0 引言

       骨骼肌脂肪浸润（fat infiltration, FI），亦称肌脂肪变性，是指脂肪在骨骼肌这一非生理性储存部位发生异常积聚的现象^[1]。在骨骼肌中，脂质及其衍生物的沉积与年龄增长、肌力衰退、疾病进程与预后（如癌症生存期）有关^{[2, 3]}。肌间脂肪组织（intermuscular adipose tissue, IMAT）作为一种特殊的脂肪蓄积形式，分布于肌外膜之间，是脂质储存和炎症反应的启动子，可通过旁分泌信号传导影响局部肌肉的代谢微环境，降低胰岛素敏感性^{[4, 5, 6]}。而肌细胞内脂质（intra-myocellular lipids, IMCL）的含量与线粒体功能密切相关，在肌肉收缩和再生期间作为快速可用的能量来源^{[7, 8]}。因此，明确骨骼肌FI的沉积模式并进行精准量化，这对相关疾病的临床诊疗及预后评估具有重要意义。

       目前，定量评估骨骼肌FI的金标准仍为肌肉活检^{[9, 10]}。但鉴于其有创性，并不适用于临床常规检测及治疗效果的随访评估。非侵入性放射学技术如计算机断层扫描（computed tomography, CT），虽能提供脂肪的定量信息，却存在辐射暴露的隐患，且无法进一步识别IMCL和IMAT^{[9, 11]}。超声技术可以间接反映肌肉FI的程度，但其量化程度有限，可靠性欠佳^[12]。相比之下，磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）凭借高软组织对比度及零辐射的两大优势，已成为临床评估肌肉组织的首选方法。近年来，大量研究验证了定量MRI（quantitative MRI, qMRI）在量化炎症、水肿、FI等病理学特征的能力，逐渐成为肌病诊断的重要工具^[10]。

       本文系统回顾了骨骼肌FI评估中的qMRI技术及应用。此前国内已有相关文献针对多模态MRI技术在肌骨系统中的应用展开综述^[13]，但对评估FI的qMRI技术种类涉猎不足，仅介绍Dixon/磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy, MRS）等较为成熟的技术手段，其次，所列举的临床应用场景缺乏广泛性与代表性。因此，本综述在此基础上进一步补充，第一部分聚焦于技术的基本原理、更迭与发展、优势与局限性，并引入T1 mapping、磁共振指纹（MR fingerprinting, MRF）、纹理分析（texture analysis, TA）等成像概念，横向对比多种qMRI技术的原理、优劣及临床价值，详见表1。而第二部分拓展至跨学科疾病研究，包括肌营养不良症、代谢性疾病以及骨关节炎相关的退行性病变等，在总结现有成果的同时，探讨qMRI技术在临床决策中的潜在应用价值，为解决临床问题提供参考。

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表1  骨骼肌FI的评估方法：qMRI
Tab.1  Assessment method for skeletal muscle FI: qMRI

1 qMRI序列与技术

       自1984年起，多种先进的MRI技术陆续受到科研工作者的青睐，其中定量参数被广泛应用于客观描述骨骼肌FI的程度^{[14, 15, 16]}。与传统的视觉半定量评估方法相比，定量MRI技术能够提供更为精确、可重复的脂肪含量测量，有效降低因个体差异或扫描条件不同所带来的影响，在肌肉FI的量化评估中展现出显著优势^[17]。

1.1 化学位移编码的MRI

1.1.1 基本原理

       化学位移编码的MRI（chemical shift encoding MRI, CSE-MRI）作为一种前沿技术，应用于身体成分分析与代谢紊乱的研究领域，其衍生的脂肪信号和水信号可以量化肌肉中的脂肪组织^[18]。该技术的发展与Dixon序列的问世紧密相关，Dixon技术的核心原理在于利用水分子与脂肪分子主峰之间的共振频率差异，在特定回波时间获取这些分子处于同相位或反相位的图像^[19]。最初的两点Dixon技术，通过采集0°同相位与180°反相位两幅图像，并运用线性求和与作差的方法，生成仅含水成分或仅含脂肪成分的图像。而多点Dixon技术则在此基础上进行了革新，通过引入额外的相位角，例如三点Dixon技术中的第三个相位角为360°，进行多次扫描以获取多幅图像。相较于两点Dixon技术，多点Dixon技术显著提升了图像分辨率，但同时也增加了扫描时间，并产生了大量冗余数据^{[20, 21]}。

1.1.2 挑战与发展

       迄今为止，CSE-MRI技术面临的核心挑战仍在于它对主磁场B0的不均匀性较为敏感，在缺乏有效相位校正机制的情况下，该技术易导致水脂分离的误差，这一点在后续发展的多回波技术中得到了补偿^{[8, 19, 22]}。例如，GE团队推出的非对称回波最小二乘估算法迭代水脂分离（iteraterative decomposition of water and fat with echoasymmetryandleast-squaresestimationquantitation, IDEAL-IQ）技术，便是在3点Dixon技术的基础上，实现了多回波采集的水脂分离。该技术采用小角度激发及非对称采集策略，单次扫描即可获取六个不同回波时间（echo time, TE）的回波信号，进而重建出水相图、脂相图、同相图、反相图、脂肪分数（fat fraction, FF）图以及R2^*弛豫率图。其中，FF值定义为脂肪信号与分离后的水和脂肪信号总和的比率，反映了组织的脂肪含量^[8]。

