0 引言

       头颈部肿瘤早期精准诊断、分期、无创病理分级及治疗前疗效预测是临床制订个体化治疗方案及改善患者预后的关键^[1]。MRI具有优越的软组织对比度和空间分辨率，已成为头颈部肿瘤诊疗评估的主要方式之一^[2]。然而，传统MRI为定性评估，存在主观性强、重复性差等局限。合成磁共振成像（synthetic magnetic resonance imaging, SyMRI）通过单次扫描可同时获得多种定量弛豫参数及对比加权图像，用于组织定性及定量分析，客观反映组织微观病理特征，具有良好重复性，为肿瘤异质性评估提供了一种新工具^[3]。近年来，SyMRI在腮腺、鼻咽及鼻窦等部位疾病研究成为热点^{[4, 5, 6]}，显著提高了这些部位疾病的诊断效能，但其在头颈部疾病的应用均为小样本研究，尚需要大样本、多中心数据验证。目前，国内外尚未见SyMRI技术在头颈部疾病应用的研究进展综述。因此，本文全面介绍SyMRI技术优势及其在头颈部疾病中的应用进展与局限性，并提出未来研究方向，以期为临床精准诊疗提供理论依据。

1 SyMRI技术原理

       SyMRI能提供组织弛豫时间（T1，T2）、质子密度（proton density, PD）、纵向弛豫率R1（1/T1）及横向弛豫率R2（1/T2）参数，并可根据这些参数合成多种对比加权图像，包括T1加权成像（T1-weighted imaging, T1WI）、T2加权成像（T2-weighted imaging, T2WI）、质子密度加权成像（proton density-weighted imaging, PDWI）及T1WI液体衰减反转恢复（fluid attented inversion recovery, FLAIR）等^[7]。与常规MRI相比，SyMRI加权图像回波时间（echo time, TE）、重复时间（recovery time, TR）和反转时间（inversion time, TI）可任意调节，有助于优化病灶显示^[8]。并且，该技术扫描时间短，所获T1、T2及PD等定量值不依赖扫描设备与参数，仅取决于组织自身固有特性，具有良好的稳定性和重复性^[9]。目前，SyMRI技术包括多动态多回波、反转恢复真实稳态自由进动快速成像、多通路多回波及磁共振指纹识别等。其中，基于多动态多回波技术的SyMRI成像方式最为广泛^[10]。

2 SyMRI定量参数

       T1值表示纵向磁化由零恢复至原来值的63%时所需时间，受组织微观病理特征影响^[11]。比如，恶性肿瘤细胞密度增加、核质比增大，可使细胞外间隙减小和自由水含量降低，缩短T1值^[6]。乏氧肿瘤伴随的细胞坏死及生物大分子与顺磁性离子释放，也可使自由水含量下降，并能加速纵向磁化能量释放，进一步缩短T1值^[12]。此外，肿瘤细胞外基质本身存在大量蛋白质及间质出血，可结合较多的自由水，也能缩短T1值^[13]。因此，T1值有助于反映肿瘤微观病理特征变化。

       T2值表示横向磁化由最大衰减到原来值的37%时所需的时间，其与自由水含量、细胞密度、组织坏死、纤维组织及钙化等微观病理生理因素相关^[12]。恶性肿瘤细胞生长迅速，细胞密度高，可使细胞外空间自由水含量下降，缩短T2值^[14]。组织坏死释放大分子物质及顺磁性离子，也能使自由水含量下降及能量释放加速，缩短T2值^[15]。此外，癌组织出现纤维化、管腔或间质钙化，自由水含量均可下降，从而缩短T2值^[16]。因此，T2值也有助于识别头颈部肿瘤微观环境变化。

