衰退，因此，有研究观点认为，其功能障碍可能是神经退行性疾病发生发展的共同关键环节之一 ^[12]。SD则会扰乱这一过程，导致代谢废物积累和血脑屏障通透性增加，进而引发神经炎症和认知功能下降，还可能通过影响GS的功能，促进Aβ沉积和tau蛋白聚集，增加阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）风险^[13]，且SD会导致昼夜节律紊乱，可能进一步引发神经退行性病变^[14]。此外，睡眠可增强CSF循环和GS功能，并且SD与CSF代谢物浓度等存在关联^[15]。GS功能障碍也可能反过来影响睡眠质量，形成恶性循环。

       沿血管周围间隙扩散张量分析（diffusion tensor image analysis along the perivascular space, DTI-ALPS）能够在无创的情况下，通过分析水分子扩散的各向异性特征，间接评估GS的功能状态，为研究SD与GS功能障碍之间的关系提供了新的工具。目前，越来越多的研究开始应用DTI-ALPS技术探索SD患者大脑内GS的相关改变。这些研究发现，SD患者大脑中某些特定区域的水分子扩散参数发生显著变化，提示GS可能受损，且这些改变与患者的睡眠质量、认知功能障碍等症状存在一定的相关性。近年来，已有综述对DTI-ALPS技术在多种神经系统疾病中的应用价值进行了探讨，为理解GS的生理病理角色提供了重要视角^{[16, 17, 18]}。然而，这些综述的涵盖范围较广，对于SD这一特定领域内GS功能改变的专门讨论相对分散，尚有深入梳理和整合的空间。因此，本文旨在对DTI-ALPS评估SD患者的GS中的研究进展进行系统综述，总结其在不同SD疾病中的应用现状、优势以及面临的问题与挑战，以期能为深入理解SD与GS的相互作用提供更聚焦的影像学见解，为未来进一步开展相关研究提供理论基础和参考依据，从而为SD的早期诊断、机制研究和治疗监测提供新的思路和方法。

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图1  睡眠、清醒状态对CSF流动、脑间质空间体积以及代谢废物清除效率的影响。清醒时，间隙小、CSF流动慢，废物累积；睡眠时，间隙扩大、CSF流动加速，废物被高效清除。
Fig. 1  The effects of sleep and wakefulness on cerebrospinal fluid dynamics, interstitial space volume, and metabolic waste clearance efficiency. During wakefulness, the interstitial space is reduced, cerebrospinal fluid flow is diminished, and metabolic waste products accumulate; During sleep, the interstitial space expands, cerebrospinal fluid flow is augmented, and metabolic waste products are efficiently cleared.

1 DTI-ALPS技术

1.1 DTI-ALPS 技术原理

       DTI-ALPS是一种无创评估GS的成像技术，其原理基于磁共振扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI），DTI能够探测水分子在生物组织中的扩散运动特性。在GS中，CSF沿动脉旁间隙进入脑间质液，在进行废物交换后，流向静脉周围间隙，经脑膜和颈部淋巴系统将废物蛋白排出脑外，这一过程中CSF等液体的流动与组织间液交换存在特定的扩散特征。在侧脑室体层面，髓静脉与PVS走向为左右方向（X轴），且与投射纤维（主要沿头-足方向，Z轴）和联络纤维（主要沿前后方向，Y轴）垂直。此区域PVS与主要纤维束走向不平行，可近乎独立地分析PVS方向的水分子扩散。因此，选择该层面进行分析能够最大程度地减少主要纤维束走向对评估PVS水扩散的干扰，是计算ALPS的理想层面。通过DTI，测量三个方向（X、Y、Z轴）上的水分子扩散率，通过公式：ALPS-index=mean (Dxproj, Dxassoc)/mean (Dyproj, Dzassoc)计算ALPS指数，其中Dxproj、Dyproj分别代表投射纤维在X轴和Y轴的扩散率，Dxassoc和Dzassoc代表联络纤维在X轴和Z轴的扩散率。在侧脑室体部水平，GS运输最有效的路径是在径向、左右或X轴方向，这个方向与大脑半球内髓静脉及其PVS的排列方向一致，根据公式当ALPS值越大，说明水分子沿PVS的扩散性越好，GS的活性可能越高，反之亦然^[19]。

