0 引言

       三叉神经痛（trigeminal neuralgia, TN）是一种常见的慢性神经性疼痛，其特征是三叉神经支配区域的阵发性、电击样剧烈疼痛，对患者的生活造成了严重的影响，同时，大部分患者其情绪也深受影响，发生抑郁、焦虑的风险显著增加^{[1, 2]}。三叉神经痛可分为原发性（包括经典型和特发型）和继发性。经典型TN（classic TN, CTN）是最常见的类型，是指术中或通过MRI发现神经血管压迫（neurovascular compression, NVC），伴有典型的症状，且没有除神经血管压迫以外的其他原因。目前认为TN的病理机制为神经根入口区（nerve root entry zone, REZ）的NVC引起三叉神经根脱髓鞘和轴突损伤^{[3, 4]}。然而，这不能解释部分患者没有明确的NVC却有强烈的疼痛发作；有许多在MR图像上观察到NVC征象但没有发展为TN。这些表明TN疾病发生、发展的病理学机制并不能单纯靠NVC外周神经机制解释，因此需要进一步的研究来了解中枢神经元在慢性疼痛疾病中的可塑性变化。

       丘脑是疼痛上行传导的关键枢纽，海马及杏仁核是边缘系统的核心结构，边缘系统通常被认为介导疼痛相关情绪的变化。深入探究这些重要脑区的结构改变可能能够揭示CTN疾病的关键中枢机制。以往研究中TN患者丘脑灰质体积（gray matter volume, GMV）减小^{[5, 6]}及功能活动的异常已被证实^{[7, 8, 9, 10]}，并有研究发现丘脑代谢物的改变与手术反应性有关^[11]。已经有研究证明了在CTN中存在特定的海马亚区体积减小，且这种异常可随疼痛缓解而逆转^{[12, 13]}。且有研究发现术前海马的体积可预测手术治疗的反应性^[14]。并有人证明了CTN中双侧杏仁核灰质体积减小^[15]。最近的研究通过图论分析证明了TN中存在功能及白质连接网络内的信息传递和整合的异常，并伴有皮质形态相似性网络的完整性受损^{[16, 17, 18]}。

       这些发现为我们的研究提供了强有力的前提和动力，然而先前的研究通常将每个皮层下核视为一个整体来探究GMV的改变，亚区层面研究较少，而对于皮层下核亚区的探究有助于更精准地确定CTN疾病相关的结构标志物。同时，人脑作为一个复杂的神经网络，各个脑区之间始终在相互影响，进行信息的整合与处理，虽然先前很多关于疼痛的研究基于全脑水平构建了结构协方差网络（structural covariance network, SCN），但是缺乏针对皮层下核亚区所构成的SCN的探讨。本研究探究了CTN患者丘脑、海马和杏仁核亚区的GMV以及这些亚区构成的SCN的改变，并进一步评估这些改变与临床变量的关系，旨在为CTN疾病临床治疗靶点的探索提供新的方向。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本前瞻性研究经兰州大学第二医院伦理委员会批准，批准文号：2023A-219，遵循《赫尔辛基宣言》，所有参与者均签署知情同意书。研究于2024年1月到2025年6月期间，在兰州大学第二医院共纳入了114名参与者，包括55例CTN患者及59例健康对照（healthy controls, HCs）。每例CTN患者均由我院有丰富诊断经验的两位高年资神经外科医师根据《国际头痛分类标准-Ⅲ》诊断标准进行疾病诊断^[19]，所有患者经MRI或术中证明存在NVC。所有CTN患者都接受了药物治疗，其中最常见的药物为卡马西平，其他常见药物还包括布洛芬、甲钴胺。考虑到患者疼痛较为剧烈，故没有在评估及扫描前进行停药控制。

       CTN组纳入标准：（1）年龄18~70岁，右利手；（2）符合《国际头痛分类标准-Ⅲ》诊断标准，即表现为单侧的、三叉神经一个或多个神经支配区域的阵发性的、刀割样或电击样剧烈疼痛，存在触发因素或触发区域；（3）疼痛持续时间>6个月；（4）没有显著的感觉缺陷。纳入人口学匹配（性别、年龄、受教育年限）的HCs组，HCs组纳入标准：（1）无任何明显的急性或慢性疼痛疾病；（2）无明显的神经精神疾病；（3）右利手。所有受试者的排除标准：（1）既往头部手术史或外伤史；（2）伴有其他明显的疼痛性疾病或神经精神疾病；（3）MRI平扫显示异常（包括达到Fazekas 3级的严重白质病变或其他明确病变如多发性硬化、占位性病变）；（4）存在MRI检查禁忌证。

