0 引言

       孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD）是一类起病于婴幼儿期的神经发育障碍，其核心特征包括社交互动受损、沟通困难以及兴趣和行为的局限与重复^[1]。尽管ASD的病因尚未明确，但近年来随着筛查和诊断技术的进步，其患病率呈持续上升趋势，尤其在高收入国家更为显著。例如，美国的患病率约为1.12%，而亚洲约为0.41%^[2]。目前诊断依赖行为评估，主观性强且缺乏客观生物标志物，常导致干预延迟^[3]。

       神经元通过突触连接形成结构与功能网络，支撑信息处理与行为执行。结构网络反映脑区间的白质连接，较为稳定，并为动态变化的功能连接提供支持；功能网络则体现功能相关区域的动态协同关系。近年来，MRI技术广泛应用于ASD脑网络研究，使研究者能够以无创方式系统地评估其白质微结构、功能连接模式及层级网络组织。已有研究指出，ASD个体存在脑白质连接异常、功能性网络整合失衡^[4]及神经回路间协调障碍^[5]，提示其脑网络异常具有跨尺度、层级性的特征。现有综述多聚焦于单一影像模态，或仅从“局部异常”“整体连接度变化”等角度加以概括，对白质微观结构异常、大尺度功能网络层级组织以及结构-功能耦合之间的系统联系涉及有限。多模态MRI通过整合结构、功能及微结构等多源信息，有助于更全面地刻画ASD的神经生物学特征。与此同时，人工智能方法在ASD神经影像研究中受到广泛关注。传统机器学习通过影像组学特征选择与分类模型实现了较高的识别性能；深度学习模型则能够自动提取影像表征，在多模态融合、结构-功能耦合异常识别及亚型预测中表现突出。然而，关于功能梯度、动态功能连接、多模态影像融合及人工智能等新方法在ASD脑网络研究中的应用，既有综述多停留在分散罗列层面，缺乏以“大尺度脑网络层级异常”为主线的综合分析和方法学梳理。这在一定程度上限制了对ASD神经生物学机制的整体认识，也不利于后续多模态研究设计和临床转化路径的规划。为弥补前期综述的不足，本综述尝试在统一框架下整合多模态MRI及智能分析方法，从“微观白质结构—大尺度功能网络—结构-功能耦合—多模态智能建模”这一主线系统梳理ASD大尺度脑网络异常相关研究，旨在为从事ASD相关研究的影像科医师、神经科学及精神医学研究者提供一套以大尺度脑网络层级异常为核心的梳理框架和方法学参考，有助于加深对ASD神经机制的理解，并为早期识别、风险分层和精准干预策略的制订提供思路。

1 微观结构MR发现

       大脑结构网络依赖白质纤维通路实现脑区间的信息传导和协同，是维持正常神经功能的基础。研究表明，ASD个体在多个关键脑区普遍存在结构连接异常，表现为白质微结构受损、长程连接减弱及跨半球整合受限，这些异常与社交障碍、语言迟缓和刻板行为密切相关。随着扩散MRI技术的发展，研究者能够非侵入性地评估白质通路的微观特征。本节将综述ASD结构连接研究中常用的成像方法及其进展，包括扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）、扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI）、神经元定向分散与密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging, NODDI）以及髓鞘定量成像，并探讨其潜在应用价值。

1.1 DTI

       DTI通过分数各向异性（fractional anisotropy, FA）和平均扩散率（mean diffusivity, MD）等指标评估脑组织的微观结构特征，是研究ASD白质异常的常用工具。多项研究报道，ASD患者在多个功能网络相关通路中存在白质损伤，并与结构-功能耦合紊乱有关。在默认模式网络（default mode network, DMN）相关区域，胼胝体后部与扣带束常出现FA降低、MD升高，涉及内侧前额叶、后扣带皮层及顶下小叶等DMN 核心区域，提示其跨区域信息整合能力受限^{[6, 7]}。在执行控制网络（executive control network, ECN）中，额中回与顶叶之间的长程连接（如额顶束、额枕束）表现出FA下降、RD升高，反映了注意控制、认知灵活性及任务切换能力的缺陷^[8]。在语言网络中，弓状束、额枕束、额顶束的白质微结构异常在ASD中较为常见，尤其偏左侧，提示其与语言发育迟缓和语用功能障碍有关^[9]。在社会脑网络中，连接杏仁核、前额叶与颞极的下纵束和额枕束普遍表现FA下降，与情绪感知、社会动机及共情能力障碍密切相关^[8]。在感觉-运动网络方面，ASD患者的内囊及皮质脊髓束亦显示广泛白质损伤，提示其感觉整合与运动计划能力受损，并进一步影响模仿、语言及情绪表达^[6]。总体而言，ASD患者的白质异常广泛涉及多个关键功能网络，更体现在支持社会认知、执行控制、语言及感觉调控等系统之间的结构连接障碍，揭示出从白质微结构到大脑功能协同的整体失调模式。

