0 引言

       乳腺癌是导致女性癌症相关死亡的主要原因，对女性健康构成严重威胁^[1]。在这一严峻的公共卫生挑战背景下，深入理解肿瘤生物学特性对于推进精准诊疗策略的实施具有至关重要的意义^[2]。肿瘤免疫微环境，特别是其中的肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocytes, TILs），已被证实是影响乳腺癌发生、发展及治疗反应的关键因素^{[3, 4, 5]}。目前，乳腺癌TILs水平的标准评估基于活检或切除标本的病理切片苏木精-伊红染色^[6]，这种方法不仅具有侵入性，还存在主观性强、无法动态监测等局限^[7]。因此，发展一种能够无创、全面且可重复评估TILs水平的技术，已成为临床迫切的科学需求。

       影像组学这种从常规医学影像中高通量提取并分析定量特征的新兴技术，展现出独特的桥梁作用与应用潜力。影像组学是通过高通量提取医学影像中的大量定量特征，结合机器学习与深度学习算法，挖掘影像数据与临床、病理信息关联的新兴技术^{[8, 9, 10]}。相较于传统影像诊断，它可通过建立预测模型，无创预测肿瘤分子分型、TILs 水平、治疗反应及预后^{[11, 12, 13]}，为乳腺癌精准诊疗提供了全新技术路径。尽管已有研究证实了影像组学在TILs预测中的潜力，但目前关于运用影像组学技术评估乳腺癌TILs的研究尚未见系统性总结。

       因此，本文系统综述了影像组学在乳腺癌TILs评估中的研究进展，重点分析基于X线、CT、磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）和超声等不同影像技术的预测模型构建方法，比较各模态的优劣与适用场景，并探讨当前研究面临的挑战与未来发展方向，以期为推动影像组学在乳腺癌精准诊疗中的应用提供参考。

1 影像组学分析的关键技术要素

1.1 感兴趣区划分策略

       感兴趣区（region of interest, ROI）的划分是影像组学分析的基础环节，决定了所提特征的可靠性及模型预测的稳健性^[14]。在不同影像模态中，ROI划分策略存在显著差异。在乳腺癌影像组学研究中，除传统的瘤内区域外，瘤周区域受到广泛关注^{[15, 16, 17]}。在MRI研究中，HAN等^[18]创新性地构建扩张和收缩各2 mm的外周环，形成宽度为4 mm的瘤周区域；近期一项研究^[19]更进一层，开发预测模型，借助从肿瘤边缘获取的影像组学特征，实现对两种免疫表型的精准区分，结果显示，基于2 mm瘤周区域构建的模型，其受试者工作特征曲线下面积（area under the curve, AUC）值显著高于单一瘤内模型,训练集（AUC=0.993）和验证集（AUC=0.984）；同时，肿瘤边缘基质CD8+细胞密度与瘤周影像组学评分呈现显著正相关。此外，另一项研究^[20]也提出，瘤周纹理特征或可作为肿瘤微环境状态的潜在指示指标，为上述发现提供了进一步佐证。而在超声研究中，LIU等^[21]划取了图像瘤周5 mm的区域，基于此提取瘤周影像组学特征，选取了5个关键特征（4例来自瘤周，1例来自瘤内）进行模型构建，并使用8种不同的机器学习分类器构建模型，从中选择性能最好的分类器构建了影像组学模型，该模型在验证集中表现出良好预测效能，AUC值为0.838，F1-score为0.771。这些研究共同表明，瘤周区域包含重要的微环境信息，对TILs预测具有重要价值。

       然而，目前瘤周区域界定缺乏统一标准，从2 mm到5 mm不等，导致研究间难以直接比较。此外，不同影像模态的空间分辨率和组织对比度差异，进一步增加了ROI划分的复杂性。未来需要建立标准化的ROI划分指南，特别是瘤周区域的统一定义，以提高研究结果的可比性和可重复性。