1.2 人口学资料及量表评估

       人口学资料包括性别、年龄、利手、受教育年限，对于TN组还评估了疼痛部位及特点、疼痛持续时间、疼痛发作频率、服用药物情况。使用视觉模拟量表（Visual Analogue Scale, VAS）记录患者的疼痛强度，疼痛灾难化量表（Pain Catastrophizing Scale, PCS）评估疼痛对患者产生影响的程度。采用抑郁自评量表（Self-Rating Depression Scale, SDS）和焦虑自评量表（Self-Rating Anxiety Scale, SAS）评估患者和HCs的情绪状态。所有量表在MRI扫描前24小时内由研究者监督完成。

1.3 MRI数据采集

       在荷兰Philips Ingenia CX 3.0 T 32通道MR扫描仪上采集所有受试者影像数据，包括了3D-T1WI结构像、3D-FIESTA神经显像及常规T2-FLAIR序列，以明确诊断CTN并排除存在颅脑器质性病变或Fazekas 3级白质病变的受试者。3D-T1WI使用MP-RAGE序列采集，扫描参数：TR 6.5 ms，TE 2.9 ms，层厚1 mm，层数170，翻转角8°，视野256 mm×256 mm，体素大小1 mm×1 mm×1 mm。3D-FIESTA扫描参数：TR 6.3 ms，TE 2.4 ms，激励次数2，层厚0.8 mm，层数150，翻转角60°，视野180 mm×180 mm，体素大小0.8 mm×0.8 mm×0.8 mm。T2-FLAIR扫描参数：TR 8000 ms，TE 2500 ms，层厚5.5 mm，层数21，翻转角150°，视野256 mm×256 mm。

1.4 图像分析

1.4.1 数据预处理及皮层下核亚区体积提取

       将3D-T1WI原始数据转换成NIFTI格式数据。使用FreeSurfer软件（7.4.1版本）中的 “recon-all” 功能进行体积分析，其中包括了颅骨剥离、偏置场校正和灰白质分割等关键步骤。FreeSurfer软件工具采用由超高分辨率离体MRI数据构建的概率图谱来生成丘脑、杏仁核和海马亚区的自动分割，该方法与组织学数据相符合。丘脑亚区体积的提取使用其中的丘脑模块将每侧丘脑分割为25个亚区^[20]（图1A），使用海马/杏仁核模块对海马和杏仁核进行体积提取，该模块可以同时分割海马和杏仁核，避免这些结构之间的重叠或间隙，此过程将每侧海马划分为19个亚区，并将杏仁核划分为9个亚区（图1B），并且在海马亚区中将跨越海马头及海马体部的前下托（presubiculum, Pre）、下托（subiculum, Sub）、海马角（cornu ammonis, CA）1、CA3、CA4、齿状回颗粒细胞层（granule cell layer of dentate gyrus, GC-DG）和分子层（molecular_layer, ML）更精细划分为头部及体部。该技术已被证明可以显著提高分割精度^{[21, 22]}。此外，我们还使用FreeSurfer提取了每位受试者的颅内总体积作为后续分析的协变量。

