0 引言

       2012年，ILIFF等^[1]首次提出“脑类淋巴系统（glymphatic system, GS）”理论，该理论阐述脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）可沿血管周围间隙循环至脑实质，驱动其与间质液（interstitial fluid, ISF）之间的溶质交换，从而清除神经元代谢物并维持脑内稳态。该机制的发现推动了利用神经影像技术评估GS功能的研究热潮。早期研究主要依赖于有创的鞘内注射对比剂示踪法，但因对比剂的肾毒性及潜在的神经毒性风险，其在人体中的应用受限。传统相位对比磁共振成像聚焦于心搏和呼吸节律相关的CSF搏动^[2]，而近期研究发现^[3]静息状态下CSF大而缓慢（<0.1 Hz）的运动具有更显著的生理意义。在此背景下，基于静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）的gBOLD-CSF耦合分析技术应运而生，该技术通过量化全脑血氧水平依赖（global blood oxygen level-dependent, gBOLD）信号与CSF动力学之间的耦合强度，为无创、动态地评估GS功能提供了新方法。研究已证实，gBOLD-CSF耦合强度与阿尔茨海默病（Alzheimer disease, AD）的β淀粉样蛋白沉积^[4]、帕金森病（Parkinson's disease, PD）的认知能力下降^[5]等关键病理及临床表现呈显著相关，提示其作为疾病进展影像标志物的巨大潜力。尽管既往综述已从GS的解剖生理基础、疾病关联以及多种影像评估技术等不同方面进行了总结及概述，但目前尚缺乏专门针对gBOLD-CSF耦合技术的系统性综述，尤其缺乏其在不同中枢神经系统疾病中异常表现的跨疾病比较与整合分析。为此，本文就GS的介绍、gBOLD-CSF耦合原理及其在中枢神经系统疾病中的应用这三个方面进行综述，旨在梳理多种中枢神经系统疾病GS功能变化的研究，明确gBOLD-CSF耦合异常在中枢神经系统疾病病情判断及疗效评估等方面的研究价值与前景。

1 GS

1.1 GS的结构

       GS是最近发现的一种持续的液体清除途径，它是由动脉、血管周围间隙（perivascular space, PVS）以及位于星形胶质细胞端足的水通道蛋白4（aquaporin 4, AQP4）组成^[6]。越来越多的研究表明，GS在多种中枢神经系统疾病中具有潜在的作用，但由于缺乏能够直接和非侵入性地评估其功能的工具，人类对GS功能的研究一直具有挑战性。

1.2 类淋巴系统功能的评估方法

       GS功能的在体评估是推动其从基础机制研究向临床应用转化的关键环节。早期研究主要依赖侵入性技术，例如，LIFF等^[1]利用双光子显微镜成像技术在小鼠模型中的研究首次揭示了GS具有清除脑内代谢废物的功能，该技术虽空间分辨率高，但穿透力有限，仅适用于大脑皮层的小区域成像。随后，该团队采用鞘内注射对比剂的动态增强磁共振技术，在大鼠中实现了全脑CSF流动的可视化^[7]，但上述方法的侵入性和对比剂潜在风险限制了其在人体中的广泛应用。因此，开发无创、安全的GS功能评估方法具有重要临床价值。

       2017年，TAOKA等^[8]提出的沿血管周围间隙扩散张量成像分析（diffusion tensor image analysis along the perivascular space, DTI-ALPS），该方法根据PVS的各方向性，通过计算与血管走行平行和垂直的白质纤维束扩散率的比值，反映GS功能状态。然而，该方法也存在一定的局限性，DTI-ALPS指数基于静态的扩散张量成像，虽能间接评估GS功能状态，但无法捕捉其动态的、随时间变化的流体动力学过程。而KIVINIEMI等^[9]开创性研究指出，rs-fMRI的低频段（<0.1 Hz）gBOLD信号与CSF动力学有关，提示其可能反映GS功能。该信号对大脑警觉状态高度敏感，在清醒或睡眠状态下均可出现不同程度波动^{[10, 11]}，且与心搏、呼吸等生理节律同步，这些节律被认为是驱动CSF流动的重要因素。因此，gBOLD-CSF耦合或可成为非侵入性评估GS功能的指标。