1.2 特征选择

       在乳腺癌TILs研究中，基于MRI影像组学构建预测模型时，原始数据虽蕴含丰富信息，但存在特征维度高、冗余及噪声等问题。直接使用原始特征建模易导致过拟合，并降低计算效率。因此，特征选择成为挖掘MRI影像组学数据价值的核心步骤。通过科学的特征筛选与降维处理，能够提取最具预测价值的特征子集，显著优化模型性能^[22]。

       当前研究中，特征选择方法呈现多样化。最小绝对收缩和选择算子^{[19, 23]}是应用较为广泛的方法之一，部分研究在此基础上引入最大相关最小冗余算法^{[24, 25]}或方差分析^[26]以进一步优化特征选择效果。此外，有研究^[27]采用弹性网回归作为嵌入法特征选择工具，在训练队列中从大量MRI影像组学特征中精准筛选出最能表征TILs水平的特征子集。这种策略不仅有效降低了数据维度，还通过特征与模型的协同优化，大幅提升了预测模型在区分不同TILs水平乳腺癌患者时的准确性，充分验证了特征选择对模型性能提升的关键作用。

1.3 机器学习模型构建

       在模型分类器选择方面，逻辑回归、决策树、随机森林、支持向量机等是影像组学研究中的常用工具。在乳腺癌TILs水平预测研究中，不同学者依据数据特点选用不同分类器。例如，SU等^[27]、BIAN等^[28]采用逻辑回归分类器构建多个预测模型；有研究^{[24, 29]}则综合运用支持向量机与逻辑回归两种机器学习方法开发乳腺癌TILs预测模型，这些模型均展现出良好的预测性能。

       分类器的多样化选择有助于适配不同的数据特性，从而提升模型的准确性与鲁棒性。不过，特征选择方法的适用性缺乏系统对比，分类器与特征的匹配策略也待优化。未来需进一步探索特征选择方法的标准化，研究不同分类器与特征子集的适配性，同时应增强模型解释力，以提升预测模型的稳定性与临床实用性。

2 多模态影像组学在乳腺癌TILs评估中的研究进展

2.1 普通X线影像组学研究

       乳腺X线摄影凭借低能量X线穿透乳腺组织时不同组织对X线的吸收差异成像，能够清晰展现乳腺解剖结构、肿块形态及钙化特征等关键信息，成为乳腺癌筛查与诊断的核心手段^{[13, 30]}。随着影像组学技术的不断发展，基于乳腺X线摄影的影像组学研究逐渐兴起，为乳腺癌TILs的无创性预测开辟了全新路径。

       YU等^[31]聚焦于三阴性乳腺癌患者，旨在探究肿瘤TILs水平与数字化乳腺摄影影像特征之间的关联。该研究纳入了43例患者，从其乳腺X线片中系统提取了形状、纹理、直方图等多类别特征。在分析方法上，该研究首先采用卡方检验或Fisher精确检验，评估了高、低TILs组间临床病理特征的差异；随后，通过Mann-Whitney U检验和Pearson相关系数，最终筛选出6个与肿瘤TILs显著相关的影像组学特征。后续研究中，同一研究团队^[32]进一步通过单因素方差分析，递归特征消除来筛选特征，进而构建乳腺X线摄影影像组学分类器。结果显示，该分类器在训练集（AUC=0.828，95% CI：0.738~0.917）与验证集（AUC=0.790，95% CI：0.615~0.964）中均展现出优异的预测效能，证明了X线影像组学在区分不同TILs水平方面的临床应用价值，为乳腺癌个体化诊疗决策提供了重要参考依据。

       乳腺X线摄影影像组学通过提取形态学及纹理特征，已初步证实其预测三阴性乳腺癌TILs水平的潜力。不过，乳腺X线摄影影像组学技术目前在发展中面临多重挑战：研究的样本量较少；图像质量受患者乳腺密度、拍摄体位及设备参数等因素影响，导致特征提取准确性下降；研究中特征选择与模型构建缺乏统一标准，结果难以横向对比，阻碍临床推广；部分特征与TILs浸润的生物学机制尚不明确，模型可解释性不足，增加了临床应用难度。未来可扩大样本量，针对不同乳腺癌亚型优化特征提取与筛选策略，进一步提升其在临床个体化诊疗中的应用价值。