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图1  由FreeSurfer 7.4.1生成的丘脑（1A）、海马及杏仁核亚区（1B）分割图（未显示所有分割）。AV：前腹侧核；CeM：中央内侧核；LP：侧后部；CM：中央内侧；LD：侧背部；L-Sg：上膝状体；MDl：中央背外侧；MDm：中央背内侧；MGN：内侧膝状体；MV：后内侧腹核；Pf：束旁核；PuA：枕前部；PuL：枕外侧部；PuM：枕内侧部；VA：腹前核；VLa：腹侧前部；VLp：腹侧后部；VM：腹内侧；VPL：腹后外侧；Para：旁下托；Pre：前下托；Sub：下托；CA：海马角；GC-DG：齿状回颗粒细胞层；ML：海马分子层；HATA：海马-杏仁核过渡区；fimbria：海马伞；HP_tail：海马尾；HP_fissure：海马纤毛；AAA：前杏仁核区；CAT：皮质-杏仁核过渡区；Ba：基底核；La：外侧核；PL：椎板旁核；AB：附属基底核；Me：内侧核；Ce：中央核；Co：皮质核。
Fig. 1  Segmentations and labels of thalamus (1A), hippocampus and amygdala (1B) nuclei generated by FreeSurfer 7.4.1 (not all segmentations are shown). AV: anteroventral; CeM: central medial; LP: lateral posterior; CM: centromedian; LD: laterodorsal; L-Sg: suprageniculate; MDl: mediodorsal lateral parvocellular; MDm: mediodorsal medial magnocellular; MGN: medial geniculate; MV: medial ventral; Pf: parafascicular; PuA: pulvinar anterior; PuL: pulvinar lateral; PuM: pulvinar medial; VA: ventral anterior nucleus; VLa: ventral lateral anterior; VLp: ventral lateral posterior; VM: ventromedial; VPL: ventral posterolateral; Para: parasubiculum; Pre: presubiculum; Sub: subiculum; CA: cornu ammonis; GC-DG: granule cell layer of the dentate gyrus; ML: molecular layer; HATA: hippocampus-amygdala transition area; HP_tail: hippocampal tail; HP_fissure: hippocampal fissure; AAA: anterior amygdaloid area; CAT: cortico-amygdaloid transition area; Ba: basal nucleus; La: lateral nucleus; PL: paralaminar nucleus; AB: accessory basal nucleus; Me: medial nucleus; Ce: central nucleus; Co: cortical nucleus.

1.4.2 结构协方差网络构造

       使用基于Brain Connectivity Toolbox的Graph Analysis Toolbox计算SCN构造和拓扑特性。鉴于丘脑在疼痛中继及杏仁核、海马在疼痛相关情绪调节中的重要作用，我们定义了双侧9个杏仁核亚区、12个海马亚区和25个丘脑亚区一共92个感兴趣区（region of interest, ROI），构成丘脑-海马-杏仁核结构协方差网络，由于考虑到同一解剖区域在细胞分子组成及生理活动方面的统一性，在此我们没有将海马亚区中Pre、Sub、CA1、CA3、CA4、GC-DG和ML划分为头部及体部。每个ROI被定义为SCN的节点，而ROI对之间的线性相关性被定义为连边。将年龄、性别、受教育年限和颅内总容积做为协变量进行回归，得到了92个ROI的GMV构成的92×92 Pearson相关矩阵，对矩阵在一系列稀疏度阈值上进行二值化处理，其中大于阈值的连边设为1，反之设为0。研究使用了0.09~0.40的稀疏度范围，步长为0.01，以确保每个稀疏度下所有节点都完全连接并具有小世界属性（Sigma>1）^{[23, 24]}。研究构建了基于组水平的SCN，基于图论分析检测网络拓扑结构中两组之间的差异，分别计算了全局属性包括全局效率（global efficiency, Eglob）、局部效率（local efficiency, Eloc）、聚类系数（clustering coefficient, Cp）、特征路径长度（characteristic path length, Lp）、标准化聚类系数（Gamma）、标准化特征路径长度（Lambda）和小世界指数（small-world index, Sigma)以及节点属性包括节点效率（nodal efficiency, Ne）、节点度/度中心性（degree centrality, Dc）、介数中心性（betweenness centrality, Bc）。