       PD值反映组织内氢质子浓度变化，随组织内水含量的增多而增大^[17]。恶性肿瘤细胞密度增加，自由水含量下降，导致PD值降低^[18]。然而，恶性肿瘤亦存在大量新生血管，引起组织内高血容量和微循环灌注，致细胞外水含量增多，从而使PD值升高^[19]。比如，WANG等^[20]发现恶性咽后淋巴结的PD值明显低于良性淋巴结，表明恶性病变较高的细胞密度会导致PD值下降。然而，WEI等^[21]发现头颈部恶性转移性淋巴结的PD平均值比非转移性淋巴结更高，这可能因为转移性淋巴结通常存在更丰富血管，引起转移性淋巴结水含量增多，PD值相对较高。因此，PD值大小受组织细胞密度及新生血管程度影响。

       R1和R2分别为T1和T2值的倒数，凡能引起T1、T2值下降或上升的微观病理变化可分别引起R1、R2值升高或下降。比如，中枢神经系统结核瘤的外缘常形成纤维化、胶质增生和巨噬细胞产物（如自由基）等，导致自由水含量下降与能量释放加速，使T2值下降，R2值升高^[22]。恶性神经胶质肿瘤周围新生血管丰富，增强后可有对比剂渗漏，导致T1、T2值下降，R1和R2值升高^[23]。然而，目前尚未见R1、R2值运用于头颈部疾病定性评估，未来需要进一步探索。

       T1SD、T2SD及PDSD反映图像像素的变异程度，组织成分越复杂，像素变异程度大，这些定量值越大^[20]。如多形性腺瘤组织学由上皮、黏液样及软骨样等成分构成，瘤内像素变异程度较大，T1SD增大^[24]。然而，若感兴趣区勾画避开明显囊变、坏死及出血成分，仅包括紧密排列的肿瘤细胞，病灶像素变异程度较低，T1SD值低。ZHANG等^[5]研究发现早期鼻咽癌中的T1SD显著低于鼻咽良性增生（P=0.004），两者鉴别诊断的曲线下面积（area under the curve, AUC）为0.737，WANG等^[20]发现转移性淋巴结T1SD显著低于良性淋巴结（P<0.001），二者鉴别诊断的AUC达0.811。此外，病变与正常组织的T1、T2及PD比值可减小个体差异，提升疾病检测的敏感性与特异性。如患侧神经根病变T2值与健侧T2值的比值能提高神经根病的诊断准确性，高于单独的T2值^[25]。这提示弛豫时间比值有望进一步提高疾病诊断准确性。例如，通过获取鼻咽部病变与相应层面处头长肌T1、T2及PD比值，提示T2比值、PD比值有助于鉴别早期鼻咽癌和淋巴组织增生^[5]。同时，T2比值离断值为1.65，可使早期鼻咽癌和鼻咽淋巴组织增生鉴别诊断的敏感度达100%，为鼻咽部病变提供了敏感性影像参数^[26]。

       综上所述，SyMRI的定量参数可客观描述组织微观结构和病理变化，有望为疾病精准诊断及疗效评估提供影像学标志物。然而，目前尚缺乏SyMRI定量参数与组织微观病理变化的点对点分析研究，其精度能力仍不清楚，未来可开展大样本多中心影像病理对照研究，逐层分析引起SyMRI定量参数变化的具体微观物质成分，明确SyMRI定量参数的精度，以期在未来临床实践中发挥更大的优势。