2.2 CT影像组学研究

       由于CT对乳腺软组织分辨率欠佳，同时，乳腺作为辐射敏感器官，CT辐射剂量较大，乳腺癌TILs预测领域的相关影像组学研究较少，但仍有少量利用增强CT影像组学预测TILs的研究探索。增强CT通过静脉注射碘对比剂，利用不同组织器官及病变对对比剂摄取、分布和排泄的差异，提升组织间对比度，清晰呈现病变的血供、形态及与周围结构关系，在肿瘤诊断与分期中广泛应用^[33]。

       李永等^[34]通过在增强CT图像上精准勾勒乳腺癌病灶的ROI，系统提取形状特征、一阶直方图特征、纹理特征等多维度影像组学参数，深度挖掘图像蕴含的潜在信息。在模型构建环节，该团队选用非线性支持向量机算法，利用其非线性分类能力，建立乳腺癌TILs预测模型，模型训练组和验证组的AUC分别为0.824（95% CI：0.762~0.886）和0.766（95% CI：0.624~0.909）。为进一步解析模型决策逻辑、量化各特征贡献度，研究创新性引入沙普利加和解释（SHapley Additive exPlanations, SHAP）算法。该算法通过计算每个特征对模型预测结果的边际贡献，实现特征重要性的科学排序，不仅为模型性能提供了可解释性支撑，更为后续特征优化与模型改进指明方向。

       尽管增强CT在乳腺癌TILs预测中存在软组织分辨率不足的固有局限，现有研究通过深度挖掘多维度影像组学特征并结合非线性机器学习模型，仍展现出一定预测潜力。SHAP算法等可解释性技术的引入，为揭示关键特征与TILs的生物学关联提供了新思路。未来需扩大样本验证CT影像组学的普适性，并探索与MRI/超声的多模态融合策略，以弥补单一CT的敏感性缺陷。值得注意的是，锥形束CT（cone-beam CT, CBCT）因其能够提供用于诊断和治疗方案的准确三维数据，在乳腺癌研究中展现出潜力^[35]。然而，目前基于CBCT的TILs预测研究尚处于探索阶段，未发现相关研究，未来应进一步探索CBCT影像组学预测TILs的潜力。

2.3 MRI影像组学研究

       MRI具有软组织分辨率高、多参数、多序列成像的特点，能够从形态、功能等多个维度展现乳腺癌的特征，是乳腺癌影像诊断与评估的重要手段^{[36, 37]}。在乳腺癌TILs预测研究中，MRI影像组学的相关探索最为深入，在模型构建方面取得了诸多突破性成果。针对不同的MRI序列，研究者进行了不同的选择。

       作为乳腺癌最常用的检查方式之一，乳腺MRI包含多个序列，常用序列包括T1加权成像、T2加权成像、扩散加权成像、动态对比增强磁共振成像（dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging, DCE-MRI）等。

       在乳腺癌TILs的研究中，MRI序列的选择对影像组学特征提取及预测模型构建至关重要。部分研究者聚焦于MRI单个序列展开研究，其中DCE-MRI因能清晰呈现肿瘤形态特征、解剖结构及血流灌注等信息，成为最受青睐的序列^[38]。在DCE-MRI期相选择上，存在两种主流策略：多数研究者如JIANG等^[29]、LI等^[24]选取病灶强化最明显的相位提取影像组学特征，也有部分学者^[28]根据经验选择早期强化期相。尽管策略不同，两类研究均取得良好效果，但这两种策略的并存也揭示了该领域的一个关键问题：缺乏一个统一、客观的期相选择标准。这种分歧可能导致不同研究间提取的组学特征存在系统性差异，从而影响模型的可比性与可重复性，为多中心研究协作与最终临床转化的泛化性带来了潜在挑战。