1.5 统计学分析

       两组的人口学资料、神经心理学评分、亚区GMV的比较及相关性分析均在SPSS 26.0软件中进行，连续变量使用Kolmogorov-Smirnov检验，符合正态分布的使用均值±标准差表示，组间差异使用独立双样本t检验进行评估；非正态分布使用中位数（上下四分位数）表示，组间差异使用Mann-Whitney U检验进行评估，分类变量使用卡方检验（χ²）评估两组的差异。使用独立双样本t检验评估年龄、受教育年限、VAS评分、PCS评分及每个亚区的GMV的组间差异；使用Mann-Whitney U检验评估SAS评分、SDS评分及疼痛时长的组间差异。在分析人口学资料及神经心理学评分时，显著性水准被定义为P<0.05（双尾）。在分析两组之间丘脑、海马及杏仁核亚区GMV差异时，定义显著性水准为P<0.05（Bonferroni校正，双尾），其中年龄、受教育年限以及颅内总容积被视为协变量进行回归。对TN组差异脑区的GMV与临床变量（疼痛持续时间、发作频率、VAS评分、PCS评分、SAS评分、SDS评分）分别进行偏相关分析，以探索它们之间的潜在关系，并采用了错误发现率（false discovery rate, FDR）校正，显著性阈值为P<0.05（FDR校正）。图论指标的统计分析在MATLAB中进行，使用置换检验联合曲线下面积（area under the curve, AUC）分析进行组间比较，对于局部指标进行多重比较时也采用了FDR校正。

2 结果

2.1 人口学资料和临床特征

       共114例被试（55例CTN患者和59例HC）被纳入分析。表1总结了参与者的详细人口学资料和临床数据。两组之间在性别、年龄、受教育年限和颅内总容积方面差异无统计学意义，但SAS、SDS评分差异有统计学意义，CTN组的SDS与SAS评分较HC组更高（表1）。

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表1  临床资料和神经心理学测试
Tab. 1  The clinical data and neuropsychological test

2.2 皮层下核亚区体积的差异

       相比于HCs组，CTN患者的丘脑亚区中显示出左侧前腹侧核（anteroventral, AV）、旁中央核（paracentral, Pc）、束旁核（parafascicular, Pf）、右侧侧背部（laterodorsal, LD）、中央内侧核（central medial, CeM）、腹侧连结核[reuniens medial ventral, MV (Re)]和双侧腹内侧核（ventromedial, VM）的体积减小（P<0.05，Bonferroni校正；未校正P<0.001，0.05/50）；在杏仁核亚区中，右侧附基底核（accessory basal nucleus, AB）、前杏仁核区（anterior amygdaloid area, AAA）、皮质-杏仁核过渡区（cortico-amygdaloid transition area, CAT）和双侧皮质核（cortical nucleus, Co）的体积减小（P<0.05，Bonferroni校正；未校正P≤0.001，0.05/18）；在海马亚区中，左侧海马角4-体部（cornu ammonis4-body, CA4-body）和齿状回颗粒细胞层-体部（granule cell layer of the dentate gyrus-body, GC-DG-body）的体积减小（P<0.05，Bonferroni校正；未校正P<0.001，0.05/38）（表2，图2, 3）。

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图2  两组间丘脑、海马和杏仁核中灰质体积差异有统计学意义的亚区。黄色表示经典型三叉神经痛患者与健康对照相比，右侧丘脑（2A）、左侧丘脑（2B）、海马（2C）和杏仁核（2D）中灰质体积差异有统计学意义的亚区。Anterior：前部；Lateral：侧部；Medial：中间部；Intralaminar：板内部；Ventral：腹侧部；Posterior：后部；AV：前腹侧核；LD：侧背部；LP：侧后部；VA：腹前核；Vamc：前腹巨细胞；VLa：腹侧前部；VLp：腹侧后部；VM：腹内侧核；VPL：腹后外侧；CM：中央内侧；CL：中央外侧；Pc：旁中央核；Pf：束旁核；CeM：中央内侧核；Pt：旁室；MV (Re)：腹侧连结核；MDm：中央背内侧；MDl：中央背外侧；LGN：外侧膝状体；MGN：内侧膝状体；L-Sg：上膝状体；PuA：枕前部；PuM：枕内侧部；PuI：枕下部；PuL：枕外侧部；Para：旁下托；Pre：前下托；Sub：下托；CA：海马角；GC-DG：齿状回颗粒细胞层；ML：海马分子层；HATA：海马-杏仁核过渡区；fimbria：海马伞；tail：海马尾；fissure：海马纤毛；AAA：前杏仁核区；CAT：皮质-杏仁核过渡区；Ba：基底核；La：外侧核；PL：椎板旁核；AB：附基底核；Me：内侧核；Ce：中央核；Co：皮质核；R_HP：右侧海马；L_HP：左侧海马；R_Amy：右侧杏仁核；L_Amy：左侧杏仁核。
Fig. 2  Subregions with significant differences in gray matter volume between the thalamus, hippocampus and amygdala between the two groups. Yellow represents the subregions with significant volume changes in the right thalamus (2A), left thalamus (2B), hippocampus (2C) and amygdala (2D) in classic trigeminal neuralgia patients compared with healthy controls. AV: anteroventral; LD: laterodorsal; LP: lateral posterior; VA: ventral anterior; VAmc: ventral anterior magnocellular; VLa: ventral lateral anterior; VLp: ventral lateral posterior; VM: ventromedial; VPL: ventral posterolateral; CM: centromedian; CL: central lateral; Pc: paracentral; Pf: parafascicular; CeM: central medial; Pt: paratenial; MV (Re): reuniens medial ventral; MDm: mediodorsal medial magnocellular; MDl: mediodorsal lateral parvocellular; LGN: lateral geniculate; MGN: medial geniculate; L-Sg: suprageniculate; PuA: pulvinar anterior; PuM: pulvinar medial; Pul: pulvinar inferior nucleus; PuL: pulvinar lateral; Para: parasubiculum; Pre: presubiculum; Sub: subiculum; CA: cornu ammonis; GC-DG: granule cell layer of the dentate gyrus; ML: molecular layer; HATA: hippocampus-amygdala transition area; AAA: anterior amygdaloid area; CAT: cortico-amygdaloid transition area; Ba: basal nucleus; La: lateral nucleus; PL: paralaminar nucleus; AB: accessory basal nucleus; Me: medial nucleus; Ce: central nucleus; Co: cortical nucleus; R_HP: right hippocampus; L_HP: left hippocampus; R_Amy: right amygdaloid; L_Amy: left amygdaloid.