3 SyMRI在头颈部病变诊断中的应用

3.1 腮腺肿瘤

       腮腺肿瘤病理类型复杂，肿瘤组织学类型不同，其手术方式不同。多形性腺瘤存在恶变及复发风险，临床通常采用根治性手术切除，腺淋巴瘤纤维包膜完整，多采取肿瘤摘除术或保守观察。腮腺恶性肿瘤呈浸润生长，则采用扩大切除术^[27]。因此，术前明确腮腺肿瘤病理类型对临床确定最佳治疗方案至关重要。传统MRI可提供肿瘤大小、位置以及与相邻结构的解剖学信息进行诊断。然而，由于腮腺肿瘤细胞类型多样且组织结构复杂，常规MRI难以有效定性该部位肿瘤，诊断准确性不高^[4]。SyMRI提供的T1、T2和PD定量参数能反映组织学成分，量化肿瘤内特异性微环境^[28]，有助于提高腮腺病变的定性诊断效能。腺淋巴瘤中富含淋巴细胞和淋巴基质，细胞外空间窄和游离水含量低，T1，T2及PD值较腮腺恶性肿瘤与多形性腺瘤低（均P<0.001）^[4]。多形性腺瘤瘤内因含有大量黏液样组织，细胞密度较低，游离水分子含量较高，T2值较腮腺恶性肿瘤与腺淋巴瘤更高（均P<0.001）^[29]。此外，多形性腺瘤瘤内黏液样组织增多易导致包膜破裂，使肿瘤复发^[24]。因此，高T2值亦可作为多形性腺瘤复发的非侵入性影像学指标。

       以上研究表明，SyMRI定量参数可帮助鉴别诊断腮腺多形性腺瘤、腺淋巴瘤和恶性肿瘤，为腮腺病变的术前定性提供新的参考依据。然而，目前SyMRI在腮腺肿瘤的应用研究均缺乏外部验证，其在腮腺肿瘤定性价值的泛化能力尚不清楚，未来研究可进行多中心外部验证，进一步明确SyMRI在腮腺肿瘤诊断中的价值。其次，单一技术在鉴别腮腺肿瘤时可能存在误诊率较高的问题。未来可联合其他功能MRI技术，如动态增强扫描、动脉自旋标记成像等，以提高腮腺肿瘤诊断的准确性。

3.2 鼻咽肿瘤

       鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma, NPC）为鼻咽部最常见的恶性肿瘤，其次为淋巴瘤（nasopharyngeal lymphoma, NPL）^[30]。T1期NPC与淋巴组织增生影像表现有一定重叠，两者有时鉴别诊断困难^[31]。尽管内窥镜引导下活检是鼻咽病变诊断与鉴别的金标准，但该方法对咽隐窝及黏膜下病变诊断困难，常导致漏诊^[32]。MRI可清楚显示鼻咽部咽隐窝、黏膜下病变及周围解剖学关系，在鼻咽部病变中应用广泛^[33]。SyMRI一次扫描可同时提供T1、T2及PD等多个定量指标，有望客观反映组织微观环境变化。T1期NPC肿瘤细胞排列紧密，组织坏死少，细胞外自由水含量少，而淋巴组织增生含有淋巴滤泡及炎症细胞等复杂成分，自由水含量较高，使T1期NPC的T2、PD值显著低于淋巴组织增生（P<0.001），其中T2值AUC可达0.889^[5]。相反，NPL细胞密度高，细胞外自由水含量低，其T2、PD值明显低于NPC（P<0.05），表明T2、PD值可能是区分NPL和NPC的有效定量参数。然而，虽然NPL的T1值低于NPC，但两组之间差异无统计学意义，表明T1值对两者鉴别诊断效能较低^[34]。另外，ZHOU等^[35]发现NPC全肿瘤T1、T2值与肿瘤细胞分数、细胞核分数、核质比呈负相关，与肿瘤间质分数呈正相关，证实了T1、T2值变化能客观反映肿瘤内微观病理特征，为SyMRI定量技术应用于疾病诊断提供了理论基础；同时，放化疗是NPC最主要治疗方式，乏氧肿瘤放疗敏感性低，化疗药物不能顺利到达肿瘤核心，导致其常出现放化疗抵抗。研究表明，与NPC放化疗敏感组患者相比，不敏感组患者治疗前病灶的T1、T2和PD值降低（均P<0.05），这可能由于放化疗不敏感组患者常为乏氧肿瘤，瘤内伴随的大量坏死和大分子、顺磁性离子和蛋白质的释放可引起T1、T2及PD值降低^[12]。

