0 引言

       青少年抑郁症作为全球范围内严重的公共卫生问题，其发病率呈逐年上升趋势，且常伴随童年创伤等早期逆境经历^{[1, 2, 3]}。研究表明，童年期虐待、忽视或家庭功能不良等创伤性事件可使青少年抑郁风险增加2~3倍，并显著加剧疾病慢性化及自杀倾向^{[4, 5, 6]}。传统使用药物舍曲林治疗虽能缓解部分症状，但对伴随创伤史的青少年群体疗效有限^[7]，且复发率较高。这一临床困境促使研究者探索结合心理干预与药物治疗的综合方案^[8]，其中眼动脱敏与再加工（eye movement desensitization and reprocessing, EMDR）因其对创伤记忆的特异性干预机制受到关注^{[9, 10]}。EMDR通过双侧眼动刺激促进创伤记忆的再加工，降低情感反应强度并增强认知重构能力。其核心优势在于直接靶向创伤记忆的神经印记。研究表明，该疗法可显著减少杏仁核对创伤线索的过度激活^[11]，同时增强前额叶皮层的情绪调节功能^[12]。这种神经可塑性改变在伴童年创伤的青少年抑郁症中尤为关键，因早期创伤往往导致“情绪-认知”环路异常固化，而EMDR可能通过重塑这些环路实现症状缓解。既往研究表明，传统药物治疗能改变抑郁症患者的脑网络连接^[13]，但对联合治疗的脑网络连接改变的研究还处于较低水平。静息态功能磁共振成像（resting state functional MRI, rs-fMRI）技术操作简便，结果稳定，且无电离辐射被广泛应用于青少年抑郁症的脑网络研究中^{[14, 15, 16, 17]}。本文用Dosenbach图谱^[18]提取血氧水平依赖（blood oxygen level dependent, BOLD）时间序列构建全脑功能连接矩阵分析联合治疗与药物治疗前后的脑网络连接的改变，并评估联合治疗的优势。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       前瞻性纳入2023年8月至2025年2月期间确诊于我院临床心理门诊的伴童年创伤的青少年抑郁症患者。所有被试符合以下纳入标准：（1）符合《疾病和有关健康问题的国际统计分类》第十次修订版（The International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems 10th Revision, ICD-10）轻中度抑郁发作诊断标准；（2）年龄为12~18岁；（3）未接受过任何抗抑郁治疗；（4）右利手。排除标准：（1）酒精依赖、物质依赖或患有严重和不稳定身体疾病；（2）有颅脑外伤、手术史或颅内器质性病变者。

       将患者用分层区组随机法随机分为联合治疗组和舍曲林治疗组。舍曲林治疗组单纯服用盐酸舍曲林片[商品名：曲优，生产厂家：万特制药（海南）有限公司；规格：50 mg/片]，第1周剂量为50 mg/d，第2周逐渐加量至100 mg/d，在第4周末若存在消极观念或自伤行为可将舍曲林加量至200 mg/d，总疗程为8周；联合治疗组，在服用舍曲林药物的同时加入EMDR治疗，EMDR治疗包含了八个阶段：（1）患者病史检验。评估困扰表现，沟通治疗原理，明确问题描述，奠定干预基础。（2）准备期。教授自我调节策略（如放松训练），增强心理稳定性，为创伤处理预热。（3）评估。识别目标记忆及负性认知，确定积极认知方向，排查不安情绪与躯体反应。（4）脱敏与再加工。通过双侧眼动刺激，同步聚焦记忆、负面认知及情绪，直至痛苦感显著降低。（5）安装。强化积极认知，将创伤记忆与适应性认知框架整合，形成新心理关联。（6）身体扫描。排查残留躯体不适，通过双侧刺激缓解局部肌肉紧张或生理唤醒。（7）关闭。总结当日进展，巩固新认知，帮助患者稳定情绪状态回归日常。（8）反馈和再评估。动态评估治疗目标达成度，调整后续方案，确保疗效持续性。每周进行1次治疗，总疗程为8周。

       所有被试收集一般资料包括年龄、性别、受教育年限、病程、儿童创伤问卷简版（Childhood Trauma Questionnaire-Short Form, CTQ-SF）评分及治疗前后的HAMD评分。CTQ-SF包括的五个维度及阳性判定临界值分别为：情感忽视≥15分、躯体忽视≥10分、性虐待≥8分、躯体虐待≥10分、情感虐待≥13分。研究对象在任一维度达到或超过相应阈值，即被确认存在该类型的童年创伤经历。CTQ-SF分值为五个维度评分总和。HAMD评分反映病情的严重程度，总分超过24分，提示可能为严重抑郁；超过17分，提示可能是中度抑郁；超过8分可能是轻度抑郁；如小于8分，则提示没有抑郁症状。本研究遵守《赫尔辛基宣言》，并经遵义医科大学第二附属医院医学伦理委员会批准，批号：遵医伦审〔2023〕1-052号，所有被试均由自己或法定监护人签署知情同意书。