2 gBOLD-CSF耦合原理

2.1 gBOLD与CSF两种信号的来源

       rs-fMRI的低频段gBOLD信号最初被假设与GS相关，是因其在CSF区域表现出复杂的时空动力学特征^[9]。这种低频成分在不同脑区表现都很明显，尤其是在睡眠期间^{[12, 13]}，超过了心脏和呼吸频率范围内观察到的大脑搏动^[14]。研究发现^{[3, 15, 16]}，gBOLD信号与第四脑室CSF信号波动具有高度的相关性，表现出两种信号在双相改变期间，gBOLD信号的快速下降与CSF峰值相一致。尽管两者均为fMRI信号，但gBOLD信号主要来源于灰质血氧水平依赖对比度^[15]，它可以无创实时监测脑区血氧水平；而CSF信号则主要产生于未标记的CSF从成像体积外的流入^[17]。

2.2 gBOLD-CSF耦合机制

       gBOLD-CSF耦合是rs-MRI中的一个重要发现，其发生依赖多种神经与生理过程的协同作用。一方面，神经元集群的同步活动（如静息态低频振荡或睡眠慢波）是重要的驱动因素。研究表明，gBOLD信号反映一种高度有序的全脑性低频神经活动，该活动与皮层激活、自主神经调节及血管动力学密切相关^{[3, 18]}。具体而言，gBOLD峰值常伴随着感官主导的神经激活，随后出现交感神经兴奋（如心率、呼吸变化），最终导致CSF流入，这一序列事件提示神经活动通过影响脑血容量和颅内压，进而驱动CSF流动，符合Monro-Kellie学说所描述的颅内容积守恒机制^[19]。

       另一方面，星形胶质细胞终足上的AQP4是实现神经活动与CSF流动的重要枢纽。MESTRE等^[20]的早期研究通过基因敲除实验证实，AQP4缺失显著削弱了血管搏动驱动的CSF-ISF交换，并降低血氧水平信号低频振荡幅度。近年来研究进一步揭示^[21]，AQP4的功能不仅取决于其表达水平，更与其在终足上面向血管周围间隙的极性分布密切相关。这种极性分布是形成高效液体传输的结构基础，而这种极性的丧失或紊乱，已被证实是多种神经系统疾病中GS功能障碍的关键环节。此外，皮层下觉醒中枢（如基底前核团和蓝斑）通过调节全脑的兴奋性水平，间接影响神经血管耦合与CSF动力学，其去激活是促进睡眠期间类淋巴清除效率提升的重要调控因素^[22]。基于上述机制，gBOLD-CSF耦合被定义为两者在特定时间窗内的峰值负相关，成为量化GS功能的潜在影像学指标，并在多种中枢神经系统疾病中进行了研究。

2.3 gBOLD-CSF耦合技术

       gBOLD-CSF耦合作为一种潜在的无创性GS功能评估指标，其技术基础主要依赖于rs-MRI。在数据采集时，通常采用对血氧水平变化敏感的梯度回波-平面成像序列，以获取全脑范围内具有高时间分辨率的低频（<0.1 Hz）gBOLD信号波动，此类低频振荡被认为蕴含与类淋巴清除相关的生理节律信息。CSF信号则直接从同一影像数据中的脑室区域（如侧脑室、第四脑室）体素时间序列提取，其准确获取的关键在于精确勾画感兴趣区（region of interest, ROI），以最大程度降低部分容积效应的影响。为进一步揭示其生理机制，理想的采集方案还应同步记录心电图、呼吸及脑电图等多模态生理信号，从而系统解析gBOLD和CSF信号波动与睡眠慢波、心率振荡等特定生理状态的时序耦合关系。