       以上研究说明，SyMRI定量参数对NPC、NPL及淋巴组织增生鉴别诊断具有重要价值，能客观反映这些鼻咽部肿瘤样病变的微观病理成分，早期评估NPC放化疗效果，辅助临床早期制订最佳治疗策略和预测预后，但合成加权图像在鼻咽部各解剖结构（鼻腔、口咽、咽旁间隙、翼内肌、翼外肌、椎前肌及颅内结构等）显示的清晰度尚不清楚，其以后能否作为常规MRI扫描序列并实现鼻咽癌准确分期，仍需进一步证实。未来需制订鼻咽部肿瘤特定扫描方案及参数，评估以上各解剖结构在合成加权图像显示的清晰度，验证鼻咽癌分期的准确性，推动SyMRI技术在鼻咽部肿瘤的诊断、鉴别及分期的全面应用。

3.3 鼻窦病变

       鼻窦良、恶性病变治疗方式不同，良性病变常需定期复查，必要时手术切除，恶性病变通常需要及时手术并联合放化疗等综合治疗，准确鉴别鼻窦良、恶病变对于治疗决策制定至关重要^[36]。鼻内窥镜检查及活检是鉴别两类病变的金标准。然而，鼻内镜检查及活检仅能提供表浅位置的病变信息，无法评估病变与周围组织结构关系^[37]。影像学检查可显示鼻窦病变与周围软组织的关系，但两者的常规影像学特征常有重叠^[38]。SyMRI通过合成多种对比图像和定量图，反映病变内细胞水平的微观结构差异，有助于区分鼻窦良、恶性鼻窦肿瘤^[6]。恶性鼻窦肿瘤细胞密度与核质比值增加、细胞外间隙小和自由水含量少，T1、T2及PD值低^[35]。XIANG等^[39]研究发现鼻窦恶性肿瘤的T1、T2和PD值显著低于良性肿瘤（均P<0.05），其中T2值诊断效能最高，AUC值为0.842，将其与临床特征（年龄和骨破坏）联合可进一步提升鉴别诊断效能，使AUC提高达0.908，敏感度和特异度分别为91.5%、82.8%，表明SyMRI定量参数可作为区分鼻窦部良恶性肿瘤影像学标志物。而且，相比单一层面测量的参数平均值，全肿瘤直方图分析方法鉴别良恶性鼻窦更可靠，表明全肿瘤直方图参数更能深入评估深层肿瘤的复杂性和异质性^[39]。

       这些研究表明SyMRI定量参数及其全肿瘤直方图分析可作为鉴别鼻窦良、恶性肿瘤的有效方法，有助于明确该部位病变的生物学特征，提高诊断准确性。然而，目前研究样本量较小，模型诊断稳定性可能会受到影响；其次，SyMRI定量参数和直方图分析方法均难以全面代表肿瘤组织异质性，未来可开展大样本多中心研究，探索能优化评估肿瘤微观异质性差异的机器学习及纹理分析方法，提高该部位疾病的诊断效能及模型稳定性。

3.4 淋巴转移

       淋巴转移是头颈部鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC）临床分期及影响其预后的主要因素之一，其与患者发生治疗耐受、复发及长期生存下降密切相关^[40]。临床上，病理活检是确诊淋巴结转移的金标准。然而，活检为侵入性检查，易受样本取样误差影响。影像学为非侵入性检查，可全面反映肿瘤特征及其与周围结构的解剖学关系。MRI软组织分辨率高，可根据大小、形状、边界和信号强度等特征进行良、恶性淋巴结鉴别诊断，但存在诊断准确性不高的局限性^[41]。SyMRI定量参数从微观结构水平评估淋巴结性质，有望提高病变精准诊断。转移淋巴结有较高细胞密度，细胞外空间和自由水含量减少，T1、T2及PD值降低，联合SyMRI多参数（T1、T2、PD及T1SD）的诊断效能可达0.839^[20]。另外，甲状腺癌组织与其转移淋巴结有相同的病理类型，二者的T1、T2和PD值相似，两者间定量参数差异未见统计学意义，甲状腺癌的T1、T2和PD值显著低于非转移性淋巴结，两者间差异有统计学意义（P<0.05）^[16]，这表明SyMRI定量参数有望识别转移性淋巴结，为临床制定最佳治疗决策提供影像学依据。