1.2 DTI-ALPS 技术的方法学要点与标准化建议

1.2.1 扫描参数要点

       在扫描序列上，一般需要用到DTI、磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging, SWI）、T1加权、T2加权四种模态。其中核心的DTI序列目前多数研究使用b=1000 s/mm²。在TAOKA等^[20]的研究中，使用了b=1000 s/mm²和b=2000 s/mm²两种不同的b值进行分析，结果显示当b=1000 s/mm²时结果更显著，由于当b值较低时，具有较高运动性的水分子影响会占主导地位，因此，在采用较低b值（b=1000 s/mm²）的测量中，PVS内水分子较高的扩散性会产生更大的影响。另外，作者推测在两个不同b值下，测量值存在差异的另一个原因可能是因为b=1000 s/mm²时所获得的信噪比更高。但是，目前尚未验证b=1000 s/mm²是观察自由水运动的最佳b值，有待未来进一步验证。为获得更佳的张量重建效果，建议相位编码方向至少采集30个，同时采集反向编码的b0图像用于后续的平面回波成像失真校正。并且，为兼顾临床可行性，可采用多层激发等技术缩短扫描时间。除DTI之外，建议同时采集高分辨率的T1加权图像用于结构参考和图像配准，T2加权图像用于显示白质和脑脊液对比，发现病变。SWI用于清晰地显示髓质静脉走向，并将各向异性分数（fractional anisotropy, FA）图和扩散图转换到SWI空间，以便在联合纤维和投射纤维中勾画感兴趣区（region of interest, ROI）的位置。

1.2.2 ROI放置

       ROI的精准放置是ALPS指数的核心。DTI-ALPS的提出者TAOKA等^[20]，在2017年开创性研究中采用左半球侧脑室体部水平勾画5 mm球形ROI，操作需要在彩色FA图上识别出蓝色的投射纤维和绿色的联合纤维，然后放置ROI，必须严格遵守解剖位置，确保其完全位于目标纤维束之内，这也是目前多数研究采用的方法。随后，TAOKA在2022年的研究^[19]中，重点评估了方法的可重复性，研究表明，在固定成像参数下，ALPS指数具有较高的可重复性，并进一步指出使用较大尺寸的ROI以及计算双侧ALPS指数能获得更佳的组内相关系数，但不同形状的ROI（球形、立方体、方形）间未见显著差异。然而，在ULLOA等^[21]于2025年发表的研究，在确认双侧分析和关键解剖位置的基础上，通过比较指出，中等大小的正方形ROI（4或9个体素）在信度和方法间一致性上表现最佳。因为正方形或立方体能更好地与体素网格对齐、减少部分容积效应，并且在避免侵犯邻近区域与保证测量稳定性之间取得了最佳平衡。

1.2.3 处理流程要点

       首先，对原始DTI数据进行预处理，包括去噪、Gibbs伪影校正、基于反向编码b0图像的涡流与头动校正，以确保数据的准确性。之后，进行颅骨剥离、计算扩散张量并提取X、Y、Z三个方向的扩散系数图。使用线性或非线性配准工具，将个体空间的FA图及对应的扩散系数图标准化至标准模板空间，进行ROI勾画，并在该统一空间内提取标准化的Dxx、Dyy、Dzz值用于ALPS指数计算。

1.3 DTI-ALPS技术的应用优势

       相较于传统评估手段，DTI-ALPS具备诸多优势。首先，它是一种非侵入性的检测方法，相较于传统的钆剂对比剂注射，无需对受试者进行有创操作，大大降低了检测风险和受试者的不适感^{[22, 23]}。并且，DTI-ALPS还具有较高的复现性，在不同品牌、不同型号的MRI设备上，经过标准化操作流程后，能够获得较为一致的评估结果^[24]，在不同观察者之间也表现出较高的一致性^{[19, 25]}。这种高复现性使得该技术在多中心研究以及不同医疗机构之间的结果对比和验证成为可能，增强了其在临床和科研领域的广泛应用价值。例如，在多中心临床试验中，不同医院使用不同品牌设备对受试者进行DTI-ALPS扫描，依然可以得到可靠且可比的数据，从而为研究结果的可靠性和普适性提供有力支持。

1.4 DTI-ALPS技术的局限性

       DTI-ALPS指数在评估GS功能时也存在一些局限性。在技术操作层面，ROI选取主观性较强，易受操作者经验以及脑白质结构个体差异的影响，难以标准化；DTI对交叉纤维结构处理能力有限，无法有效分离不同速度扩散分量，测量精度受限^[26]。在数据采样方面，仅基于侧脑室附近两个小区域的ROI测量，难以全面反映GS状态。并且，在理论验证上，缺乏金标准验证，更多依赖间接方法如动态增强MRI（dynamic contrast-enhanced MRI, DCE-MRI）推断与GS功能相关性^[27]，但间接验证未能完全阐明两者相关性机制。

