0 引言

       脑小血管病（cerebral small vessel disease, CSVD）是脑内小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉及小静脉及其周围2~5 mm范围内的脑实质和蛛网膜下腔内相应结构病变所导致的一系列临床、影像学和病理综合征。CSVD通常与衰老、高血压及遗传等因素有关，且涉及多种病理生理过程^{[1, 2]}。CSVD与临床上25%的缺血性卒中和绝大多数的自发性出血密切相关^[3]，CSVD相关认知障碍占所有血管性痴呆的36%~67%^[4]，且占所有痴呆症病因的20%~45%^{[5, 6]}，已经成为全球面临的重要健康问题^{[7, 8, 9]}。MRI检查是CSVD重要的诊断和监测技术，目前被广泛认可的CSVD影像学标志物包括近期皮质下小梗死、推测为血管源性的腔隙、推测为血管源性的脑白质高信号（white matter hyperintensity, WMH）、扩大的血管周围间隙、脑微出血、皮质表面铁沉积、皮质微梗死和脑萎缩^{[10, 11]}。其中，推测为血管起源的WMH是CSVD最常见的影像学标志物，其发生率随年龄增加而逐渐增多。业已证实，CSVD相关WMH与认知功能减退、情绪障碍、步态障碍等表现明显相关，也是血管性认知障碍的风险因素和独立预测指标，并且可能在认知障碍临床症状出现前已存在，成为认知功能损伤的“早期信号”^{[12, 13]}。近年来CSVD相关WMH的综述多限于WMH机制、与认知障碍的关联及影像学技术等方面，本文在前期综述的基础上，总结了WMH不同空间模式与总体及不同认知域功能障碍的相关性、WMH与脑微结构、功能及代谢异常间多重相关性的影像学最新研究，也阐述了影像组学及人工智能在WMH与认知障碍领域的研究进展，旨在深入理解WMH在CSVD认知障碍临床评估中的作用和意义，为CSVD认知障碍的研究和临床实践提供新的思路。为精简阐述，后文中的WMH特指CSVD相关的WMH。

1 WMH的病理生理机制

       血管源性WMH的病理组织学主要表现为室管膜不连续、髓鞘稀疏、轴突缺失、星形胶质细胞增生、血管周围间隙扩大等多种改变^[12]，在CSVD常规脑影像中表现为WMH。WMH的病理生理机制尚未完全明确，目前认为可能与脑缺血低灌注、血-脑屏障功能（blood-brain barrier, BBB）障碍及神经血管单元（neurovascular unit, NVU）功能障碍等有关^{[6, 14, 15]}。

1.1 脑缺血低灌注损伤

       脑缺血低灌注为WMH的核心病理机制之一。脑小动脉主要有两个解剖来源：一是大脑动脉环及其分支所发出的深穿支动脉；二是源自脑表面软脑膜动脉网、与脑表面垂直走行的皮质动脉和髓质动脉。深部白质受髓质动脉的远端分支支配，血管密度较低，易发生血流灌注不足，进而导致脑白质的病理性损害^[16]。动脉狭窄或内皮功能受损等因素所致的脑组织慢性灌注不足可引起少突胶质细胞能量代谢紊乱和缺血性脱髓鞘，进而引发白质纤维束的结构完整性受损，不仅影响神经信号传导速度，还可影响脑网络的拓扑属性与结构-功能耦合等，最终导致总体或特定认知域的功能障碍^{[17, 18]}。

1.2 血-脑屏障功能障碍

       BBB的完整性由脑微血管内皮细胞、基膜、周细胞和星形胶质细胞终足共同构成并维持。各种血管疾病危险因素可导致内皮细胞氧化应激和炎症反应的活化，促使内皮间紧密连接蛋白降解及血管基底膜成分丢失，血管通透性的增高可造成循环中的神经毒性分子渗漏至脑实质，继而诱发神经炎症与代谢紊乱，如释放过量的TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎细胞因子，引起脑白质内纤维密度下降和髓鞘脱失，最终导致神经传导网络中断，引起多种认知域功能减退^{[19, 20]}。