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图3  CTN患者和HCs相比皮层下核灰质体积组间差异有统计学意义的亚区（P＜0.05，Bonferroni校正）。CTN：经典型三叉神经痛；HCs：健康对照；AV：前腹侧核；LD：侧背部；VM：腹内侧核；Pc：旁中央核；Pf：束旁核；CeM：中央内侧核；MV (Re)：腹侧连结核；AAA：前杏仁核区；CAT：皮质-杏仁核过渡区；AB：附基底核；Co：皮质核；CA4-body：海马角4-体部；GC-DG-body：齿状回颗粒细胞层-体部。
Fig. 3  Intergroup significantly differences in gray matter volume between subcortical nuclear subregions compared with CTN patients and HCs (P < 0.05, Bonferroni corrected). CTN: classic trigeminal neuralgia; HC: health controls; AV: anteroventral; LD: laterodorsal; VM: ventromedial; Pc: paracentral; Pf: parafascicular; CeM: central medial; MV (Re): reuniens medial ventral; AAA: anterior amygdaloid area; CAT: cortico-amygdaloid transition area; AB: accessory basal nucleus；Co: cortical nucleus; CA4-body: cornu ammonis; GC-DG-body: granule cell layer of the dentate gyrus.

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表2  皮层下核亚区GMV的组间差异
Tab. 2  Intergroup differences in GMV in subcortical nuclear nucleus subregion

2.3 皮层下核亚区GMV变化与临床变量的关系

       偏相关分析表明，CTN患者组的疼痛时长与左侧VM、左侧Pf、右侧VM及右侧CeM的GMV呈负相关（分别为rs=-0.397、P=0.003，rs=-0.435、P<0.001，rs=-0.306、P=0.023和rs=-0.323、P=0.016），SAS评分与右侧CAT、右侧AB的GMV呈正相关（分别为rs=0.257、P=0.059和rs=0.349、P=0.009），显著性水准（P<0.05，FDR校正）。详见图4。

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图4  皮层下核亚区灰质体积变化与临床变量的偏相关分析。VM：腹内侧；Pf：束旁核；CeM：中央内侧；CAT：皮质-杏仁核过渡区；AB：附属基底核；SAS：焦虑自评量表。
Fig. 4  Partial correlation analysis between gray matter volume changes in subcortical nuclear subregions and clinical variables. VM: ventromedial; Pf: parafascicular; CeM: central medial; CAT: cortico-amygdaloid transition area; AB: accessory basal nucleus; SAS: Self-Rating Anxiety Scale.