       该技术具备显著优势，首要在于其无创性与良好的临床转化潜力，仅需依靠常规rs-fMRI扫描，无需注射对比剂。其次，与DTI-ALPS等静态扩散指标相比，它能直接捕捉神经血管活动与CSF流动之间动态、秒级尺度的相互作用，为理解GS的生理驱动机制提供了独特窗口。然而，其局限性与挑战同样不容忽视。首先，信号来源复杂，解释存在一定模糊性，gBOLD与CSF信号均是心脏搏动、呼吸、血管舒缩等多种生理振荡的混合体，尽管可通过预处理部分剔除噪声，但仍难以完全分离出特异反映GS功能的信号成分。其次，分析方法尚缺乏全领域统一的标准流程，在ROI定义、滤波带宽选择、噪声回归策略等方面的差异可能影响不同研究结果间的可比性。最后，该技术对头动极为敏感，尤其在受试者处于睡眠或其他特殊状态下进行扫描，数据质量控制至关重要。

3 神经退行性疾病中的gBOLD-CSF耦合异常

3.1 PD

       PD是一种常见的神经退行性疾病，其典型病理特征包括黑质多巴胺能神经元的进行性丢失以及α-突触蛋白的异常聚集^[23]。SI等^[24]发现从PD前驱期开始，GS功能已经开始受损，并且持续进展至临床期，且PD患者的DTI-ALPS指数与疾病严重程度呈负相关。另外，HAN等^[5]发现，伴有轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）的PD患者其gBOLD-CSF耦合强度显著低于无MCI的PD患者和健康对照组，且耦合强度与认知评分呈正相关，但仅限于PD患者，提示GS功能异常可能与PD认知衰退相关过程有关。此外，该研究还发现两者耦合的减弱与右侧内嗅皮层（right entorhinal cortex, ERC）变薄有关，而右侧ERC变薄和ERC对称性的早期丧失已被认为是临床前AD的标志^[25]，由于ERC是两种疾病中最早受影响的皮层区域之一，该作者推测这可能反映了两者的共同病理，但仍需要进一步的研究进行证实并发现其中的潜在机制。

       在GS功能障碍与临床症状进展方面，WANG等^[26]将159名研究对象，分为未经药物治疗的PD患者组（82例）和正常对照组（77例），共同进行影像学评估及统一帕金森评定量表（Unified Parkinson's Disease Rating Scale, UPDRS）测试，并在基线评估后进行治疗继而后续的随访工作。研究发现，未经药物治疗的PD患者gBOLD-CSF耦合强度显著低于健康对照组，并且两者耦合强度与运动症状恶化和睡眠障碍显著相关。此外，该研究通过纵向随访发现，基线gBOLD-CSF耦合与UPDRS-Ⅲ评分变化呈正相关，而与其评分无相关性，这表明GS功能障碍可能与PD患者运动症状的快速进展有关。CHEN等^[27]首次使用DTI-ALPS与gBOLD-CSF耦合分析系统探讨PD共病焦虑（PD with anxiety, PD-A）患者的GS功能改变，结果显示PD-A患者的ALPS指数及gBOLD-CSF耦合强度均显著低于PD-NA组及健康对照组，且均与汉密尔顿焦虑量表评分呈负相关，从而在多模态影像层面证实GS功能障碍与PD患者焦虑症状之间存在密切关联。该研究构建了GS功能指标和临床特征的联合模型显著提高了PD焦虑的诊断准确性，为基于GS功能影像标志物的PD情感共病早期识别提供了新的思路。

3.2 AD

       Aβ的聚集和过度磷酸化的tau神经纤维缠结被认为是AD的标志性病理特征^[28]，而大脑清除这些异常蛋白的能力下降是疾病发生发展的关键环节。GS作为脑废物清除的核心途径，其功能障碍在AD患者中已成为研究热点。PALMQVIST等^[29]通过纵向研究发现，Aβ的沉积并非随机性，而是优先开始于默认模式网络（default mode network, DMN）的几个核心区域，如楔前叶、内侧眶额叶和后扣带皮层，并伴随脑功能连接性的改变。基于上述理论，HAN等^[30]进一步研究发现，在病理早期，DMN中Aβ的优先聚集与相同区域的全脑活动优先减少有关，且gBOLD-CSF耦合强度与蛋白聚集有很强的相关性。以上研究表明，在疾病早期，DMN内Aβ的沉积与局部全脑活动的降低及gBOLD-CSF耦合强度的减弱呈现空间一致性，提示GS清除效率的下降可能与特定网络代谢产物的蓄积直接相关。