1.3 神经血管单元功能障碍

       NVU是由神经元、星形胶质细胞、内皮细胞和周细胞等构成的功能复合体，在维持脑微环境稳态、神经活动与血流供需的动态平衡方面发挥重要作用。缺血低灌注、BBB功能受损等因素可通过免疫和炎症反应介导NVU功能受损，如神经-血管耦合异常、周细胞凋亡、NVU信号网络失衡等，从而引发突触丢失、白质纤维信息传导中断及跨脑区病理扩散，最终导致CSVD患者执行功能缺损、信息处理迟缓及情景记忆衰退等改变^{[21, 22]}。

1.4 类淋巴系统功能障碍

       类淋巴系统（glymphatic system, GS）是中枢神经系统的单向液体清除通路，该系统通过连接脑脊液和组织间液、输送营养和免疫细胞、非选择性清除内外源代谢废物而维持脑微环境稳态。脑小血管病变可影响脑动脉搏动和静脉回流，GS功能障碍会阻碍间质溶质的清除，进而导致持续的神经炎症、BBB稳定性下降，这些过程共同损伤少突胶质细胞和轴索，破坏白质完整性。研究认为，GS功能障碍在WMH发病机制中起关键作用。WU等^[23]研究发现，WMH在GS功能衰退与认知异常之间发挥中介作用，GS功能减弱会影响WMH体积，进而导致认知功能下降。此外，LI等^[24]采用血管周围间隙扩散张量成像评估类淋巴功能，发现随着WMH严重程度增加和认知功能受损，GS功能指数呈逐步下降趋势，WMH中GS功能障碍、脑血管反应性（cerebrovascular reactivity, CVR）受损与认知下降之间存在显著关联。

       在以上各种机制作用下，CSVD患者脑白质区域出现一系列病理变化。小血管病变和慢性低灌注可导致血管源性水肿等早期病理改变。慢性缺血缺氧、炎症等因素持续存在进一步导致髓鞘变性、脱落，伴有星形胶质细胞增生、小胶质细胞活化及少突胶质细胞减少等病理损害。当脱髓鞘持续加重，轴突可发生变性、断裂等不可逆性损伤。不同类型的WMH常提示不同的病理改变，如点状WMH与髓鞘损伤、胶质增生和血管周围间隙扩大有关，而广泛融合的WMH可能代表髓鞘缺失、轴突损伤和星形胶质细胞增生等进展期病理改变^{[12, 25]}。

2 WMH与认知障碍的相关性

       WMH与认知障碍密切相关，WMH的严重程度及分布位置的不同均可对认知功能产生不同的影响^[26]。然而，WMH体积与认知障碍程度并非呈单纯的线性关系，在WMH体积相近的CSVD患者中，其认知功能受损程度之间存在异质性，部分认知障碍患者的认知程度与WMH体积存在不匹配现象。因此，WMH的发病部位及白质纤维束的损伤与认知障碍的关系备受关注。

2.1 WMH负荷与认知障碍的相关性

       WMH是CSVD白质结构变化最直观的MRI表现，目前临床上主要采用基于MRI图像的半定量评估方法。Fazekas视觉评分分别对脑室周围WMH（periventricular WMH, PWMH）及深部白质WMH（deep WMH, DWMH）进行独立评分，这种双重评分系统在兼顾临床易用性的同时，能够更全面地反映WMH的严重程度及空间分布，是目前最受认可的WMH分级量表^[3]。然而，基于视觉的评估方法均存在以下局限：如易受观察者主观因素的影响、难以准确定位及量化WMH病灶、不便反映WMH负荷的动态变化等。因此，一系列WMH的定量评估方法应运而生，其核心是通过算法识别并分割WMH区域、获取体积和空间分布等量化指标，从而为研究WMH与认知障碍的相关性提供更客观的依据^[27]。

       既往研究认为，WMH体积与认知能力下降的严重程度呈正相关，随着WMH负荷增高，患者总体或特定认知域功能受损加重。如ZHANG等^[28]通过量化WMH体积与总白质体积，并结合神经心理学量表评估，分析CSVD患者WMH体积、总白质体积与认知障碍的关系，结果显示WMH体积与总白质体积均为认知障碍的独立风险因素，其中WMH体积表现出与视觉空间、执行功能及延迟记忆的高度相关性。然而，另有研究发现WMH总体积与认知能力间呈弱相关或无相关性^{[6, 29]}。临床观察也显示，即使WMH体积或视觉评分相同的患者，其认知功能也可能受到损害或保持正常。目前研究中WMH体积与认知功能的关联结果存在差异，可能存在以下原因：首先，此类研究中纳入的患者常存在重度WMH，从而降低了检测关联的统计效能。其次，纳入患者的病理因素及血管危险因素控制不充分。此外，WMH负荷评估未充分细化病灶位置、病理分期等差异，导致了同负荷不同认知能力的现象。因此，WMH总体积与认知障碍之间的关系仍需进一步阐明。