1.2 影像数据采集

       使用美国GE公司Signa HDxt 3.0 T磁共振扫描仪收集联合治疗组和舍曲林治疗组治疗前后的影像数据，采用头部专用8通道线圈进行脑部成像。对于静息态扫描，采用闭眼扫描的方式，闭眼是进入静息态的最简单方式，并且可以提高患者的依从性。嘱被试在扫描仪中保持静止，闭眼，清醒。T2加权液体衰减反转恢复（T2-weighted fluid attenuated inversion recovery, T2-FLAIR）序列参数：TR 7900 ms，TE 165 ms，层厚5.0 mm，层间距1.5 mm，FOV 240 mm×240 mm，激励次数2；3D-T1WI序列参数：TR 7.8 ms，TE 4.6 ms，层厚1 mm，层间隔0，FOV 256 mm×256 mm，矩阵256×256，激励次数1；rs-fMRI序列参数：TR 2000 ms，TE 30 ms，翻转角90°，成像矩阵64×64，扫描视野240 mm×240 mm，层厚4 mm，层间距0，共33层横断面扫描。连续采集210个时间点，总扫描时间7分钟。

1.3 影像数据处理

1.3.1 构建基于边的功能连接网络

       脑影像数据使用基于MATLAB2018b、SPM12和DPABI_V7.0（http://rfmri.org）进行预处理：（1）格式转换；（2）去除前10个时间点数据以稳定信号；（3）时间层校正；（4）头动校正；（5）回归掉白质、脑脊液信号、线性趋势以及与24个头部运动参数信号；（6）结构像标准化至蒙特利尔神经学研究所（Montreal Neurological Institute, MNI）空间，功能像应用变形参数标准化到MNI空间，并重采样至3 mm³体素大小；（7）带通滤波（0.01~0.10 Hz）；（8）排除帧间位移>0.2 mm或最大位移>3 mm/旋转>3°的被试。

       Dosenbach图谱定义了分布在整个大脑的160个ROI^[18], 每个节点都是一个半径为5 mm的球体。由于在扫描中，小脑未完全覆盖，我们将其排除在分析之外。删除在小脑中18个ROI后，还剩下142个ROI。提取这142个ROI内的平均BOLD信号。通过任意两个ROI进行配对，计算ROI内平均BOLD信号的皮尔逊相关系数作为边，再通过Fisher-Z变换对相关系数正态化处理，构建基于边142×142的功能连接网络。

1.3.2 构建大尺度脑网络矩阵

       为了更好地呈现脑网络分析的结果，我们根据YEO等^[19]定义的网络，对这142个ROI进行分类。由于边缘网络所包含的ROI较少，我们将其排除在外并使用皮质下网络（subcortical network, SCN）代替，这七个网络分别是视觉网络（visual network, VN），位于枕叶和后梭状回的22个ROI；躯体运动网络（somatomotor network, SMN），位于中央前回和中央后回以及听觉皮质的29个ROI；背侧注意网络（dorsal attention network，DAN），位于颞顶叶皮质、角回、顶叶上部小脑回和前运动皮质的14个ROI；腹侧注意网络（ventral attention network, VAN），位于顶叶上部小脑回、颞叶皮质、额叶中部皮质和补充运动区的16个ROI；SCN，位于壳核和丘脑的7个ROI；额顶网络（frontoparietal network, FPN），位于顶叶上部小脑回、楔回、外侧额叶皮质和顶叶皮质背侧的21个ROI；默认模式网络（default mode network, DMN），位于顶叶上部小脑回、顶叶皮质背侧、颞叶皮质外侧以及腹侧和内侧前额叶皮质的33个ROI。构建7×7的大尺度脑网络矩阵。

1.4 统计学分析

       使用SPSS（Version 29.0）软件分析联合治疗组与舍曲林治疗组的人口统计学数据、CTQ-SF评分及HAMD评分。P<0.05认为差异有统计学意义。使用基于Matlab2018b平台的基于网络的统计（Network-Based Statistic, NBS）软件进行分析，置换次数设置为10 000次，显著性水平设置为0.001。用配对样本t检验分别对联合治疗组和舍曲林治疗组的基线和治疗后数据行组间比较；并将差异边归类到Yeo7网络模板中。