       这种现象可能与浸润性乳腺癌的生理特性有关：浸润性乳腺癌血管丰富，大多数表现为早期快速的强化的特点，强化最明显的相位，往往与早期强化期相（尤其是增强第2/3期）重合。这两种策略均选择了病变强化特征开始凸显，与周围组织形成一定对比度，反映病灶及微环境特性的信息更为突出，所提取的影像组学特征能更全面、精准地体现病灶的生物学特性，从而为后续模型构建提供更具代表性的数据。此外，选择此期相进行病灶分割具有显著优势。具体而言，在强化早期或峰值期，恶性肿瘤因血供丰富而呈现显著强化，其信号强度与周围正常的腺体组织及可能存在的良性增生组织（通常强化较慢、程度较低）之间形成最大对比度。这种高对比度使得病灶的边界在影像上更为清晰，从而在手动勾画时更易辨识，在半自动或自动分割算法中也能获得更高精度与鲁棒性，有效减少了因部分容积效应或背景实质强化所带来的干扰，进而为后续影像组学分析奠定了更可靠的解剖学基础。

       为更全面利用MRI检查信息，提升预测模型准确性，越来越多研究^{[19, 27, 39]}开始纳入MRI多个序列构建乳腺癌TILs预测模型，融合了多个序列的模型均取得了良好的预测性能。以TANG等^[40]的研究为例，其纳入DCE-MRI的六个时相、T2加权成像图像和扩散加权成像图像，并分别勾画ROI。研究结果显示，从延迟期相（DCE_Phase 6）提取的特征展现出最佳的预测性能，其在验证集中的AUC为0.807（95% CI：0.656~0.958）。而通过融合多序列影像组学特征，并进一步联合临床信息所构建的模型，则能达到更高的预测效能，其AUC最高可达0.870（95% CI：0.755~0.985）。

       乳腺MRI各序列在乳腺癌TILs研究中各有应用，DCE-MRI因能呈现丰富血流灌注信息成为单序列研究的首选，其早期或强化最明显期相可突出病灶特征，模型效果可靠，但信息覆盖有限且期相选择无统一标准；多序列融合能整合互补信息，显著提升预测效能，却存在不同序列特征整合难度大、特征冗余等问题。未来需推动序列及时相选择的标准化，优化多序列融合策略，深入解析特征与TILs的关联，并通过大样本研究验证其临床价值。同时，应引入深度学习等先进方法，自动挖掘序列间的深层信息，增强特征表达能力，并通过大样本、多中心研究进一步验证其临床转化价值。此外，现有研究多基于混合分子分型的队列，未来需要进一步探索影像组学特征与TILs的关系在不同分子亚型（如luminal、HER-2阳性、三阴性乳腺癌）中的特异性与普适性。

2.4 超声影像组学研究

       超声检查因其操作简便、无辐射等优点，广泛应用于乳腺癌的筛查与诊断，能够清晰显示乳腺层次结构、肿块边界及内部回声^[41]。但是由于超声的影像的获取高度依赖操作者的手法（如探头角度、压力），同一患者不同次扫描可能差异显著，导致数据可重复性低，难以实现数据的标准化等限制了超声影像组学的发展^[42]。但随着超声检查技术规范化及设备智能化的发展，超声影像组学应运而生并蓬勃发展，成为乳腺癌研究的新兴热点。

       在超声影像组学预测乳腺癌TILs的研究中，主要针对超声断层成像，未见超声造影等其他手段。影像组学与深度学习（deep learning, DL）模型均广泛应用于预测乳腺癌TILs的研究中。传统机器学习为影像组学的基础研究提供了扎实的方法论支撑，DL则凭借强大的特征学习能力，推动着超声影像组学在乳腺癌TILs预测领域向更高精度和更广泛应用场景发展。