2.2 WMH空间异质性与认知障碍的相关性

2.2.1 深部白质WMH与脑室周围WMH与认知障碍的相关性

       特定部位的WMH与认知障碍的关联比WMH体积更加密切。PWMH和DWMH对CSVD患者认知障碍的影响具有差异性，相较于DWMH，PWMH与认知功能有着更加紧密的关系，更容易导致整体认知功能和执行功能受损^[30]，而DWMH更容易引起视空间、注意力和情绪障碍^{[31, 32]}。其原因可能在于PWMH毗邻脑内小血管末端，低灌注易对皮质间的长距离纤维束产生干扰，而这类纤维束的核心功能是实现大脑皮层与深部灰质及其他远距离脑区的信号连接；深部白质区域的纤维束以皮质下短纤维为主，其主要作用是完成特定脑区之间近距离的信号传递，因此，这两种亚型可能反映了WMH受累区域不同的血管分布、潜在的病理机制及其对认知功能的影响，PWMH显示出更严重的损伤和液体积聚，而DWMH更多地表现为病灶核心区域的低灌注^[33]。

2.2.2 基于脑叶分区的WMH与认知障碍的相关性

       不同脑叶的WMH与不同认知域的功能损害间具有明确的关联。近期一项关于CSVD相关白质改变与特定认知障碍的荟萃分析发现，患者的整体认知水平和执行功能是备受关注的认知域，额叶是常被研究的脑区，额叶微结构损伤与整体认知、执行功能及注意力下降呈强相关性^[34]。KASKIKALLIO等^[35]基于轻度认知障碍患者的研究发现，颞叶WMH与处理速度受损相关；而顶枕叶病变与处理速度和言语记忆功能受损相关；位于深部白质上层的WMH则与运动速度受损相关。BRUGULAT-SERRAT等^[36]基于45~75岁人群的研究发现，整体WMH负荷与记忆功能、执行功能的下降存在相关性。进一步的分区分析提示，这种关联具有明确的脑区特异性，如额叶深部WMH负荷升高与执行功能下降密切相关；而情景记忆功能下降是额叶脑室周围及额叶、枕叶深部WMH负荷升高的关联因素。不同于全脑WMH与整体认知功能间的弱正相关性，不同脑区分布的WMH负荷与不同认知域的功能损害之间存在更明确的指向性，同时与既往的神经解剖学认知相吻合。

2.2.3 白质纤维束区域的WMH与认知障碍的相关性

       随着神经影像学研究的深入，特定白质纤维束区域WMH负荷与整体或特定认知域功能损伤间的联系，即病灶-症状映射研究得到关注。研究发现，区域性WMH与处理速度、执行功能和整体认知改变显著相关，且这种关联独立于总灰质、白质和WMH体积。CHEN等^[37]研究表明，双侧前丘脑辐射、左下额枕束、右下纵束及右上纵束在内的多条纤维束的WMH与记忆功能呈负相关；右下额枕束前部、右下纵束后部与中部的WMH与简易精神状态评分及情景记忆能力也呈现负相关。此外，胼胝体的完整性则与记忆力和注意力高度相关；扣带束主要与整体认知和注意力密切相关；放射冠、内囊和丘脑辐射与整体认知存在显著关联。这些结果提示，WMH的发病机制可能与白质微结构完整性受损有关，WMH患者的认知障碍可能是由于皮质-皮质下通路“失连接”所致。另有研究认为，脑内胆碱能传导通路的异常在认知功能损害的发生发展中也起重要作用。通过损伤基底前脑-海马通路中皮质下的结构与功能网络，WMH可引发脑内胆碱能系统的功能失调，进而导致认知功能的损害^[38]。

3 WMH、脑微结构及功能异常与认知障碍的多重相关性

       WMH的形成经历了一系列病理过程，包括从轻度细胞外基质破坏、炎症等，到不同程度的脱髓鞘和轴突缺失等改变。传统的MRI方法无法全面捕捉各种微观结构的变化，可能引起WMH宏观定量与认知功能不匹配的现象。结构磁共振成像如扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI），功能磁共振成像如磁共振灌注成像、血氧水平依赖磁共振成像（blood oxygenation level-dependent MRI, BOLD MRI）及磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy, MRS）等，可对WMH区域的微结构、功能及代谢特征等进行全面评估，并进一步探索WMH与认知障碍的关系，有望为临床干预提供更早的“时间窗”^[39]。