2.4 基于皮层下核亚区体积的结构协方差网络

       所有CTN患者和HCs在所有稀疏度下都表现出小世界属性。两组SCN全局指标平均值和AUC的差异见表3。与HCs组相比，CTN组全局网络属性中的小世界指数（Sigma）显著降低（PAUC=0.02），且在所有稀疏度下，CTN组的Sigma真实值均小于HC组，而Lp、Cp、Eglob、Eloc、Gamma和Lambda差异无统计学意义，但是在所有稀疏度下，CTN组的Gamma真实值均小于HCs组，而Lambda真实值均大于HCs组。此外，我们还比较了两组之间92个节点的节点属性，然而AUC分析显示两组所有节点的Ne、Dc和Bc差异无统计学意义（P值均>0.05，FDR校正）。详见图5。

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图5  Sigma、Lambda、Gamma、Eglob 和Eloc的真实值和组间比较。5A~5E 分别表示不同稀疏度下CTN 组（红色）和HCs 组（蓝色）Sigma、Lambda、Gamma、Eglob和Eloc的真实值；5F 显示Sigma 在多数稀疏度下组间差异均有统计学意义（PAUC<0.05），5G~5J 分别显示Lambda、Gamma、Eglob 和Eloc 在所有稀疏度下的组间差异无统计学意义（PAUC>0.05）。CTN：经典型三叉神经痛；HCs：健康对照；Sigma：小世界指数；Lambda：标准化特征路径长度；Gamma：标准化聚类系数；Eglob：全局效率；Eloc：局部效率。
Fig. 5  The actual values and comparisons of Sigma, Lambda, Gamma, Eglob and Eloc. 5A-5E respectively represent the actual values of Sigma, Lambda, Gamma, Eglob and Eloc in the CTN group (red) and HCs group (blue) at different sparsities; 5F show that Sigma have significant difference between the two groups at most of sparsities (PAUC < 0.05); 5G-5J respectively show that Lambda, Gamma, Eglob and Eloc have no significant difference between the groups at all sparsities (PAUC > 0.05). CTN: classic trigeminal neuralgia; HCs: health controls; Sigma: small-worldness scalar; Lambda: normalized characteristic path length; Gamma: normalized clustering coefficient; Eglob: global efficiency; Eloc: local efficiency.

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表3  两组间SCN全局指标的差异
Tab. 3  The differences in global indicators of SCN between the two groups

3 讨论

       本研究发现CTN患者在丘脑、杏仁核、海马的多个亚区出现GMV减小，并且相关性分析显示部分亚区GMV减小程度与病程或SAS评分存在相关性。此外，本研究是首次基于亚区层面构建基于丘脑-海马-杏仁核亚区GMV的SCN，组水平SCN分析显示患者组SCN的拓扑属性发生了改变，主要表现为Sigma的下降，这表明TN患者疼痛相关情绪网络的失调。本研究显示了这些重要皮层下核结构在亚区的细微层面发生了异常改变，这可能代表了TN疾病的本质。

3.1 CTN患者皮层下核亚区结构变化

       先前只有一项研究调查了TN患者的丘脑亚区体积，他们发现TN患者的CeM、Pf、内侧膝状体、外侧膝状体的体积显著减小，并且TN患者的右侧VM的体积与病程呈负相关，这与我们的研究部分一致^[25]。丘脑的VM是参与伤害感觉处理的丘脑腹侧核群的一部分，接收脊髓第一层神经元的纤维的投射，在疼痛或其他有害信息传入的刺激下被选择性激活，发挥下行抑制作用，其体积减小可能反映长期疼痛导致的下行抑制通路功能减退，从而促进TN的慢性化进程^{[26, 27, 28]}。本研究同样观察到TN患者双侧VM的体积减小，并且双侧VM的体积与疼痛时长呈负相关，与先前研究相符合，提示VM可能与疼痛的慢性化有关。