1.5 与DTI-ALPS互证的影像学标志物

       （1）扩大的血管周围间隙（enlarged perivascular spaces, EPVS）：特别是在基底节区或半卵圆中心，在T2加权像上表现为线状或点状高信号。其数量增多和形态改变被认为是GS清除废物受阻、间质液（interstitial fluid, ISF）滞留的潜在形态学证据之一^[28]。研究表明，EPVS的严重程度与ALPS指数的降低存在正相关关系，共同从结构和功能两个维度提示GS功能可能存在障碍^[29]。

       （2）脉络丛体积：脉络丛（choroid plexus, CP）是CSF的主要产生部位，被视为GS功能的潜在“上游驱动器”^[30]。对其体积与功能的量化有助于理解CSF产生的源头状态。有研究发现，CP体积的增大与ALPS指数的降低存在关联，可能反映了与神经炎症或衰老过程相关的适应性或失代偿性改变^[31]。

       （3）自由水分数：基于多b值扩散成像的自由水分数（free water, FW）模型能够无创地分离并量化组织间隙中自由水分子的相对含量^[32]。有研究提示^[33]，FW分数的增加与ALPS指数的降低有关，FW值的提高可能提示ISF积聚和清除不畅，与ALPS指数所反映的定向水分子运动障碍信息互为补充，从而提供更精细的脑组织微环境水分子信息。

       （4）PVS体积分数（perivascular space volume fraction, PVSVF）：该技术是一种新兴的定量图像分析方法，它通过自动化算法在三维空间内计算PVS的总体积占特定脑区体积的百分比，从而有望提供更精准、客观的PVS负荷评估。有研究表明^[34]，较高的PVSVF可能与较低的ALPS指数相关，这为PVS结构扩张与其内部水分子扩散功能受损之间的关联提供了量化影像学的支持证据。

       （5）全局血氧水平依赖-脑脊液耦合（global blood-oxygen-level-dependent signal and cerebrospinal fluid, gBOLD-CSF）：该技术通过同步测量脑部全局血氧水平依赖信号与相位对比MRI测得的CSF流动，用以量化GS的清除效率，这种功能性的“脑-液”耦合被认为是GS活动的潜在体现之一^[35]。其减弱可能与ALPS指数所提示的功能障碍存在关联，从而提供功能层面的互证信息。

       （6）动脉自旋标记（arterial spin labeling, ASL）：该技术利用动脉血中的水分子作为内源性示踪剂，实现全脑血流的完全无创定量测量^[36]。脑血流量被认为是GS的重要驱动力之一。将ASL测得的脑灌注变化与ALPS指数相关联，可用于评估动脉搏动驱动力的强弱对GS功能效率的潜在影响。

       （7）体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion, IVIM）成像：该技术采用多个b值的双指数模型，能非入侵性地分离水分子扩散与贡献，无需对比剂即可同步评估组织扩散与灌注特性^[37]。将IVIM参数与ALPS指数相结合，可能有助于区分GS功能障碍中，源于毛细血管水平灌注驱动力不足与引流结构本身水转运效率下降的不同贡献比例。

       （8）时间依赖扩散：该技术通过使用震荡梯度自旋回波序列采集不同扩散时间的MRI信号，能够探测水分子在不同时间尺度下的扩散行为，提供限制扩散和扩散交换的信息，这是影响组织中扩散的两种时间依赖性效应^[38]。时间依赖扩散侧重于水分子扩散的时间依赖性，灌注微观结构的动态变化；ALPS则侧重于特定方向的水分子扩散。将时间依赖扩散成像与ALPS指数结合，可能有助于研究神经系统疾病中的微结构和功能变化。

       （9）DCE-MRI：DCE-MRI通过静脉注射外源性对比剂，追踪其通过血脑屏障进入组织间隙的动力学过程，可定量评估组织灌注、血管渗透性及间隙体积^[39]。然而，因其具有侵入性，且存在对比剂在中枢神经系统沉积的潜在风险，限制了其在人群中的应用研究，特别是纵向随访中的广泛应用。在ZHANG等^[27]的研究中，用ALPS指数与DCE-MRI共同对39例患者的GS功能进行了评估，提示两者具有高度的一致性，进一步佐证了ALPS的有效性。