       近年来，GS作为大脑清除Aβ等代谢产物的关键途径受到广泛关注。SIMON等^[31]的研究阐明了有关的部分机制，指出星形胶质细胞末端足突上的AQP4在介导CSF-ISF交换过程中发挥核心作用，其极性定位对维持Aβ的有效清除至关重要。该研究通过对人脑尸检样本的分析发现，AD患者额叶皮层灰质中AQP4在血管周围的定位显著减少，且该变化与局部Aβ沉积、tau蛋白负荷加重以及早期认知功能下降密切相关。因此，gBOLD-CSF耦合减弱，并非单纯的信号异常，而是上述微观结构功能衰减在宏观影像上的动态体现。此外，HAN等^[4]通过多模态数据研究发现，gBOLD-CSF耦合强度随着AD相关症状严重程度的增加而逐步减弱，并且在高龄、女性、APOEε4基因携带者中耦合强度更弱。更重要的是，研究发现gBOLD-CSF耦合强度与皮层Aβ水平和随后2年的认知功能评分变化显著相关。综上所述，gBOLD-CSF耦合不仅是提示亚临床病理活跃的敏感生物标志物，也可能成为区分疾病阶段、预测转化风险的影像学指标。

3.3 额颞叶痴呆

       额颞叶痴呆（frontotemporal dementia, FTD）是一种主要的神经退行性疾病，是早发性痴呆中最常见的类型之一，主要累及额叶和/或颞叶，其中行为变异型FTD（behavioral variant of FTD, bvFTD）是其最常见的临床表型。其发病机制与皮层和皮层下异常蛋白（如TPD-43、tau）的累积密切相关^{[32, 33]}，而GS功能障碍可能导致这些毒性蛋白清除受阻，进而参与疾病的发生与发展。JIANG等^[34]研究发现，与健康对照组相比，bvFTD患者在各个脑区的gBOLD-CSF耦合强度均显著减弱，且在控制皮层灰质体积后，前部脑区的耦合值仍具有统计学意义。且前部脑区gBOLD-CSF耦合的减弱与疾病严重程度呈正相关，提示GS功能障碍并非伴随现象，而可能直接加剧bvFTD患者的整体认知与行为障碍。此外，该研究还发现前部脑区GS功能与bvFTD相关代谢网络活动密切相关，尤其在前额叶、眶额皮质和直回等关键脑区，进一步支持了区域性GS功能障碍在bvFTD病理生理中的重要作用。这些发现为FTD的临床评估带来了新的启示，gBOLD-CSF耦合，特别是其在前部脑区的特异性减弱模式，不仅有助于在影像学上支持bvFTD的诊断，其强度还可以作为量化行为障碍严重程度的客观生物学补充。未来还可探究该指标能否用于识别疾病极早期阶段，或监测针对异常蛋白清除及神经炎症的潜在治疗策略的效果。