3.1 WMH、脑白质微结构异常与认知障碍的相关性

       脑白质完整性受损作为WMH导致认知障碍的潜在机制，其与认知障碍间的关系一直受到关注。DTI通过测量各向异性分数（fractional anisotropy, FA）和平均扩散率（mean diffusivity, MD）等指标，用于评估WMH脑白质纤维束的微观结构完整性。FENG等^[40]基于DTI技术探讨WMH患者认知障碍的特征，并比较不同严重程度WMH患者认知功能损害的差异，发现WMH患者的多项认知功能指标，如蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）、数字跨度测验顺背和倒背、颜色轨迹测试分数显著异常，主要表现为执行功能和注意力下降，且轻度与重度WMH患者上述指标存在显著差异。重度WMH患者侧脑室前角的FA值显著下降，提示额叶与该区域皮层下结构的纤维束完整性受损，继而导致执行功能下降。此外，DTI技术亦用于纵向预测WMH周围外观“正常”脑白质微结构的改变。VEDAEI等^[41]纳入485例基线与随访5年的DTI数据以识别可预测WMH增长的MRI特征，研究发现80%的新发WMH出现在基线WMH周围的“正常”脑白质区域，基线时该区域中未达阈值的FA异常及超过阈值的MD异常是预测WMH增长较稳健的指标，这些指标在WMH形成多年前即与细微的、不利的白质改变和认知功能减退相关。这种白质完整性损伤-WMH的发展顺序部分地解释了WMH负荷相似的个体间，其认知功能受损的程度和模式存在异质性的原因。但DTI对复杂纤维走向（如交叉、分叉）的分辨能力有限，随着扩散成像技术的发展，后续又开发出扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI）、神经突方向离散度和密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging, NODDI）等进阶技术，能更真实地模拟生物组织内水分子的扩散行为。DKI通过峰度参数测量组织微观结构的不规则程度，反映组织微观结构变化的复杂性和异质性，对白质微观结构变化具有更高的敏感性^{[42, 43]}。LIU等^[44]通过DKI技术探讨内侧前额叶皮层微观结构变化与WMH伴轻度认知障碍的相关性，发现WMH患者双侧前扣带回的轴向峰度与其MoCA评分呈正相关，伴轻度认知障碍的WMH患者，其右侧前扣带和旁扣带回区域的DKI参数，如轴向峰度、平均峰度、径向峰度和FA均显著降低，提示WMH患者皮层微观结构与认知功能间存在相关性。

       NODDI通过量化方向离散度指数（orientation dispersion index, ODI）、各向同性水分子体积分数（free-water isotropic volume fraction, FISO）和神经突密度指数（neurite density index, NDI）等指标，观察轴索损伤和突触丢失等病理改变，能更精确地反映神经元的微观结构损伤^[45]。LI等^[46]使用NODDI技术分析CSVD患者海马亚区的区域特征及其与认知功能的相关性，研究发现CSVD患者海马亚区ODI及FISO显著升高，且与认知功能，尤其是视觉空间记忆和处理速度减退具有显著相关性。该研究中，NDI差异无统计学意义，提示海马区域病理改变尚处于早期炎症阶段。该研究还发现，扩散参数的变化主要集中在海马角（cornu ammonis, CA）CA1-3区与CA4-齿状回区域，这种选择性破坏模式可能归因于海马各区域差异化的血供特征及对缺血损伤的敏感性，未来血管成像研究有望为深入理解这些复杂病理改变提供关键依据。NODDI能够提供不同病理阶段的信息，为早期识别CSVD相关认知损害的病理生理机制提供了新的视角。此外，未来在CSVD相关临床试验中，或可运用NODDI检测海马靶区，尤其是海马CA1-3区域早期微观结构变化，进而评估临床疗效。