       上述所有的影像学生物标志物与ALPS指数相互关联、彼此印证，形成了一个从结构、成分、系统动力学到微观交换的评估网络。但是，它们与最终的“溶质清除”功能之间，存在一条基于生理知识和现有技术构建的推断链，在解读这些标志物时，应保持审慎。在未来可以采用多模态影像融合策略，以交叉验证的方式共同推进对GS的更为全面的评估体系。

2 DTI-ALPS在睡眠障碍中的应用

2.1 失眠障碍

       ID主要表现为在有足够的睡眠机会和适宜的环境时难以入睡、睡眠维持困难或过早醒来，是普通人群中最常见的睡眠问题之一^[40]。根据ICSD-3的诊断标准，当ID的持续时间为3个月以上且每周至少有3次存在入睡困难或难以维持睡眠的情况可确诊为ID^[2]。

       多项研究利用DTI-ALPS技术评估ID患者的GS功能，一致发现ID患者的ALPS指数显著低于健康对照^{[41, 42, 43]}，提示ID患者存在GS功能障碍。TAOKA等^[44]研究对45名受试者进行了12周的随访，其中31名接受治疗，并在治疗前（第0周）和治疗后（第12周）进行MRI和睡眠量表评估，结果表明在治疗前，ALPS指数与持续睡眠潜伏期呈负相关，与总睡眠时间和睡眠效率呈正相关，这表明难入睡、睡得短、睡得浅的人，GS的功能往往也比较差。此外，多元回归分析进一步支持较差的基线睡眠参数（除持续睡眠潜伏期外）与较低的ALPS指数相关，且线性混合模型分析提示，治疗期持续睡眠潜伏期和睡眠效率较差可能对ALPS指数产生较大的负面影响，研究还发现，治疗前睡眠状态差的患者在治疗后ALPS指数变化更显著。SIOW等^[45]研究纳入84名受试者，通过多元线性回归分析发现，非快速眼动睡眠第二阶段（NREM Stage 2, N2）睡眠时长和呼吸暂停低通气指数（apnea-hypopnea index, AHI）是影响ALPS指数的独立睡眠因素，其中较长的N2睡眠时长和较低的AHI与较高的ALPS指数相关，这与张正楠等^[46]的研究结论一致，即良好的N2睡眠质量和较少的AHI可能有助于改善GS功能，另外，张正楠等的研究还观察到非快速眼动睡眠第三阶段（NREM Stage 3, N3）睡眠时长与ALPS指数可能存在一定的关联趋势，但差异无统计学意义，这可能与样本量较小或N3睡眠在老年人中的占比相对较低有关。XIONG等^[41] 以25例ID患者与37名健康对照的横断面数据进一步证实，ID患者左、右及平均ALPS指数均低于对照组，且该研究结果表明快速眼动期（rapid eye movement, REM）睡眠期比例与ALPS正相关，与非快速眼动睡眠第一阶段（NREM Stage 1, N1）睡眠阶段比例负相关，但未发现其他PSG相关指数与ALPS指数的显著相关性。ZHANG等^[47]的研究纳入了32例ID患者，其中22例患者接受了连续2周、每周5次的低频重复经颅磁刺激（low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation, LF-rTMS）治疗，结果显示LF-rTMS治疗后，患者的GS功能得到改善，ALPS指数在治疗后第2周开始增加，并在3个月的时候达到显著水平。且其升高程度与匹兹堡睡眠质量指数（pittsburgh sleep quality index, PSQI）、失眠严重程度（insomnia severity index, ISI）、认知功能的改善显著相关。关于认知功能关联，JIN等^[43]研究发现无论是否伴认知障碍，即简易精神状态检查量表（Mini-Mental State Examination, MMSE）评估27分为分界线，ID患者的ALPS指数均显著低于健康对照，且伴认知障碍者的ALPS指数又显著低于认知正常者；进行受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）分析表明ALPS指数对区分ID患者的认知障碍具有一定能力，曲线下面积（area under the curve, AUC）等于0.81，敏感度高（82.4%）但特异度低（68.7%）。

       综上，DTI-ALPS可以评估ID患者的GS功能障碍，并且经过治疗ID得到改善的患者，其GS障碍也相应得到改善。但是大部分研究仍存在样本量较小，或仅使用量表主观评估SD，缺乏客观PSG监测数据等问题，未来可以扩大样本量并结合客观的睡眠监测，进一步分析ID与GS的相关关系。