1.2 DKI

       DKI在传统扩散张量成像基础上引入非高斯扩散模型，能够更敏感地反映组织微观结构的变化。常用的峰度参数包括平均峰度（mean kurtosis, MK）、轴向峰度（axial kurtosis, AK）和径向峰度（radial kurtosis, RK），在纤维交叉密集或微结构复杂区域具有更高的解析力。研究表明，ASD患者在额叶、颞叶和胼胝体等多个区域存在MK、AK和RK下降，这些区域是DMN和社会脑网络的关键结构，其峰度异常与社交障碍及刻板行为的严重程度密切相关^[4]。此外，ECN和语言网络相关的白质通路（如联合束、额枕束及纵束）也常表现出AK的下降，反映社交认知、共情能力及语言加工能力的减弱^[10]。尤其是在胼胝体体部与压部，AK降低最为突出，提示跨半球信息整合可能受到影响，与DTI的研究结果基本一致^[11]。尽管DKI敏感性更高，但其生物学解释尚未统一，且缺乏标准化流程，限制了跨研究对比与临床转化。

1.3 NODDI

       NODDI通过神经元密度指数（neurite density index, NDI）、方向分布指数（orientation dispersion index, ODI）以及各向同性体积分数等参数，对白质微观结构提供比传统扩散成像更高的解析度，用于评估轴突密度、纤维走向复杂程度及细胞外环境变化。研究发现，ASD成人在胼胝体及多条长程白质通路中普遍表现出NDI降低、各向同性体积分数升高，提示神经元密度下降和细胞外水分增加^[12]。此外，在前额叶、顶叶联合区及胼胝体等DMN和ECN关键枢纽区域，常可见NDI下降并伴随ODI升高，这些异常与社交障碍和刻板行为显著相关^[13]。任务态研究进一步发现，枕叶与顶叶联合区及胼胝体的NDI和ODI改变与面部表情识别能力下降有关，提示长程整合网络的微结构失调可能影响社会信息加工^[14]。在ECN中，ASD个体NDI下降、ODI升高，与执行功能缺陷和刻板行为程度相关^[12]。此外，连接杏仁核、前扣带和眶额皮层等社会脑区的通路也表现出类似异常，反映情绪识别与社交动机调控机制可能受到影响^[13]。值得注意的是，NODDI参数还能够反映环境与遗传因素的交互效应。例如，童年逆境经历者前扣带皮层的NDI升高，并与创伤后应激障碍症状相关^[15]；动物研究也显示NDI可反映细胞内基因表达差异，提示其在生物标志物开发中的潜力^[16]。

1.4 髓鞘定量成像

       髓鞘定量成像能够直接评估白质髓鞘发育状态，是对扩散成像的重要补充。研究表明，ASD儿童DMN和ECN相关脑区普遍存在髓鞘含量减少的现象，并与社交障碍严重程度密切相关^[17]。合成MRI研究亦发现，学龄前ASD儿童的髓鞘体积分布异常与语言、运动发育迟缓密切相关^[18]。动物研究进一步提供了机制性证据，例如16p11.2缺失小鼠出现髓鞘基因下调、髓鞘厚度减少，提示ASD病理可能涉及髓鞘发育及脂质代谢^[19]。临床研究还发现ASD儿童血清中髓鞘碱性蛋白抗体水平升高，提示免疫系统异常反应可能参与其中^[20]。

2 功能成像及脑层级网络MRI发现

       脑功能的高效运行依赖自低阶感觉运动皮层到高阶联合皮层的有序层级组织。低阶区域承担基础信息处理，高阶区域则整合多源信息以支持复杂认知，如社交互动与执行控制。研究表明，ASD的功能异常并非局限于局部连接，而是涉及从局部到全局、从低阶到高阶的跨尺度网络紊乱。基于静息态和任务态fMRI，结合网络拓扑分析、动态功能连接及功能梯度等方法，已有大量证据显示DMN、ECN等大尺度网络的整合失衡，为理解ASD的层级功能异常提供了重要基础。