       LD和板内部核群是脊髓丘脑束的关键中继区域，它们传递痛敏和情感信息，Pc、Pf、CeM属于板内部核群的一部分。CeM和Pf构成了中央-束旁核复合体（centromedian and parafascicular complexus, CM-Pf），CM-Pf广泛支配初级和次级皮层运动区，在疼痛中起中继核的作用，立体定向放射治疗顽固性疼痛通常将其作为目标^[29]。早先就有人以LD、CeM、Pf为靶区进行伽马刀立体定向丘脑切除术来治疗慢性顽固性疼痛，并取得了很好的疼痛缓解效果^[30]。近年来多项研究证实了以CM-Pf为靶点的深部脑刺激和立体定向丘脑部分切除术在缓解疼痛症状方面具有不同程度的有效性^{[31, 32, 33, 34, 35]}。LOVO等^[36]通过立体定向伽马射线放射治疗TN，发现75%的TN患者疼痛得到了明显的缓解。GALLAY等^[33]通过部分丘脑切除术治疗慢性神经源性疼痛，发现CTN和ITN患者得到了明显的疼痛缓解。这些外科干预措施已成为另一种安全有效的治疗顽固性慢性疼痛的选择，为传统疗法无效的患者带来了新的希望。此外，也有研究发现在TN左侧疼痛的亚组中丘脑LD亚区体积减小^[25]。本研究发现TN患者的左侧Pc、Pf、右侧LD、CeM的体积减小，与先前的影像学研究结果及临床治疗的有效靶点有重叠之处，提示这些亚区可能在慢性疼痛的中枢机制中发挥了重要作用，未来很有必要对这些亚区进行更深入的探究。有研究发现CM-Pf具有维持注意力定向的作用^[37]。本研究患者组CM-Pf体积减小，其中左侧Pf、右侧CeM体积减小程度随病程增加而增大，因此推测疼痛导致注意力转换和定向力的下降可能与该区域有关，并且提示在疼痛慢性化的过程CM-Pf复合体的功能的损伤可能在持续加重。

       值得注意的是，本研究发现了左侧AV的体积减小，AV是Papez记忆回路的关键组成部分，在情绪、空间学习和记忆维持中发挥了重要作用^[38]。AV功能下降与衰老过程中认知能力下降有关，并有研究发现激活AV可以改善记忆及认知功能^[39]。因此我们推测AV核体积减小不仅影响疼痛处理，还可能通过损害Papez环路导致认知功能下降，这解释了TN患者常见的注意力缺陷。MV (RE)位于丘脑腹侧中线部位，是丘脑中线核中最大的核，几乎纵向延伸到整个丘脑，广泛地连接了皮层和皮层下边缘结构，特别是在海马和内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex, mPFC）之间的联络中起着至关重要的作用，与执行控制和情绪调节等高级认知功能相关^[40]，本研究发现TN患者出现了MV (Re)的体积萎缩，这可能提示其损害与疼痛相伴随的情绪失调有关。

       作为慢性疼痛疾病，TN涉及疼痛和情绪相关网络的功能失调，杏仁核作为情绪网络的关键节点，在整合情绪和疼痛信息处理中扮演着枢纽角色^{[41, 42]}。本研究发现TN患者多个杏仁核亚区体积减小，包括右侧CAT、AB、AAA及双侧Co，其中CAT和AB虽然在组水平表现为体积的减小，但相关分析发现它们的体积随着SAS评分增加而增大，这可能代表着疼痛的直接影响会导致杏仁核体积的萎缩，但疼痛相关焦虑情绪会促进其体积增大。AAA由胆碱能神经元组成，在保持注意力和记忆方面发挥了重要作用^[43]。CAT可能与负面情绪及社交缺陷有关^[44]。AB主要负责情绪信息^[45]。而Co主要负责嗅觉处理，其更后部的部分与记忆过程有关^[46]。在TN疾病中多项研究发现了杏仁核整体或亚区体积的减小^{[47, 48, 49]}，其可塑性变化可能是疼痛导致情绪障碍的重要神经基础。并且杏仁核在疼痛中的偏侧化已经被普遍报道^{[50, 51]}，有学者认为右侧杏仁核在调节疼痛超敏反应方面占主导地位，与促进疼痛有关^[52]，左侧杏仁核通常不具有促进疼痛的能力，甚至可能与疼痛抑制有关^[51]。右侧杏仁核在焦虑疾病中也被发现存在功能的异常^{[53, 54]}，并且有荟萃分析显示了TN右侧杏仁核体积的减小^[48]，与这些报告一致，我们观察到TN患者有差异的杏仁核亚区主要集中在右侧，且右侧AB和CAT体积萎缩的程度与SAS评分相关，这提示了右侧杏仁核可能与CTN疾病的疼痛促进及焦虑情绪的产生有关。