2.2 睡眠相关呼吸障碍

       OSA是一种高度流行的疾病，其特征是在睡眠期间发生部分或完全上气道塌陷^[48]。急性阻塞性呼吸暂停事件导致周期性间歇性缺氧和睡眠片段化，如果不及时治疗，OSA会对日间功能产生负面影响，最常见的症状是间歇性打鼾、睡眠障碍、白天嗜睡和疲劳^[49]。

       LEE等^[50]研究对24名OSA患者和24名健康对照进行了3 T MRI扫描，发现OSA患者的ALPS指数显著低于健康对照，这表明OSA患者存在GS功能障碍。进一步分析显示，ALPS指数与NREM睡眠阶段中的AHI和氧饱和度指数均呈显著负相关，这表明OSA越严重，GS功能障碍越明显。ROY等^[51]的一项基于未经治疗的OSA患者的研究中纳入了59名OSA患者和62名健康对照，扫描获取DTI数据并通过PSQI和Epworth嗜睡量表（Epworth sleepiness scale, ESS）评估睡眠质量和日间嗜睡情况，发现OSA组在Dxx、Dyy和Dzz以及ALPS指数和Dyzmean值均显著降低。继续进行相关性分析发现，Dxy值与ESS评分显著正相关，这表明GS功能可能受到日间嗜睡程度的干扰；同时，基线血氧饱和度与最低血氧饱和度的差值与Dxx值显著正相关，作者提示血氧饱和度的波动也对GS功能产生不良影响。XIONG等^[52]研究纳入31名OSA患者和34名匹配的健康对照，使用DTI-ALPS和静息态功能MRI（functional MRI, fMRI）来评估受试者的GS功能和脑功能网络，并通过中介分析探索脑网络效率在GS功能障碍与认知障碍之间的中介作用。结果显示，OSA患者的双侧及平均ALPS指数均显著低于健康对照，且ALPS指数与AHI之间呈负相关，再次印证了缺氧-复氧循环对OSAHS患者GS功能的负面影响，与既往研究结论一致^[50]。LIN等^[53]研究进一步扩大样本，纳入了50名健康对照以及105名主诉打鼾者，根据AHI指数将打鼾者分为四组。研究发现，所有主诉打鼾组的ALPS指数均低于健康对照，且严重OSA组的ALPS值显著低于单纯打鼾组；重度OSA患者的白质中的PVSVF（PVSVF-white matter, PVSVF-WM）和白质中的自由水（free water -white matter, FW-WM）显著高于轻度OSA患者，这表明OSA患者的GS存在损伤，且损伤程度随疾病严重程度加重。认知测试显示，中重度OSA患者在Stroop测试和连线测试中的表现显著差于健康对照，且ALPS指数与Stroop测试时间呈负相关。在术后3~6个月随访的15名患者中，经悬雍垂腭咽成形术治疗后，患者的AHI显著下降，PVSVF-WM和FW-WM值降低，ALPS指数升高，同时认知功能多项指标也明显改善。这表明治疗可有效缓解GS功能障碍及相关的认知损害。

       综上所述，OSA患者的ALPS指数显著低于健康对照，并且ALPS指数不仅能够反映疾病的严重性，还可能作为衡量治疗效果的重要指标。对于临床而言，上述研究为评估OSA患者的GS功能损伤及其恢复情况提供了新的视角，即通过监测GS的动态变化实现精准判定。但是部分研究，未对健康对照进行PSG监测，可能漏诊OSA而将其归为健康对照组，在未来的研究中可考虑采用更严格的筛选流程，如结合便携式睡眠监测设备进行家庭睡眠监测。另外，为进一步深化对GS功能障碍的认知，未来的研究方向可聚焦于不同OSA亚型患者中GS功能障碍的特征差异，并借助大规模多中心研究来对当前初步发现的普适性展开验证，以此推动该领域的深入发展。

2.3 中枢性嗜睡症

       发作性睡病（narcolepsy, NT）是一种慢性神经系统疾病，影响大脑对睡眠觉醒周期的控制。其核心特征是白天过度嗜睡，患者常会在不适当的场合突然不可抗拒地入睡，还可能出现猝倒、睡眠瘫痪和入睡前幻觉等症状，这些症状合称为NT四联症^[54]。根据ICSD-3，NT分为1型（narcolepsy type 1, NT1）和2型（narcolepsy type 2, NT2），两者的主要区别是NT1会伴随猝倒的发生以及下丘脑分泌素-1水平降低，而NT2则没有^[2]。