       扩散MRI的发展为脑微结构改变与认知障碍的研究提供了强大的技术支持，DTI作为研究大脑微观结构的重要工具已得到广泛应用，新型扩散MRI技术NODDI通过量化神经突密度与纤维分散程度，能更加特异性地反映脑微结构的改变。扩散MRI在技术进步的同时，对软硬件配置、扫描时间和后处理提出了更高的要求，限制了其从科研到临床的转化。在CSVD认知障碍研究方面，NODDI的有效性和准确性仍需要进一步验证，未来联合DTI、DKI、NODDI等多模态扩散成像，有望构建更全面的WMH微观结构谱，以探讨不同病理主导的WMH亚型与认知障碍的关联。

3.2 WMH、脑血流灌注异常与认知障碍的相关性

       脑白质在结构发生变化的过程中，其血流灌注亦发生改变。脑血流灌注减少与WMH的发生发展存在密切关联。此外，BBB完整性的损害作为CSVD的早期生物标志物亦受到关注。目前有两种主要的MRI灌注成像技术用于评估BBB完整性和脑微血管结构，即动态对比增强（dynamic contrast enhanced-MRI, DCE-MRI）成像和动脉自旋标记（arterial spin labeling, ASL）成像。

       DCE-MRI需注射外源性对比剂，其侧重于评估BBB通透性。WANG等^[47]使用DCE-MRI技术评估WMH区域BBB通透性，发现在PWMH及DWMH中，BBB通透性的增加均与认知及语言功能的降低显著相关，而WMH体积与认知表现均无关联，提示相较于WMH负荷，BBB受损可能是执行功能与语言功能损害更敏感的指标，这可能解释具有相似WMH负荷的患者中认知表现存在差异性的原因。该研究进一步发现，相较于深部白质，侧脑室周围白质的BBB破坏与认知衰退的关系更为密切，提示关键脑区BBB通透性的改变可能成为认知表现的敏感指标，脑室周围关键部位的BBB损伤可能比弥漫性BBB破坏具有更重要的临床意义。

       ASL技术以自身血液作为内源性示踪剂，具有无创、可重复的技术特点。脑血流量（cerabral blood flow, CBF）是ASL的主要指标。ZHANG等^[48]关于CSVD患者的血流动力学变化与WMH相关性的前瞻性研究中，分别以1525 ms和2025 ms的标记后延迟时间（post-labeling delay, PLD）时间测量CBF，并计算两者之差ΔCBF，结果显示两种PLD下测得的CBF均与WMH体积呈显著负相关，且ΔCBF与WMH体积呈显著正相关，提示CBF降低与WMH负荷加重密切相关，局部血流速度减慢可促进WMH的进展，未来需借助高分辨率管壁成像等先进技术进一步探究血流速度与CSVD的直接关系。

       DCE-MRI通过药代动力学模型反映BBB完整性及血管渗漏程度，为认知障碍的血管源性机制提供依据，然而该技术对BBB渗漏的定量检测依赖于药代动力学模型的选择，不同的对比剂、注射速率和扫描时间均可对结果产生影响，需深入研究以建立标准化的扫描及后处理方案。ASL通过技术的优化、融合，可提供CBF和CVR等相关参数，目前CSVD患者脑血流灌注减低与其WMH等脑损伤出现的时序关系及相关性尚未阐明，未来需要更多纵向研究进一步探索。

3.3 WMH半暗带血流灌注与微结构异常的相关性

       脑白质高信号半暗带（white matter hyperintensities penumbra, WMHp），即位于WMH周围，在常规MRI检查中表现正常，但已出现微观结构改变及脑血流灌注异常的白质区域。既往研究发现，经DTI测量发现WMHp位于WMH周边2~9 mm范围内，而经ASL的测定则显示其范围约11~14 mm，提示ASL在识别WMHp上有更高的敏感性。WANG等^[42]进一步研究发现，对于DWMH，基于ASL的WMHp范围为13 mm，而基于DTI/DKI的WMHp范围为8 mm，提示WMHp区域的血流灌注减少可能先于微结构损害的发生。对于PWMH，基于ASL和基于DTI/DKI的WMHp范围均为14 mm。DWMH与PWMH周围结构半影与血流半影存在异质性，提示了二者周围WMHp区域的结构、血流动力学及病理生理学的差异性，研究认为DWMH多表现为缺氧、缺血性损伤，而PWMH具有更显著的炎症和代谢异常，DWMH以脱髓鞘和髓鞘稀疏为主，而PWMH更多表现为细胞外液积聚、室管膜破坏^{[31, 49]}。WMH可能仅为“冰山一角”，挽救WMHp或可逆转WMH进展，未来深入研究WMHp的微观结构及功能变化，可为临床早期干预提供新的靶点。