2 结果

2.1 一般资料

       共收集伴童年创伤的青少年抑郁症患者72例。治疗期间，联合治疗组2例因拒绝MRI检查，1例因转学失访退出；舍曲林治疗组2例因自行停药退出。最终完成治疗的受试者分别为联合治疗组33例和舍曲林治疗组34例。联合治疗组与舍曲林治疗组之间性别、年龄、受教育年限、CTQ-SF评分和基线HAMD评分差异均无统计学意义（P>0.05）。经过8周的抗抑郁治疗，联合治疗组与舍曲林治疗组患者的临床症状均有所改善，表现为HAMD评分均下降（联合治疗组：t=16.11，P<0.001；舍曲林治疗组：t=13.20，P<0.001），两组治疗后的HAMD评分行组间比较，联合治疗组评分更低，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

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表1  联合治疗组与舍曲林治疗组一般资料分析
Tab. 1  General data analysis of the combined treatment group and the sertraline group

2.2 功能连接网络分析结果

2.2.1 联合治疗组功能连接网络分析

       NBS统计显示，与基线相比，联合治疗组治疗后存在一个包括49个ROI和39条连接的子网络（均P<0.05）。其中功能连接增加的边22条，减少的边17条。再将差异边归类于Yeo7网络模型中（图1, 2）。

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图1  联合治疗组治疗后与基线的差异边。脑图中线段为差异边，球体为与边相连的节点。与球体相连的边越多，球体越大。球体的颜色表明它属于的网络。红色边表示功能连接增加, 蓝色边表示功能连接减少。VN：视觉网络；SMN：躯体运动网络；DAN：背侧注意网络；VAN：腹侧注意网络；SCN：皮质下网络；FPN：额顶网络；DMN：默认模式网络；L：左侧；R：右侧。
Fig. 1  The differences between the post-treatment and baseline in the combined treatment group. In the brain map, the line segments represent the difference edges, and the spheres represent the nodes connected to the edges. The more edges connected to a sphere, the larger the sphere. The color of the sphere indicates the network it belongs to. Red edges indicate increased functional connectivity, and blue edges indicate decreased functional connectivity. VN: visual network; SMN: somatomotor network; DAN: dorsal attention network; VAN: ventral attention network; SCN: subcortical network; FPN: frontoparietal network; DMN: default network; L: left; R: right.

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图2  联合治疗组治疗后与基线的差异边。内圈为Dosenbach图谱中的142个节点，外圈为节点所属的网络。红色边表示功能连接增加，蓝色边表示功能连接降低。VN：视觉网络；SMN：躯体运动网络；DAN：背侧注意网络；VAN：腹侧注意网络；SCN：皮质下网络；FPN：额顶网络；DMN：默认模式网络。
Fig. 2  The differences between the post-treatment and baseline in the combined treatment group. The inner circle represents 142 nodes in the Dosenbach atlas, and the outer circle indicates the networks to which the nodes belong. Red edges indicate increased functional connectivity, while blue edges indicate decreased functional connectivity. VN: visual network; SMN: somatomotor network; DAN: dorsal attention network; VAN: ventral attention network; SCN: subcortical network; FPN: frontoparietal network; DMN: default network.

2.2.2 舍曲林治疗组功能连接网络分析

       NBS统计显示，与基线相比，舍曲林治疗组治疗后存在一个包括32个ROI和19条连接的子网络（均P<0.05）。其中功能连接增加的边12条，降低的边7条。再将差异边归类Yeo7网络模型中（图3, 4）。

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图3  舍曲林治疗组治疗后与基线的差异边。脑图中线段为差异边，球体为与边相连的节点。与球体相连的边越多，球体越大。球体的颜色表明它属于的网络。红色边表示功能连接增加, 蓝色边表示功能连接减少。VN：视觉网络；SMN：躯体运动网络；DAN：背侧注意网络；VAN：腹侧注意网络；SCN：皮质下网络；FPN：额顶网络；DMN：默认模式网络；L：左侧；R：右侧。
Fig. 3  Difference in values after treatment compared to baseline in the sertraline group. In the brain map, the line segments represent the difference edges, and the spheres represent the nodes connected to the edges. The more edges connected to a sphere, the larger the sphere. The color of the sphere indicates the network it belongs to. Red edges indicate increased functional connectivity, and blue edges indicate decreased functional connectivity. VN: visual network; SMN: somatomotor network; DAN: dorsal attention network; VAN: ventral attention network; SCN: subcortical network; FPN: frontoparietal network; DMN: default network; L: left; R: right.