       GUMELER等^[55]对25名未接受任何影响REM睡眠药物治疗的NT患者（14名NT1患者和11名NT2患者）和11名匹配的健康对照进行研究，发现NT患者组与健康对照之间以及NT1与NT2两组之间的ALPS指数差异无统计学意义。但NT1相较于NT2和健康对照，ALPS指数有降低的趋势。进一步分析显示，在NT1患者中，ALPS指数与睡眠后觉醒时间和觉醒百分比呈显著负相关。提示GS功能可能受到睡眠结构改变的影响，尤其是在NT1患者中更为明显。在HU等^[31]的一项针对41名NT1患者和42名健康对照的研究进一步支持了GS功能障碍在NT1患者中的存在。该研究发现，NT1组ALPS指数显著低于健康对照组，且其CP体积更大；相关性分析显示，ALPS指数与ESS和PSQI评分呈负相关，与N3期睡眠比例呈正相关，提示GS功能障碍与NT1疾病严重程度相关，并受深睡眠减少和片段化的影响。VAN HEESE等^[56]纳入了12名未用药的NT1患者和11名健康对照，采集DTI和fMRI，用于提取ALPS指数和差分血氧水平依赖信号与脑脊液耦合（derivative blood oxygen level-dependent - cerebrospinal fluid coupling, dBOLD-CSF coupling）。虽然未发现ALPS指数和dBOLD-CSF耦合在两组间存在显著差异，但两指数之间存在显著的相关性，这表明它们可能捕捉到GS功能的不同维度或受到其他因素调控。最近一项国内研究^[57]纳入31名NT1患者、15名NT2患者及30名健康对照，发现NT组双侧ALPS指数低于健康对照组，其中NT1组双侧ALPS指数显著低于NT2组和健康对照组，而NT2组和健康对照组差异无统计学意义，尽管NT2组有降低趋势。进一步进行ROC曲线分析显示，双侧ALPS指数对区分NT1和NT2患者具有较高的诊断效能（左侧AUC为0.899，右侧AUC为0.839，敏感度均为80%，特异度分别为81%和77%），说明该指数可能在区分NT亚型鉴别种具备潜在影像学生物标志物的价值。

       综上所述，现有研究表明NT患者的GS功能存在障碍，尤其是NT1患者更为严重，且与患者的睡眠结构紊乱和临床症状相关。尽管不同研究之间存在一定的差异，这可能与部分研究样本量相对较小，可能导致结果的稳定性不足有关，但总体而言，GS功能障碍可能是NT的重要病理生理机制之一。未来的研究应进一步增加样本量，采用多中心、前瞻性的研究设计，并统一MRI技术参数和图像处理方法，更全面、深入地探讨GS在NT中的作用，为疾病的诊断、治疗和预后提供更有力的支持。

2.4 异态睡眠

       异态睡眠是睡眠期间发生的异常体验或行为，可细分为非快速眼动睡眠障碍、快速眼动睡眠障碍（rapid eye movement sleep behavior disorder, RBD）和其他异态睡眠障碍^[58]。虽然异态睡眠在儿童中更常见，但可发生在任何年龄。其中发生在REM睡眠期的睡眠行为紊乱障碍，RBD被认为是神经退行性疾病的前驱期表现^[59]。

       LEE等^[60]回顾性纳入18例孤立性RBD（idiopathic RBD, iRBD）患者和18例年龄及性别匹配的健康对照，观察到iRBD患者的ALPS指数显著低于健康对照组，但并未发现ALPS指数与患者的PSG参数之间的相关性。RBD和帕金森病（Parkinson's disease, PD）均与α-突触核蛋白病理相关，且越来越多的证据表明GS功能障碍在这些疾病的发生发展中起着关键作用。近期两项研究深入探讨了GS功能障碍在RBD和PD中的表现及其临床意义。SI等^[61]与BAE等^[62]的研究均聚焦于GS功能障碍在RBD和PD中的作用，采用DTI-ALPS方法来评估GS功能，并计算ALPS指数以反映GS活性。两篇研究都发现RBD和PD患者的ALPS指数显著低于健康对照组，提示GS功能障碍可能在这些疾病的发生发展中起重要作用。SI等的研究进一步比较了可能的iRBD患者（possible iRBD, piRBD）与PD患者的ALPS指数，发现PD患者低于piRBD患者，且ALPS指数与疾病严重程度和认知功能下降相关；而BAE等的研究则发现RBD患者的ALPS指数与PD患者差异无统计学意义，但与健康对照者相比显著降低，并且ALPS指数与表型转化风险相关，即ALPS指数每增加0.1，RBD患者表型转化至α-突触核蛋白病的风险降低43%，这提示GS功能障碍可能是RBD患者表型转化的一个重要预测因素。