       有研究发现TN患者在海马亚区中CA1、CA4、齿状回、分子层和海马-杏仁核过渡区体积明显减少，此外有基于弥散张量成像的研究发现TN患者在CA4中表现出分数各向异性分数（fractional anisotropy, FA）降低，提示海马微结构异常^{[13, 55]}。我们研究发现了CA4、齿状回的体积减小，部分支持了既往研究，并且有研究在抑郁患者中发现了这些海马亚区的体积减小^{[56, 57]}，而我们TN组SDS显著高于HCs组，这提示海马亚区体积的萎缩可能与疼痛介导的不良情绪有关。

       本研究发现这些位于丘脑、杏仁核及海马的关键亚区发生了体积减小，这提示了在慢性疼痛中持续并强化的伤害性信号流入引起的过度兴奋可能是导致这些核体积萎缩的驱动因素，这可以解释为过度兴奋导致局部神经递质的耗竭及轴突末梢的损伤，或者长期刺激引起局部细胞损失，也可以解释为一种代偿性保护机制，用于抵抗超载的疼痛信号流入^[58]。未来的研究需要进一步探索这种变化背后的机制。

3.2 皮层下协方差网络的差异

       先前已有研究表明TN皮层区域的拓扑特性的改变，表现为结构及功能网络中Eglob、Eloc和Sigma的显著降低^{[16, 17]}，并伴有皮质形态相似性网络的完整性受损^[18]。但本研究是首次揭示丘脑-海马-杏仁核亚区SCN的Sigma降低，提示TN的神经网络异常可能起源于皮层下核的微结构改变。本研究图论分析表明CTN组脑网络拓扑属性发生了改变，具体表现为Sigma值的显著降低。Sigma值是衡量小世界属性的一个综合指标，此外，与小世界属性相关的Gamma和Lambda差异无统计学意义，考虑可能为样本量有限所致，因为在所有稀疏度下，CTN组的Gamma真实值均小于HCs组，而Lambda真实值均大于HCs组，因此本研究结果提示CTN患者脑网络的Sigma受到损害。人脑属于一种小世界网络系统，能保证信息的处理及传递处于最高效的状态，Lambda的增大代表了信息传输效率的降低，Gamma的减小代表了信息整合能力的下降，丘脑、杏仁核和海马作为与疼痛和情绪调节密切相关的脑区，它们之间小世界网络拓扑属性的改变削弱了中枢对疼痛与情绪网络的协同整合，进而引起疼痛的中枢敏化及情绪障碍，这为CTN患者普遍存在的疼痛-情绪共病现象提供了网络层面的解释。

3.3 本研究的局限性

       第一，本研究的样本量有限，可能影响统计效力，并且为横断面研究，无法揭示TN患者脑结构和网络特性的纵向变化；第二，本研究没有对患者进行停药控制，可能存在药物的潜在影响因素；第三，本研究仅调查了TN患者的共性，没有将左侧症状和右侧症状患者分别进行研究；第四，本研究主要针对CTN进行研究分析，没有纳入其他类型的TN患者，无法代表TN疾病各种类型的共性；第五，本研究患者组性别比例不平衡，可能产生潜在的影响。未来需进行大样本、纵向研究，以及对其他类型TN的进行研究分析，并有必要根据症状侧差异进行亚组分析，并对性别、药物等进行控制，以进一步排除这些潜在因素的影响。

4 结论

       本研究发现了CTN患者多个皮层下核亚区体积显著减小，部分亚区的体积减小程度和疼痛时长或SAS评分具有相关性。此外，本研究还揭示了CTN患者SCN拓扑属性的变化特征，证明了CTN疾病中脑网络的重组。本研究从重要皮层下核亚区层面进行了形态学与图论的联合分析，更全面地揭示了CTN疾病的神经影像学改变，为神经影像学研究提供了新的视角。并且本研究发现的部分亚区（如CM-Pf）已被作为靶向神经治疗的关键脑区，具有重要的潜在临床价值，值得未来进行更深入的探索。