4 脑血管疾病中的gBOLD-CSF耦合异常

4.1 烟雾病

       烟雾病（moyamoya disease, MMD）是一种以双侧颈内动脉末端及大脑前、中动脉近端进行性狭窄或闭塞为特征的脑血管疾病，其病理生理核心是慢性脑低灌注^[35]。这种持续的血流动力学紊乱不仅导致脑组织缺血，还会损害驱动CSF流动的血管动力。血管搏动是CSF在PVS内循环的重要动力，而持续的低灌注状态会削弱搏动强度，从而干扰gBOLD-CSF耦合所反映的神经血管活动与CSF流动之间的动态协调。HARA等^[36]对MMD患者脑血流动力学与GS功能的关系进行了研究，结果发现MMD患者的ALPS指数显著降低，提示GS活性降低与间质自由水增加、脑血流量减少和执行功能障碍相关。这表明慢性血流动力学紊乱可能会损害MMD患者中的GS功能，从而导致认知功能下降。同样，ZENG等^[37]的研究也支持上述观点。在对MMD患者进一步研究中，ZHU等^[38]首次联合两个指标（DTI-ALPS指数及gBOLD-CSF耦合指数）对GS功能进行评估，结果发现MMD患者中上述两个指标均显著低于健康对照组，说明MMD患者中GS可能存在结构与功能双重障碍，DTI-APLS指数的下降更多提示PVS微观结构的改变，而gBOLD-CSF耦合的减弱则更直接地反映了低灌注导致的CSF动力学驱动障碍。值得注意的是，gBOLD-CSF减弱与脑室周围白质信号的负荷呈显著相关，这不仅在影像学上将GS功能障碍与MMD典型的脑实质损害联系起来，也提示gBOLD-CSF耦合异常可能是连接血流动力学紊乱与脑组织损伤的关键指标，为理解MMD患者认知功能下降机制提供了新的视角。

4.2 脑小血管病

       脑小血管病（cerebral small vessel disease, CSVD）是一组以脑小血管内皮功能障碍为特征，最终导致白质和灰质损伤的异质性疾病^[39]。与MMD类似，CSVD的核心病理也涉及脑灌注与血管功能的慢性障碍，但其关键在于小血管壁本身的病变。ANG等^[40]的综述结果表明了CSVD与GS功能障碍之间存在双向恶性循环，GS功能障碍既是CSVD的结果，也是其加剧因素，两者通过共同的风险因素（如高血压、2型糖尿病等）和双向的病理作用紧密耦联，共同推动疾病的进展和脑损伤的发生。在这一病理背景下，gBOLD-CSF耦合作为反映神经血管活动与CSF动力学的功能指标，提供了关键观测窗口。ZHANG等^[41]研究发现，CSVD严重程度与gBOLD-CSF耦合强度呈显著负相关，尤其是在伴有基底节区PVS扩大或糖尿病的患者中更为明显，并且糖尿病会加速两者耦合强度的下降，这表明代谢因素会加剧GS功能障碍。这一现象可能源于长期高血糖与高血压对小血管壁的损害，使其舒缩功能与搏动性减弱，而血管的节律性搏动是驱动CSF流动的关键动力。然而，两者的耦合并不能独立预测疾病的进展，提示在CSVD患者中，gBOLD-CSF耦合更可能是作为疾病严重程度的标志而非因果驱动因子。

5 精神障碍疾病中的gBOLD-CSF耦合异常

5.1 抑郁症

       抑郁症是一种常见的情绪障碍，其发病机制复杂，涉及神经递质失衡、神经内分泌紊乱、神经可塑性改变以及炎症等多个层面^[42]。近年来，越来越多的研究表明，睡眠障碍不仅是抑郁症的核心症状^[43]，还可以通过影响大脑废物清除系统，进而影响GS功能。类淋巴废物清除功能主要在非快速眼动睡眠期显著增强，而抑郁症患者的特征性睡眠结构破碎化^[44]理论上会直接损害GS的生理功能。在此理论框架下，gBOLD-CSF耦合作为能够无创、动态反映睡眠-觉醒周期中神经血管活动与CFS动力学协调性的指标，为探索抑郁症中GS功能障碍提供了关键切入点。ZHANG等^[45]首次对抑郁症患者的GS功能进行了在体研究，发现抑郁症患者的gBOLD-CSF耦合强度显著低于健康对照组，此外，两者耦合的减弱与患者夜间睡眠维持困难（失眠中期）呈正相关，而与入睡困难（失眠早期）及早醒困难（失眠晚期）无显著相关。这一特异性关联表明，gBOLD-CSF耦合减弱可能反映了抑郁症患者特征性的睡眠连续性中断，而这种中断导致了脑内代谢废物清除的关键窗口期被破坏。因此，在抑郁症中，gBOLD-CSF耦合的异常并非孤立的影像学发现，而是将临床核心症状与可能潜在生理机制联系起来的重要桥梁。