3.4 WMH、脑功能异常与认知障碍的相关性

       BOLD MRI技术通过检测局部含氧血与去氧血供应的相对差异，监测血流变化反映脑区神经活动状态。CAO等^[50]应用BOLD技术从静态和动态角度探讨CSVD患者局部脑活动性。研究表明，WMH患者双侧丘脑区域静态低频振幅（static amplitude of low-frequency fluctuations, sALFF）和动态低频振幅（dynamic amplitude of low-frequency fluctuations, dALFF）值均升高，而MoCA及听觉词语学习测验等神经心理学表现均下降，且双侧丘脑区域的sALFF值与连线测试B表现存在相关性，提示WMH患者存在大脑活动异常和双侧丘脑功能稳定性下降，这种表现可能是CSVD患者执行功能下降的潜在机制。

       NI等^[51]前瞻性地研究静息态BOLD检测的CVR、WMH负荷及认知功能三者之间的关联，结果显示中重度WMH患者左侧额叶、顶叶和楔叶的CVR明显降低，与无认知障碍组比较，伴认知障碍的WMH患者额叶CVR的下降更为显著。进一步中介分析显示，认知功能高度依赖额叶CVR的完整性，CVR通过影响PWMH及全脑WMH负荷对认知功能产生影响。这为WMH相关认知障碍的病理生理机制研究提供了新的见解，也提示CVR损伤可作为认知下降的早期影像标志物，可用于预测WMH患者认知障碍的发生风险。

       BOLD MRI虽然可反映WMH患者脑区神经活动强度及脑血管反应性，但其信号为脑血流血氧替代指标，非直接神经元电活动，且仅反映区域间时间序列相关性，无法揭示因果关系与信息流向，限制机制推断。另外，检查结果易受受试者配合度、检查时的病理、生理状态等因素影响，可重复性有限。此外，目前尚缺乏针对CSVD患者的统一参数设置标准，不同研究间结果的可比性仍有待提高。

3.5 WMH、脑代谢异常与认知障碍的相关性

       脑白质的结构及血流灌注异常可伴随代谢物的变化。MRS能够无创检测组织内代谢物，如N-乙酰天冬氨酸（N-acetylaspartate, NAA）、胆碱（choline, Cho）、肌酸（creatine, Cr）等的种类、浓度和比例，其中NAA/Cho、NAA/Cr常作为神经元功能及髓鞘完整性相关指标，可反映WMH区域的组织代谢状态。既往DTI-MRS多模态的研究显示，与正常白质区域相比，WMH受累区域的NAA/Cr和NAA/Cho比值显著降低，提示神经元损伤与WMH的进展独立相关。WANG等^[52]基于MRS的研究表明，WMH患者左侧半卵圆中心区域的γ-氨基丁酸（gama-aminobutyric acid, GABA）水平在轻度WMH亚组中即显著降低，提示中枢神经系统GABA浓度降低可能是WMH致认知障碍的潜在病理机制之一，其对疾病早期监测具有较高的敏感性。此外，轻度WMH亚组未出现Cho水平变化，而中-重度WMH亚组半卵圆中心的Cho水平显著升高，反映了细胞膜破坏或脱髓鞘改变。这些结果表明，WMH进展过程中伴随着代谢标志物的异常，代谢紊乱可能参与了WMH的发病机制，这些代谢标志物为疾病的早期诊断、疗效评估提供了分子水平的信息支持。

       MRS能无创量化WMH区域的神经元损伤、胶质增生及神经递质代谢的变化。但由于部分分子在脑内的表达水平不高，目前的波谱技术对于其检测能力有限，可能存在未被检测出的部分与认知功能相关的重要物质，因此，未来通过改良技术、完善方法可进一步探索WMH高危因素与脑代谢的相关性，为WMH早期预防提供有效的干预靶点和监测手段。