       以上研究说明SyMRI定量参数可提高转移性淋巴结诊断的准确性。然而，目前研究仅限于鼻咽咽后及甲状腺转移淋巴结，尚缺乏SyMRI在头颈部其他恶性肿瘤（如口咽、喉咽和扁桃体等）转移淋巴评估的研究报道，未来可进一步探索SyMRI在这些部位肿瘤转移淋巴结的应用价值。

4 SyMRI在头颈部病变微观病理特征评估中的应用

       肿瘤微观分子病理特征精准预测有助于临床优化治疗方案，提高患者生存和预后^[42]。SyMRI参数可定量分析肿瘤微观病理特征变化，为头颈部病变精准诊断提供了新方法。人乳头瘤病毒（human papillomavirus, HPV）是HNSCC的一个独立的危险因子^{[43, 44]}，受HPV感染的HNSCC患者常预后不佳。HPV阳性的HNSCC肿瘤细胞排列均匀，坏死少，细胞外间隙小及自由水含量低，使T1、T2及PD值下降。研究发现HPV阳性HNSCC的T1、T2、PD值显著低于阴性组（均P<0.05），这些定量参数在两者鉴别中有较高的诊断效能，AUC值达0.851^[42]。此外，细胞周期调控蛋白依赖性激酶抑制剂p16起肿瘤抑制作用，常表达于HPV阳性的HNSCC，被认为是口咽鳞状细胞癌中HPV阳性的替代标志物^[45]，其过表达也可使T1、T2及PD值下降，相关系数可达0.649（均P<0.001）^[42]。肿瘤蛋白（p53）维持细胞增殖与凋亡平衡，其功能丧失能导致细胞逃避凋亡，持续增殖，导致肿瘤形成^[46]。研究发现p53表达水平与HNSCC的T1值（r=0.452~0.517）、T2值（r=0.627~0.636）存在中度正相关，与PD值（r=0.665）存在高度正相关^[42]，这可能是由于p53失活肿瘤，细胞外间隙缩小，自由水含量下降，使T1、T2及PD值下降。这提示SyMRI定量参数有望间接预测HNSCC发生，从而早期采取临床干预。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）与增殖细胞相关抗原Ki-67可调节细胞增殖、凋亡及血管生成等^{[47, 48]}。高增殖活性的肿瘤可使肿瘤血容量和流量增加，导致水含量增加，使T1、T2和PD值增大。因此，NPC中T1、T2和PD值与Ki-67和EGFR表达均呈中度相关，相关系数最高分别为0.473与0.469（均P<0.05）^[49]。另外，鼻咽癌感染人疱疹病毒4型（epstein-barr, EB）可上调肿瘤坏死因子表达，诱导细胞凋亡，降低组织质子密度，导致较低的PD值，研究发现EB病毒阳性组肿瘤PD值显著低于阴性组（P<0.05），鉴别两者的AUC达0.721^[49]。

       以上研究说明了SyMRI定量参数能客观反映鼻咽癌微观病理特征，有助于揭示其内在病理机制，帮助临床早期精准干预治疗。然而，以上研究的组织病理学特征评估均基于活检样本，存在无法全面反映全肿瘤病理特征的局限性。未来可将全瘤病理切片与定量弛豫参数相对应，应用于头颈各部位恶性肿瘤，以验证SyMRI在评估头颈部肿瘤组织微观分子的可行性。