       已有不少研究分析了超声图像特征与TILs水平的相关性^{[43, 44]}，结果表明超声图像的形态学特征，如形态规则、边缘光整、后方回声增强、内部回声不均匀等与TILs水平相关。尽管这些研究的结果表明，影像学特征有可能预测TIL水平，但这些结果依赖于操作者，重复性较低。近年来，随着影像组学技术的兴起，越来越多的研究聚焦于从超声图像中提取影像组学特征来预测。ZHANG等^[23]分别构建了灰阶超声模型、影像组学模型以及结合影像组学评分和灰阶超声特征的列线图，并比较了他们的性能，结果显示，与灰阶超声模型和影像组学模型相比，列线图在训练（AUC=0.884，95% CI：0.820~0.949）和测试（AUC=0.820，95% CI：0.727~0.914）数据集上均表现出更优异的判别能力，Hosmer-Lemeshow检验表明该列线图校准度良好（训练集P=0.340；测试集P=0.147），提示预测风险与实际风险高度一致；决策曲线分析进一步证实了其临床实用性。此外，该研究结果表明，TIL水平升高的肿瘤在超声上更容易表现出明显的边缘和增强的后方回声，这与CANDELARIA等^[44]的研究一致。后方回声的增强或衰减与肿瘤的内部成分有关。推测TIL水平的升高反映了肿瘤间质中水溶性成分的增加和胶原纤维的减少。

       在模型构建方面，除单一影像特征外，结合临床信息可进一步提升预测效能。HU等^[45]建立了基于常规超声的影像组学模型、临床模型以及联合临床特征与影像组学评分（Clin+RS）的融合模型，结果表明融合模型的预测性能显著优于其他单一模型，其在验证集中的AUC达到0.847；此外，校准曲线显示该模型的预测值与观测值高度一致，决策曲线分析进一步证实其具有良好的临床适用性。

       近年来，DL在超声影像TILs预测中展现出优势。该技术能自动从图像中学习高通量特征，挖掘与TILs相关的深层信息。与经典的最大似然方法相比，DL方法通过对大量数据的训练，在超声图像分析中取得了令人印象深刻的结果，并提高了鲁棒性^[46]。最近的研究表明，基于超声图像的DL模型在预测新辅助化疗疗效、腋窝淋巴结状态、分子亚型和乳腺癌风险分层等方面表现良好^{[47, 48, 49]}。JIA等^[50]首次系统比较了五种DL模型（包括ResNet、DenseNet、MobileNet v3、Vision Transformer及基于注意力的DenseNet）在494例浸润性乳腺癌患者中评估TILs水平的效能。所有DL模型均表现良好，在内部验证集中AUC值均大于0.88，其中引入注意力机制的DenseNet121DI模型性能最优（AUC=0.922，95% CI：0.850~0.967；F1-score=0.830）。注意力机制通过结合通道注意与空间注意，使模型能够自适应聚焦于图像中与TILs相关的关键区域，提升了对图像变形数据的适应能力与特征捕捉精度。此外，该研究通过热力图对模型判断依据进行可视化，增强了DL方法的可解释性，为理解其决策过程提供了直观依据。

       超声影像组学通过提取图像定量特征，在乳腺癌TILs水平预测中展现出良好潜力。融合临床特征的联合模型普遍优于单一模型，提示多维度信息整合的重要性。DL方法则进一步推动了该领域的发展，其端到端的学习模式与可视化工具为微观水平评估TILs提供了新的技术路径，特别是热力图等可视化解释方法的应用，进一步增强了模型结果的可解释性，为DL在临床实践中用于TILs评估、辅助制订精准治疗方案奠定了重要基础。

       尽管如此，当前研究仍存在若干局限：图像采集过程仍依赖操作者经验，模型在不同设备与中心间的泛化能力仍有待验证。未来应致力于制定标准化的图像采集与特征提取流程，推动DL方法在超声特征自动提取与模型可解释性方面的深入应用，并探索超声与其他影像模态的融合策略，以全面提升模型的稳定性与临床适用性。