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图4  舍曲林治疗组治疗后与基线的差异边。内圈为Dosenbach图谱中的142个节点，外圈为节点所属的网络。红色边表示功能连接增加，蓝色边表示功能连接降低。VN：视觉网络；SMN：躯体运动网络；DAN：背侧注意网络；VAN：腹侧注意网络；SCN：皮质下网络；FPN：额顶网络；DMN：默认模式网络。
Fig. 4  Difference margins between the post-treatment and baseline values in the sertraline group. The inner circle represents 142 nodes in the Dosenbach atlas, and the outer circle indicates the networks to which the nodes belong. Red edges indicate increased functional connectivity, while blue edges indicate decreased functional connectivity. VN: visual network; SMN: somatomotor network; DAN: dorsal attention network; VAN: ventral attention network; SCN: subcortical network; FPN: frontoparietal network; DMN: default network

2.3 大尺度脑网络结果分析

       计算落入7个大尺度网络内和21个大尺度网络间的边的数量（图5）。

       结果显示：联合治疗组降低的边主要是DMN内部（11条）和VAN内部（5条），增加的边主要是DAN-VN（2条）、DAN-SMN（1条）、DAN内部（2条）、VAN- DAN（5条）、SCN-DAN（1条）、DMN-DAN（2条）和DMN-FPN（9条）。

       舍曲林治疗组降低的边主要是DMN内部（7条），增加的边主要是DAN-VN（1条)、DAN-SMN（2条）、DAN内部（1条）、VAN- DAN（2条）、FPN-VN（1条）、FPN-DAN（4条）和DMN-DAN（1条）。

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图5  两种治疗方案治疗后与基线的差异边归类于大尺度网络中，每对网络中的显著边的数量。5A：联合治疗组；5B：舍曲林治疗组。红色表示连接增加的边，蓝色表示连接减少的边。VN：视觉网络；SMN：躯体运动网络；DAN：背侧注意网络；VAN：腹侧注意网络；SCN：皮质下网络；FPN：额顶网络；DMN：默认模式网络。
Fig. 5  The differences between the two treatment regimens and the baseline are classified into the large-scale network, showing the number of significant edges in each network pair. 5A: The combined treatment group; 5B: The sertraline treatment group. Red represents the edges with increased connections, and blue represents the edges with decreased connections. VN: visual network; SMN: somatomotor network; DAN: dorsal attention network; VAN: ventral attention network; SCN: subcortical network; FPN: frontoparietal network; DMN: default network.

3 讨论

       本研究采用基于rs-fMRI技术，结合Dosenbach功能图谱构建全脑功能连接矩阵的方法，探讨了伴童年创伤的青少年抑郁症患者运用EMDR联合舍曲林治疗前后以及单纯舍曲林治疗前后的脑功能网络变化。结果显示，联合治疗组和舍曲林治疗组均显著降低了患者的HAMD评分，且均表现出广泛的脑功能连接改变。具体而言，联合治疗组在DMN内部和VAN内部的功能连接显著减少，而在DMN与FPN之间以及DMN与DAN的功能连接显著增强；相比之下，舍曲林治疗组主要表现出DMN内部功能连接的减少以及与DAN相连的功能连接增强。本研究首次通过结合EMDR疗法与药物治疗，系统评估了联合治疗对伴童年创伤青少年抑郁症患者脑功能网络的多维度调控作用，揭示了联合治疗在增强DMN与FPN交互协调性方面的独特优势，为传统药物治疗效果有限的群体提供了更全面的神经调控策略。这一发现不仅丰富了青少年抑郁症的神经机制理解，也为临床治疗提供了新的视角和干预手段，具有重要的临床价值。

       值得注意的是，既往的基于rs-fMRI的脑网络研究通常依赖于预先定义种子点或者独立成分分析（independent component analysis, ICA）的方法，即研究者需主观选定特定脑区或者网络作为ROI，进而计算其与全脑其他区域或网络的功能连接。然而，研究者的主观选择依赖于先验假设，其结果往往饱受争议且可重复性较差，尤其在跨实验室或跨研究比较时^{[20, 21, 22]}。本研究选用基于多模态神经影像数据构建的Dosenbach功能图谱，构建脑网络矩阵，种子点选择不依赖于先验假设^[23]。并利用该图谱与Yeo7网络的对应关系对差异边归类计数，克服了ICA方法结果稳定性差和成分识别困难等问题。