       综上所述，从机制上推测，GS功能障碍可能导致α-突触核蛋白等物质的清除减少，进而促进其聚集，加剧神经退行性病变的发展，且有研究发现GS功能障碍可能先于临床症状出现，对疾病的早期预测和干预具有重要意义。然而，多数研究纳入的患者数量有限，导致一些结论可能存在偶然性或偏差，难以准确反映不同人群或疾病亚型的真实情况。未来除扩大样本量、开展多中心研究之外，还可以结合血液、CSF等生物样本中与α-突触核蛋白病相关的生物标志物检测，进一步阐明GS功能障碍与疾病发生发展的分子机制，寻找更敏感、特异的早期诊断标志物和治疗靶点。

2.5 睡眠相关运动障碍

       不宁腿综合征（restless legs syndrome, RLS）是最普遍的与睡眠相关的运动障碍，影响5%~10%的人口，其特征是在休息时出现或因休息而加剧的运动冲动，主要发生部位在下肢，发生时间在晚上或夜间，并在运动过程中消失或通过运动得到改善^[63]。

       PARK等^[64]研究纳入了69名原发性RLS患者和51名健康对照组，其中44例患者为未用药状态，另25例患者在MRI扫描前已在服用药物缓解RLS症状。研究结果表明，RLS患者的ALPS指数显著低于健康对照组，这提示RLS患者GS功能可能受损。进一步进行亚组分析显示，未用药RLS患者ALPS指数显著低于健康对照，而已用药RLS患者ALPS值虽低于健康对照组，但差异无统计学意义。相关性评分显示RLS患者的ALPS指数与年龄、RLS发病年龄、症状持续时间、国际不宁腿综合征研究组评估量表评分、PSQI、ISI、医院焦虑量表和医院抑郁量表评分均无显著相关性。

       综上所述，GS功能障碍可能与RLS患者的昼夜节律紊乱、睡眠质量差以及神经递质失衡有关。昼夜节律紊乱可能导致多巴胺、谷氨酸和腺苷等神经递质水平失衡，进而影响GS功能。然而，目前未发现ALPS指数与临床表现之间的相关性。尽管因果关系尚不明确，但ALPS值仍可能作为评估RLS患者GS功能的生物标志物。未来需要更大样本量的纵向多中心研究来进一步验证这些发现。

2.6 其他睡眠障碍

       其他睡眠障碍是ICSD-3中的一个补充分类，用于那些无法归入主流分类的睡眠问题^[2]。主要包含由其他医学、神经、精神疾患直接导致的睡眠紊乱（如PD、AD、抑郁障碍等），以及药物或物质诱发的SD（如兴奋剂、抗抑郁药、酒精等）。

       多项研究表明，GS功能障碍可能与PD的发病机制密切相关。MASSEY等^[65]通过对实验和流行病学研究数据的分析，发现GS功能障碍可能促进α-突触核蛋白的聚集和多巴胺能神经元的退行性变，进而促进PD的发生和发展。并指出，SD可能加剧GS功能障碍，从而加重PD的病理过程。GUI等^[66]的研究进一步证实了这一点，PD患者的基底节区和脑室周围白质的EPVS数量显著增加，且与认知障碍和SD的相关性尤为显著。无失眠的PD患者与健康对照组ALPS指数无显著差异，而有失眠的PD患者的ALPS指数显著低于有失眠的PD患者组和健康对照组。MEINHOLD等^[67]的研究则揭示了SD与PD患者脑部PVS之间的关系。研究发现，PD患者的基底节和脑室周围白质的PVS计数与NREM呈负相关，表明睡眠质量下降可能与GS功能障碍有关，进而影响PD的疾病严重程度。LI等^[68]利用ALPS对PD患者的GS功能进行了评估，发现PD患者的ALPS指数显著低于健康对照，且SD患者的ALPS指数较无睡眠障碍患者有下降趋势。此外，从正常睡眠转变为睡眠障碍的PD患者在随访中表现出更显著的ALPS指数下降，这表明SD可能加速GS功能的恶化。这种相互作用可能在PD的疾病进展中可能起着关键作用，提示改善睡眠质量对PD患者的重要性。