3 多模态影像组学的比较与选择策略

       不同影像模态在乳腺癌TILs预测中各具特点，其成像原理、分辨能力及临床应用场景存在显著差异，合理选择影像模态是构建高效预测模型的关键（表1）。

       X线摄影在显示乳腺钙化方面具有独特优势，尤其适用于以微钙化为主要表现的乳腺癌类型（如部分导管原位癌）。其在乳腺癌筛查中广泛应用，基于X线的影像组学特征已在三阴性乳腺癌TILs预测中展现出潜力，可作为初步评估或高风险人群筛查的辅助工具。

       CT在乳腺癌专项诊断中应用有限，主要因其对乳腺软组织分辨率较低，且辐射剂量较大。然而，在术前常规胸部CT扫描中，可显示乳腺病灶的形态、密度等特征，从中提取的影像组学特征仍具备一定的辅助诊断价值，为评估肿瘤整体负荷作为补充信息^[51]。未来可探索其在多模态融合中的辅助角色，提升综合判断能力。

       MRI具有较高的软组织分辨率，能够清晰显示乳腺内部结构及病灶细节，尤其通过多序列成像提供丰富的形态与功能信息。其在乳腺癌诊断及TILs预测中优势明显，不仅能精准刻画肿瘤边界、内部坏死及周围水肿，还能通过动态增强序列评估肿瘤血供及微环境特征，是目前影像组学研究中最具潜力的模态。

       超声检查操作简便、无辐射、可实时动态评估，在临床常规筛查和随访中广泛应用^[52]。其优点在于能够清晰显示乳腺层次、肿块边界、内部回声及血流情况，尤其适用于致密型乳腺的检查。然而，超声图像质量高度依赖操作者手法，探头压力、角度等因素可能导致图像差异，进而影响特征提取的重复性与模型泛化能力。

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表1  不同影像模态在乳腺癌TILs预测中的应用特点与展望
Tab. 1  Characteristics and prospects of different imaging modalities in predicting TILs in breast cancer

4 小结与展望

       乳腺X线、CT、MRI、超声等广泛应用于临床诊疗，从不同维度呈现乳腺癌的信息，而影像组学利用先进的大数据及人工智能技术充分挖掘出与TILs相关的大量影像特征，为乳腺癌TILs状态评估提供了量化依据，揭示影像组学在TIL评估方面的潜力，有望成为乳腺癌精准诊疗的重要辅助工具，为免疫治疗方案制订、预后评估提供客观依据。然而，预测TILs方面影像组学仍面临诸多挑战，如目前大多数研究还是单中心、小样本研究，数据异质性大、模型泛化能力不足、缺乏统一标准等，这些问题极大地限制了其在临床实践中的广泛推广和应用。

       未来研究需通过大规模多中心数据验证模型的泛化能力，并建立涵盖图像采集、病灶分割与特征提取的标准化流程。在此过程中，人工智能前沿技术为解决现有挑战提供了全新路径。首先，应积极探索X线、超声、CT、MRI等多模态影像的特征融合策略，而融合方法不应再局限于简单的特征拼接，而是通过跨模态注意力机制、对比学习等新兴算法，深层次整合各模态的互补优势。其次，为解决数据孤岛与隐私保护问题，联邦学习作为一种分布式机器学习范式，使得各医疗机构能够在无需共享原始数据的前提下协同建模，这对于获取大规模高质量数据至关重要。在模型构建层面，Transformer等先进架构凭借其强大的长程依赖建模能力，能更精准地捕捉肿瘤异质性与微环境的空间上下文关系；同时，利用SHAP等可解释性技术，可将"黑箱"模型转化为临床医生可理解的决策依据。此外，生成式模型如扩散模型不仅能生成高质量的合成图像以扩充训练数据，其强大的表征学习能力也为发现新的影像学生物标志物提供了可能。最后，应建立影像组学与基因组学、转录组学、病理组学融合的多组学框架，通过深度信息融合构建更全面的肿瘤免疫微环境异质性评估体系。通过上述路径的系统推进，影像组学有望在不久的将来成为临床评估乳腺癌TILs的有效工具，为精准诊疗提供有力支持。