2.1 静息态功能连接

       rs-fMRI研究一致显示，ASD患者DMN关键节点，如前扣带皮层、内侧前额叶皮层和后扣带皮层存在连接增强与减弱并存的模式，且与社交认知障碍密切相关^{[9, 21]}。此外，ASD患者左侧海马与右侧额中回、眶部额下回、颞上回等ECN与感觉运动网络（sensorimotor network, SMN）关键节点的功能连接显著增强^[22]。DMN与ECN、背侧注意网络之间的连接失衡提示跨网络整合受损^{[5, 23]}。体素镜像同伦连接研究进一步揭示半球间功能连接的不对称性随发育呈非线性变化^[24]。此外，ASD个体常表现出左侧额颞网络连接减弱与右侧SMN连接增强的并存模式，进一步支持跨半球协调机制受损^[25]。

2.2 任务态fMRI及脑网络激活异常

       任务态fMRI通过记录大脑在执行语言、情绪识别、社会交互等特定认知任务时的血氧水平变化，揭示ASD在认知、情绪及社会互动任务中的异常激活模式。在典型发育个体中，DMN应在任务执行时被抑制，但ASD通常表现为DMN去激活不足，影响注意分配与认知灵活性^[26]。社会奖励学习任务中，背外侧前额叶皮层（ECN核心区域）、眶额皮质及顶叶皮层激活减弱，提示对社会奖励刺激反应不足，是社交动机缺乏的重要神经基础^[27]。在社会动画任务中，右侧颞上回和楔前叶激活增强，提示可能依赖非典型策略进行社会推断^[28]。大型多中心研究（LEAP项目）进一步证实，ASD在多种任务下均表现出前额叶、DMN、语言和听觉网络的广泛连接异常，提示其核心特征是多系统网络整合受损，支持ASD是一种大尺度神经网络协调障碍^[29]。

2.3 图论拓扑分析

       从图论视角看，ASD个体普遍呈现局部聚类系数降低与全局效率下降，反映跨区域整合能力不足^[30]。ECN连接碎片化与执行功能障碍相关，DMN冗余连接增强与节点度升高则反映信息处理效率下降^[31]。全局拓扑指标，如特征路径延长、小世界性减弱，表明ASD信息传递缺乏兼具局部紧密性与全局高效性^{[30, 31]}。富集俱乐部连接与模块化划分的异常主要集中在前额叶与后扣带等核心枢纽区域，表现为连接增强但稳定性不足，提示代偿性重组有限^{[32, 33]}。而部分任务态研究观察到模块化增强^[34]。总体而言，ASD的功能网络呈现“全局整合不足–局部过度连接”的双重异常，并在不同亚型间表现出显著异质性^{[31, 32]}。

2.4 动态功能连接

       动态功能连接（dynamic functional connectivity, dFC）反映了脑网络的灵活性与状态切换能力。ASD中普遍观察到“低阶网络过度稳定—高阶网络波动增强”的模式，即SMN状态停留时间延长，而DMN与ECN的动态变化增大^[35]。同时，其在特定网络状态中停留时间延长，提示情境适应性和资源调配能力下降^[9]。发育研究指出，ASD的dFC特征具有年龄依赖性：儿童期呈现全局波动过度，青春期后逐渐转为高阶网络稳定性不足，提示层级动态调控发育轨迹异常^[36]。这些发现不仅揭示了ASD的神经机制异质性，也提示dFC特征可能有助于亚型分类。

2.5 功能梯度分析

       功能梯度分析从连续功能空间的角度刻画低阶至高阶区域的功能组织特征。ASD患者普遍存在梯度压缩与整合不足，尤其在DMN和前额–顶叶网络，与社交认知和执行功能障碍密切相关^{[5, 37]}。其特征是低阶网络过度参与、高阶网络激活不足，使大脑信息处理依赖局部通路，降低全脑协调效率^[38]。发育研究显示，梯度异常具有阶段性：青少年主要表现为第二梯度（连接低阶边缘系统与高阶执行网络）压缩，而成人更多表现为腹侧注意网络异常；且青少年梯度偏差与社交症状严重度密切相关，提示层级结构异常可能在早期即具有致病性^[37]。

3 基于神经影像学的影像组学和深度学习

       随着神经影像与人工智能的发展，ASD研究逐渐从单一模态分析转向多模态融合与智能建模。基于结构MRI、DTI/DKI、rs-fMRI以及行为量表等多模态信息，人工智能模型可自动提取关键影像表征，用于ASD的分类、风险预测和亚型识别。