3.1 联合治疗组和舍曲林治疗组脑网络改变的相似性

       联合治疗组与舍曲林治疗组在抗抑郁疗效及脑功能网络重构方面呈现出显著共性。从症状改善维度看，两组治疗后HAMD评分均较基线下降（P均<0.05），提示两种干预手段均能有效缓解伴童年创伤青少年抑郁症患者的核心症状。神经机制层面，两组均表现出DMN内部功能连接的减少（联合组减少11条边，舍曲林治疗组减少7条边），这种DMN活性抑制可能反映创伤相关反刍思维的减弱^{[24, 25]}，在LANGENECKER等^[26]的研究中，接受反刍聚焦认知行为疗法的青少年抑郁患者治疗后DMN内功能连接减少，同时反刍思维评分较基线下降。这一结果直接表明，DMN活性抑制与创伤相关反刍思维的减弱存在关联。同时，两组均观察到与DAN相连的功能连接增强（联合组涉及DMN-DAN、VAN-DAN等连接，舍曲林治疗组包括DMN-DAN、FPN-DAN等连接），提示DAN介导的外部定向注意能力提升可能是症状改善的共同神经基础^{[27, 28, 29, 30]}。值得注意的是，尽管联合治疗组网络改变范围更广（49个ROI vs. 32个ROI），但两组在DMN功能解离及DAN相关连接增强方面的趋同性表明药物治疗与心理干预在调节核心抑郁网络（如DMN-DAN轴）上存在协同作用路径^{[29, 31]}，这为理解抗抑郁治疗的共有神经机制提供了新视角。

3.2 联合治疗组和舍曲林治疗组脑网络改变的差异性

       尽管两组均表现出抗抑郁疗效及脑功能网络重构的共性，但联合治疗组涉及的脑区改变（49个ROI、39条连接）显著多于舍曲林治疗组（32个ROI和19条连接）；功能连接减少方面，联合治疗组不仅出现DMN内部连接减少（11条），还出现VAN内部连接减少。VAN属于注意网络之一^[32]，主要负责处理意外的、相关的刺激^[33]，与DAN共同协调注意力分配^[34]。VAN内部连接减小可能反映其功能整合能力的恢复^[32]，减少不必要的注意力分散，从而改善情绪调节能力。舍曲林治疗组DMN内部连接减少仅7条相较于联合治疗组DMN内部连接降低的11条，减少得不彻底，可能无法完全抑制DMN的过度活跃状态^[35]。且未观察到VAN变化；功能连接增加方面，联合治疗组以DMN-FPN之间连接增强（9条）及与DAN相关的网络连接增加为特征，提示认知灵活性与情绪调节能力的协调性提升^{[36, 37]}，而舍曲林治疗组虽存在DAN相关连接增加，但DMN-FPN连接增强不明显，且未触发VAN调整。这些差异表明，联合治疗通过EMDR对创伤记忆的干预结合舍曲林对神经递质的调节可能更全面地促进了DMN与FPN的动态整合，同时有效调节了VAN的内部连接；而单纯舍曲林治疗对脑网络协调性的影响较为局限，主要表现为对DAN局部连接的调节，对DMN-FPN跨网络交互的促进作用较弱。

3.3 本研究的局限性

       本研究存在以下局限性需在后续研究中改进：首先，方法学层面存在干预措施非标准化（如EMDR疗法依赖治疗师操作）、缺乏健康对照组、过度依赖HAMD量表评估（对细微心理变化和社会功能恢复敏感性不足）等问题；其次，样本特征上，72例患者的样本量较小且来源单一，年龄范围限定在12~18岁，可能因地域文化集中性、发育阶段异质性影响结果外推。未来研究需扩大样本量、纳入多中心数据、设置严谨对照组、结合纵向设计与多模态评估工具，以更全面揭示联合治疗的神经机制及临床价值。

4 结论

       本研究通过基于rs-fMRI的脑网络分析，证实EMDR联合舍曲林治疗在伴童年创伤的青少年抑郁症干预中具有显著优势。联合治疗不仅更有效地降低抑郁症状评分，还通过广泛调控DMN、FPN、DAN、VAN等多维度脑功能连接，实现了对情绪调节、认知控制及注意分配能力的协同改善。其核心机制在于增强DMN与FPN的交互协调性，同时优化VAN对创伤相关刺激的过度响应，这种多网络整合效应为传统药物治疗效果有限的群体提供了更全面的神经调控策略。