5 SyMRI与其他功能成像技术联合应用

       扩散加权成像（diffusion-weighted imaging, DWI）通过量化水分子扩散受限程度，间接反映细胞增殖水平，其衍生定量值表观弥散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）与细胞增殖呈负相关^[50]。SyMRI与DWI可分别从组织内水分子含量及扩散两个维度量化微观组织病理变化^{[51, 52, 53]}。相较于单独使用T1、T2或PD值，SyMRI定量参数联合ADC值在NPC与NPL，腮腺良恶性肿瘤，转移性和非转移性淋巴鉴别有更高的诊断效能^{[2, 34, 54]}。酰胺质子转移加权（amide proton transfer-weighted, APTw）成像通过酰胺质子和大量水质子之间的交换，能间接检测组织内源性蛋白质的含量，恶性肿瘤常表现出活跃的蛋白质代谢，APT值随瘤内蛋白质的增多而增大，为量化肿瘤增殖的无创影像学指标^{[55, 56, 57]}。SyMRI与APTw成像分别反映肿瘤内自由水及蛋白质含量，二者联合亦能显著提高良恶性鼻窦肿瘤诊断准确性，高于任何单个参数，且T1、T2或PD值与APT值之间无显著相关性，提示二者参数能够反映病变不同的内部特征^[6]。

       综上，SyMRI联合DWI、APTw衍生定量参数有助于头颈部良、恶性病变的精准鉴别诊断，为患者术前治疗计划制定提供影像学依据，SyMRI与功能影像联合方法有望成为对比增强成像的一种有效替代方案，特别适合于对比剂过敏或肾功能不全患者。然而，头颈部结构复杂，存在较多空气-软组织及空气-骨界面，基于非平面回波技术的DWI、APTw成像易产生磁敏感伪影，导致测量结果易产生误差。提高这些功能成像的空间分辨率，减少局部磁敏感伪影，探索与其他非平面回波成像技术的联合模型，如动态增强扫描，借助多维信息整合优势，构建综合预测模型是未来研究的方向。

6 小结与展望

       SyMRI具有单次扫描生成多种对比加权图及定量弛豫图的优势，扫描时间短，减少了分次采集各序列图像所导致的配准错误，提供了能客观反映肿瘤微观病理特征的定量参数，显著提高了腮腺、鼻咽及鼻窦等部位病变定性的准确性，在头颈部疾病诊疗中展现出重要价值。未来研究可在以下几个方面进一步探索：（1）优化参数。头颈部解剖结构复杂，特定解剖学部位可能需要特定的扫描序列及参数，如采用固定的TR/TE组合（TR 500 ms，TE 10 ms）在颈部、鼻部、腮腺和鼻咽四个部位的合成T1WI图像质量较差^[58]。因此，未来需要根据头颈部各个结构学部位探索最优扫描参数及序列。（2）结合其他功能MRI。动态增强扫描、动脉自旋标记成像、血氧水平依赖功能磁共振成像能分别从血管灌注、乏氧等水平评估肿瘤微环境变化情况，SyMRI联合这些功能成像方法有望提高病变检出的敏感性和特异性。（3）运用人工智能。人工智能可从影像图像中提取成千上万特征，识别肉眼不能识别的致病因素，SyMRI与放射组学融合可能将在未来的临床诊断、治疗和预后中发挥重要作用。尽管SyMRI具有巨大潜力，但仍然存在一些问题：（1）SyMRI在鼻咽部的一些解剖学结构边缘显示尚不佳，整体头颈部图像质量不如常规MRI，如胸锁乳突肌合成T1WI、T2WI图的边缘可见性不如传统MRI^[58]；（2）当前头颈部疾病的SyMRI研究虽取得了积极成果，但大多为单中心及小样本研究，缺乏多中心及大样本数据支持。

       综上所述，SyMRI为头颈部疾病精准诊疗提供了新方法，有望反映肿瘤内微观分子病理特征，联合DWI、APTw等多模态技术可显著提升诊断效能，为临床个体化治疗方案制定提供了影像支撑。