5.2 广泛性焦虑障碍

       广泛性焦虑障碍（generalized anxiety disorder, GAD）以过度的、不可控制的担忧为特征，常伴有睡眠结构紊乱与认知功能损害，尤其在记忆功能方面^[46]。这种认知损害的传统解释多聚焦于前额叶-边缘系统环路的功能异常^[47]，然而，近年来GS功能障碍在GAD认知损害中的作用逐渐受到关注。GS作为大脑代谢废物清除的关键途径，其功能高度依赖睡眠期间CSF的节律性流动，而GAD患者中普遍存在睡眠障碍，尤其是慢波睡眠的中断^[48]，可能直接削弱GS清除效率。基于上述理论，QIAN等^[49]研究发现GAD患者的gBOLD-CSF耦合强度显著低于健康对照组，提示其GS功能受损。同时，通过数字广度测试（Digit Span Test, DST），发现GS功能障碍与记忆认知缺陷显著相关，这些发现为GAD认知障碍的神经机制提供了新的见解，并为其评估和治疗靶向提供了潜在的神经生物标志物。

6 其他神经系统疾病中的gBOLD-CSF耦合异常

       创伤性脑损伤（traumatic brain injury, TBI）是由于头部剧烈的物理性损伤导致正常脑功能的破坏，可引起脑肿胀和局部损伤性病变。外部的机械冲击可破坏血管壁完整性并引发血脑屏障渗漏，血液成分进入PVS可能改变ISF环境并阻碍CSF正常流动。同时，损伤触发的星形胶质细胞肿胀和神经炎症反应^[50]，可能扰乱AQP4在终足的极性定位，从而削弱CSF-ISF交换效率。KIM等^[51]通过对TBI患者研究发现，与健康对照组相比，TBI患者的CSF搏动幅度显著降低，且在伤后早期数月内下降最为明显；同时，其gBOLD-CSF流入相关性也呈减弱趋势，表明TBI急性期后GS出现了功能障碍。更重要的是，这种功能障碍并非一过性，而是逐渐演变为慢性的结构性改变。AMELIA等^[52]针对伤后10年以上中重度慢性TBI患者的研究发现，其脑白质区扩大的PVS数量显著增多，且与双侧局灶性脑损伤的存在密切相关，提示GS的核心解剖结构在TBI后可能存在持续性结构与功能紊乱。此外，该研究还发现扩大的PVS增多与患者言语记忆功能下降具有显著相关性，进一步从临床角度印证了GS功能障碍与TBI远期认知损害之间的潜在联系。

7 小结与展望

       随着对GS在清除脑内代谢废物中关键作用的认识不断深入，研究者开始从GS功能障碍角度探索中枢神经系统疾病的病理机制，并推动无创评估GS功能方法的发展。rs-MRI中发现的gBOLD-CSF耦合现象，是一种新兴的无创影像学指标，为在体评估GS功能提供了可行手段。研究表明，gBOLD-CSF耦合强度在多种中枢神经系统疾病中均呈现不同程度的减弱现象，且与疾病相关病理变化存在关联。这一发现不仅揭示了多种中枢神经系统疾病可能涉及GS清除功能受损这一共同机制，也表明了gBOLD-CSF耦合在评估疾病严重程度及监测病程进展方面具备的潜在价值，为中枢神经系统疾病的病理生理研究提供了新的影像学依据与研究方向。

       未来该领域的发展或可呈现多模态融合与技术革新的趋势。一方面，将gBOLD-CSF耦合与DTI-ALPS（评估血管周围间隙结构）、动脉自旋标记（测量CSF）及相位对比MRI（量化CSF流量）等技术相结合，可构建更全面的GS结构与功能评估框架。另一方面，超高场强磁共振与快速成像技术的应用，将极大提升信号的空间与时间分辨率，有助于精细解析耦合的时空动态细节。此外，计算模型与人工智能的引入，如利用生物物理模型模拟类淋巴流体动力学，或应用机器学习从多模态数据中提取稳健生物标志物，有力推动开发出更特异、个体化的GS功能评估工具，服务于疾病的早期诊断、疗效监测与预后判断。