4 影像组学及人工智能在WMH与认知障碍研究中的应用

       影像组学从MRI等传统医学影像中提取常规技术无法识别的高通量的定量特征，如纹理、形状和强度等生物信息，利用机器学习（machine learning, ML）或深度学习（deep learning, DL）等人工智能算法建立诊断或预测模型。与传统的线性分类方法相比，ML或DL能够处理非线性决策边界，捕捉复杂数据中的更细微的细节。此外，利用人工智能技术整合并学习多模态影像学特征、临床指标及遗传信息等高维、多变量数据，构建更全面的模型，发现传统分析方法未识别的微妙模式和关系，从而为WMH的发病机制研究、分类诊断和风险预测提供支持。目前影像组学已经在WMH新型影像学标志物的探索与验证、潜在病因学分析及认知障碍进展的预测等领域展示出其研究和应用前景，有效地搭建了复杂的神经影像数据与可行的临床决策之间的桥梁^[53]。

4.1 WMH空间模式与病因学的相关性

       不同区域脑白质对缺血、炎症、蛋白沉积等损伤的易感性不同，因此WMH的空间模式可能提示其不同的病因和发病机制。PHUAH等^[54]利用DL算法研究基于MRI和PET的多模态影像组学特征与认知障碍的关系，并分析WMH空间模式与不同病因的关联。结果显示皮质旁WMH与脑淀粉样血管病相关；额叶深部WMH与小动脉硬化的危险因素，如高血压和糖尿病相关；顶叶WMH与脑淀粉样蛋白累积相关。此外，皮质旁、额叶深部和顶叶WMH均与认知障碍相关。该研究提示WMH的空间模式可作为病因特异性影像学标志物，有助于揭示WMH发展的潜在病理机制，并预测认知障碍进展的临床轨迹。

4.2 WMH进展与危险因素的预测

       基于MRI的放射组学模型已被用于预测WMH的进展及其危险因素的研究。SHU等^[55]研究全脑白质（whole-brain white matter, WBWM）影像组学与WMH进展的相关危险因素，发现与WMH进程相关的临床危险因素在PWMH和DWMH中存在差异，如年龄和体质量指数是DWMH进展的独立预测因素，高脂血症是PWMH进展的独立预测因素，该研究提示不同区域WMH之间可能存在不同的风险因素和病理生理机制，结合相关临床指标，有助于对高风险患者进行早期个性化的干预和管理。

4.3 WMH影像组学对认知障碍的预测

       影像组学模型还可实现对WMH相关认知障碍的纵向预测。BRETZNER等^[56]的多中心队列研究利用ML构建基于MRI T2-FLAIR的正常外观脑白质（normal-appearing white matter, NAWM）影像组学预测模型，分析NAWM影像组学特征与临床表型之间的关联。结果显示NAWM影像组学特征能够捕捉脑实质的微结构损伤，并发现不同的心血管疾病风险因素呈现出不同的影像学纹理异常，为疾病的早期预测提供了新的可能。HUANG等^[57]利用DL算法开发了一种可解释的基于Transformer的WMH放射组学预测模型，研究发现WMH的放射组学纹理特征与CSVD的宏观指标（如脑微出血和腔隙性脑梗）、DTI微观结构指标（如FA和MD）及神经轴索损伤的生物标志物（如血浆神经丝轻链蛋白）水平显著相关，表明所提取的关键WMH纹理特征能有效捕捉WMH的神经病理改变，WMH的纹理特征介导了衰老与认知之间的关联，并可纵向预测认知衰退的发生。该研究中所识别的WMH组学特征可能成为CSVD患者未来认知能力下降的早期影像标志物，结合人工智能模型，从而提供可行的、自动化的、无创的WMH-认知障碍检测工具。

5 总结与展望

       WMH是CSVD的核心影像学标志物，其与记忆、注意力、执行功能和整体认知功能的下降显著相关，并可增加痴呆、卒中等风险。不同形状、体积和空间分布的WMH对认知功能的影响具有异质性，进一步识别不同WMH亚型，深入探索WMH与认知障碍之间的具体发病机制，尤其从WMH、白质纤维完整性、神经突密度、微循环状态及脑网络连接等方面的研究是重要的方向。未来多模态影像学技术从脑微结构、脑功能及脑代谢等多维度阐明CSVD相关认知障碍的病理生理机制，有望发现可用于临床早期干预和疗效评估的影像学标志物。此外，需推进影像学评估的标准化，开展前瞻性、多中心、大样本的队列研究，以验证目前的研究结果，并纵向分析WMH与认知障碍进展的机制。影像组学、基因组学、代谢组学或临床大数据等结合人工智能可构建多模态评估模型，这些综合评估体系将为WMH-认知障碍的早期干预、风险评估及疾病预测提供新的手段。