       传统机器学习方法与影像组学技术在多模态融合研究早期阶段发挥了重要作用。影像组学通过从不同模态中提取大量定量特征，经特征选择和降维后输入支持向量机、随机森林（random forest, RF）等分类器，以区分ASD与健康对照或预测症状严重程度。现有研究表明，ASD在灰白质微观结构及大尺度功能网络层面之间存在一致的异常模式：胼胝体、额放射冠等白质通路的微结构完整性下降，与DMN及小脑–枕叶网络功能连接减弱相关，可能导致社交和执行功能受损^[5]。长程纤维通路中MK、AK等参数下降与功能连接变化高度一致，特别是在小脑与视觉皮层之间，提示微观结构复杂性与功能活动协同关系显著失配^[4]。联合独立成分分析等方法进一步发现，结构-功能耦合异常主要集中于社会脑和语言网络，为亚型识别和精准干预提供了依据^[39]。这些异常模式已成为机器学习和影像组学模型的重要特征来源。

       多项研究验证了传统机器学习在ASD识别中的有效性。例如，SAPONARO等基于ABIDE结构MRI数据应用RF模型并通过批次效应校正显著提升分类性能^[40]；BI等基于灰质与白质特征的“随机支持向量机集群”模型实现超过96%的准确率^[41]；SHEN等利用多壳DTI特征的RF模型获得约82%的准确率^[42]；HE等基于DKI构建的多分类器模型准确率最高达87.6%^[43]。此外，REITER等在功能连接数据上采用RF模型并指出，样本在性别或症状严重程度上更同质时，分类性能会有所提升^[44]。BAI等将结构与功能影像特征相结合，并在自闭症幼儿样本中采用支持向量机模型进行分类，最终获得了86.2%的准确率^[45]。还有研究将静态功能连接与动态功能梯度联合输入集成模型，分类性能进一步提升，提示动态梯度特征在刻画脑网络层级组织方面具有独特价值^[46]。此外，融合EEG、眼动及ADOS等多源特征亦可提高模型判别能力，体现多模态融合的优势^{[47, 48]}。

       随着机器学习的深入应用，模型可解释性逐渐受到重视。ABDOLLAHINEJAD与KABIR引入SHAP（SHapley Additive exPlanations）机制，在保证模型准确率的同时提升特征贡献的可解释性，有助于推动临床理解与应用的转化^[49]。

       与依赖人工特征的传统机器学习相比，深度学习能够从原始影像中自动学习多层级表征，更适用于处理高维、非线性及跨模态耦合的数据结构。XUE等提出深度低秩融合网络在ABIDE数据整合结构MRI与rs-fMRI信息，分类准确率达84.67%^[50]；TANG等结合图神经网络与长短期记忆模型，在ABIDE Ⅰ与Ⅱ数据集上分别实现80.40%与79.63%的准确率^[51]，显示深度学习在多模态表征提取方面具有显著优势。

       尽管人工智能方法取得快速进展，但仍面临模态差异、数据异质性、标签稀缺及模型泛化能力不足等挑战。未来研究应依托大样本与多中心合作，推动标准化算法和可解释机制的发展，结合纵向随访与个体化建模，进一步提升其在临床实践中的可行性与转化价值。总体而言，从传统机器学习到深度学习的技术演进，使ASD多模态神经影像研究逐渐从基于人工特征的判别模型过渡到端到端表征学习框架，为理解其复杂神经机制及开展临床辅助诊断提供了重要技术支撑。

4 总结与展望

       近年来，多模态MRI技术显著推动了对ASD神经机制的认识。研究一致表明，ASD个体在脑网络层级组织上普遍存在异常：白质完整性下降导致长程结构连接受损，DMN、ECN、SMN和社会脑网络等大尺度功能网络的整合与动态调控失衡，进一步表现为功能梯度连续性压缩。这些跨尺度、跨网络异常构成了ASD核心症状的神经基础，也为理解其病理机制提供了关键证据。随着机器学习与多模态融合方法的发展，现有研究进一步揭示了结构-功能耦合的减弱，并在ASD识别与亚型分类中展现出良好前景。然而，当前研究仍面临诸多挑战，包括多模态采集与分析流程缺乏统一标准、样本量有限且人群异质性较高，以及模型虽提升了分类性能但可解释性和临床转化仍不足。

       未来研究应基于大样本和多中心合作，整合脑影像、遗传、行为与临床数据，从多维度解析ASD跨尺度、跨网络的异常机制；通过纵向随访明确异常的发生顺序和发展轨迹，并推动采集与分析方法标准化，以提升不同研究间的可比性和重复性。同时，发展可解释的人工智能模型与个体化预测工具，有望促进影像学标志物在早期筛查和精准干预中的应用。总体而言，跨尺度脑网络异常是理解ASD神经机制的核心环节，多模态MRI不仅为机制研究提供了关键工具，也为未来实现精准诊断与个体化干预开辟了新的路径。