       AD患者中SD发生率超50%，SHANG等^[69]研究纳入了40名AD伴SD患者、39名AD无SD患者和25名健康对照组，进行fMRI扫描、认知和睡眠评估，比较有睡眠障碍和无睡眠障碍的AD患者的差异。研究结果首先表示，伴SD组和不伴SD组的ALPS指数均低于健康对照组，提示AD患者GS功能受损，SD可能进一步恶化。进行ALPS指数与认知和睡眠评分的相关性分析，结果在伴SD组中，PSQI评分与MMSE评分呈负相关，ALPS指数与MMSE和蒙特利尔认知评估评分呈正相关，与PSQI评分呈负相关，这提示SD与认知功能下降密切相关，ALPS指数可作为评估指标。进一步进行中介分析显示，ALPS指数在SD对认知障碍的影响中起部分中介作用，占总效应的30.505%，这提示SD通过影响GS功能部分导致认知障碍加重。

       在TAO等^[70]的一项关于失眠伴抑郁患者的研究中，探讨了慢性失眠患者合并重度抑郁障碍时，大脑默认模式网络和GS功能的变化。研究纳入112名慢性失眠患者（其中52名为慢性失眠单独组，60名为慢性失眠伴重度抑郁障碍组）和56名健康对照。其中，伴重度抑郁障碍患者的ALPS指数低于慢性失眠单独组，提示其GS功能进一步下降，这表明重度抑郁障碍可能加重慢性失眠患者的GS功能障碍，提示早期干预的重要性。

3 DTI-ALPS指数降低的特异性与普适性：一种共同通路还是非特异性指标？

       以上几乎所有被讨论的SD类型都伴随着ALPS指数的显著降低，这一普遍现象引出了一个根本性问题：ALPS指数的下降，究竟是某类特定SD所具有的特异性影像学标志物，抑或仅仅是各种慢性睡眠紊乱（如睡眠剥夺、睡眠碎片化、间歇性缺氧等）所导致的大脑GS功能下降的非特异性通用指标？

       现有的证据更多支持后一种观点，尽管ID、OSA、RBD等多种疾病有着不同的临床表现和诊断标准，但是这些疾病往往有着一些共同的、核心的、能够损害GS的病理生理过程。首先，NREM睡眠减少与睡眠结构的碎片化是贯穿于多数SD的共同特征。而NREM正是GS最为活跃、进行高效废物清除的关键时期^[71]。其次，间歇性缺氧是OSA的核心病理改变，也可能存在于睡眠片段化严重的其他类型障碍中，其可直接损害星形胶质细胞功能并影响AQP4水通道蛋白的极化。此外，昼夜节律的紊乱以及由此引发的神经炎症，也被认为是连接不同SD与GS功能障碍的共同桥梁。

       因此，我们推测ALPS指数降低更多提示大脑宏观内环境的不健康状态，而非指向某一特定的疾病。但是，我们尚不能完全排除不同疾病存在特异性机制的可能。例如，RBD中ALPS的指数的降低可能与α-突触核蛋白的累积密切相关，在NT1中则可能与下丘脑分泌素缺失对睡眠-觉醒节律的特定影响有关。

       对此，未来的研究需要采用多模态影像融合策略，将DTI-ALPS与EPVS、gBOLD-CSF耦合等指标结合，以期揭示不同疾病背景下GS功能障碍的独特模式与共性特征。

4 小结与展望

       综上所述，尽管基于ALPS指数评估SD患者GS功能的研究取得了显著进展，并显示出巨大的潜力，特别是研究发现针对ID的rTMS治疗与针对OSA的悬雍垂腭咽成形术治疗均可引起ALPS指数的升高，这不仅提示GS功能障碍的可逆性，更重要的是凸显了ALPS指数作为无创疗效监测标志的临床价值。但目前该领域仍存在诸多局限，需要在未来研究中予以克服。首先，ALPS指数本质上是基于水分子在特定方向（垂直于PVS方向）上的扩散受限程度计算的，它是对GS水转运能力的间接、替代性测量，而非直接观测溶质清除或液体流动本身，存在一定局限性。其次，绝大多数研究是横断面的，难以确立类GS功能障碍与SD之间的因果关系（是SD导致功能障碍，还是功能障碍促进了SD的发生发展？）。并且部分研究样本量较小，统计效力不足。展望未来，应扩大样本量，涵盖不同年龄段人群，并引入多模态成像技术（如PET、fMRI）与分子生物标志物检测相结合，以更精准地评估GS功能。同时，建立纵向研究数据库，深入挖掘两者间的因果机制。推动对“睡眠-类淋巴-脑健康”轴的认识，为SD及相关神经精神并发症的早期诊断、风险预测和开发新型靶向治疗策略提供强有力的科学依据。