       与此同时，医疗设备供应商Philips与Siemens也分别推出了基于类似原理的mDixon-Quant和q-Dixon技术。尽管它们在多回波技术的选择与扩展Dixon序列的实现上略有差异，但均成功地在校正T2^*效应的同时，减轻了传统技术对主磁场不均匀性的依赖，成为当前应用最为广泛的脂肪定量技术^{[16, 23]}。

       近几年，针对T1、T2偏倚及噪声等混杂因素的研究日益增多。为规避T1偏倚，采用低翻转角成为一种常见策略。然而，这种方法在纵向磁化利用上的低效性，不仅限制了CSE-MRI的噪声性能，还延长了扫描时间^[24]。WANG等^[25]联合估计磁场（B₀）不均匀性和横向弛豫率（R₂^*），开发了基于可变翻转角（variable flip angle, VFA）和拟合重建的CSE-MRI方法。研究结果显示，VFA-CSE-MRI技术能够显著减少传统方法因T1偏倚导致的误差，为T1校正脂肪定量提供了一种可行方案。

       在多次通过的CSE-MRI采集中，梯度引起的相位误差可能导致质子密度脂肪分数（proton density fat fraction, PDFF）和R2^*估计偏差偏离等中心。针对这一问题，有学者提出在复数拟合方法的基础上，引入CSE-MRI退化梯度回波信号模型。经验证，该方法能够在存在梯度相位误差的情况下，准确量化PDFF和R2^*[26]。另外，铁过载也是影响R2^*信号衰减率的常见因素之一。已有研究提出了基于理论的经验公式，用于在使用CSE-MRI量化PDFF时识别不可靠的R2^*值，进一步提高了技术的准确性和可靠性^[27]。

1.1.3 优势与局限性

       化学位移成像技术为肌肉FI的量化研究提供了可靠的工具，在肌营养不良、慢性骨关节炎以及糖尿病等代谢性疾病的研究领域得到了广泛应用。其衍生参数PDFF能够作为独立的风险预测因子，有效衡量疾病的发展阶段以及手术预后，进而成为临床监测肌肉疾病的重要定量生物标志物^{[14, 28]}。不可否认的是，CSE-MRI作为一种定量手段，具备诸多优势。首先，它能有效克服了常规T1加权成像的局限性，评估肉眼无法识别的轻度FI，如IMAT，这对疾病的鉴别诊断具有重要的提示意义^[9]。其次，该技术允许对感兴趣体积（volume of interest, VOI）的大小和位置进行灵活调节，相较于MRS，CSE-MRI具有更广泛的空间覆盖范围，足以代表肌肉的整体脂肪分布^[8]。

       然而，CSE-MRI技术也存在一定的局限性。在揭示肌肉组织结构及脂肪分布的异质性方面，平均PDFF值的表现尚显不足，难以在微观层面准确区分肌细胞内外的脂质成分。这是因为在低脂肪区域，图像的噪声效应会被放大，导致脂肪百分比的计算值偏高，结果掩盖了真实FI程度。除此之外，对于FI不均匀的肌肉组织，CSE-MRI的应用效果也会受到一定影响^[16]。

       总之，CSE-MRI在肌肉FI的量化中潜力巨大，采集速度比T1加权图像更快，但空间分辨率较低。宏观脂肪分布评估与疾病风险预测优势显著，但其微观分辨肌细胞内外脂质的能力尚待提升，如肌营养不良症中脂质沉积模式差异的区分。当评估FI不均的肌肉时，平均PDFF值或难全面反映病变，影响治疗决策。或许，改进CSE-MRI技术以提高FI异质性评估能力是当前亟需解决的问题。

1.2 MRS技术

1.2.1 基本原理

       氢质子MRS（proton MRS, ¹H-MRS）技术能够提供关于各类组织代谢产物及其病理变化的关键信息，描述细胞内外环境中脂质的动态变化，特异性地对IMCL和EMCL进行定量分析^{[8, 29]}。其基本原理是磁化率效应会使不同区室的脂质峰在共振频率上出现偏移。该技术以四甲基硅烷的甲基¹H信号作为参照标准，通过测量各脂质代谢产物的相对化学位移，来实现对脂质的定量分析^[30]。

       ¹H-MRS技术涵盖了包括IMCL和EMCL在内的共7种光谱峰，允许研究人员利用代表脂质的所有光谱峰来确定FF，其计算公式为[100×脂质/（水+脂质）]。许多研究都采用这一技术来验证PDFF的准确性^[31]。IMCL和EMCL虽为位置相邻的脂质储存池，但它们的生理功能和¹H-MRS特征截然不同^[7]。具体而言，IMCL呈现出球形结构，基本不受磁化率效应的影响；而EMCL则呈板/管状结构，在磁场中会发生偏移。这两种脂质的结构差异导致了微小的化学位移差。不过，在实际检测中EMCL的信号通常更为强烈，容易掩盖IMCL的信号^[7]。因此，在采集IMCL的体素时需设置得尽可能小，以平衡信噪比，减少EMCL的干扰，否则会因定位不准确而混淆这两种脂质的真实含量。

1.2.2 创新与发展

       近年来，高速T2校正多回波MRS（high-speed T2-corrected multiecho MRS, HISTO-MRS）逐渐引起了科研人员的关注。与传统MRS成像技术相比，HISTO-MRS借助多回波技术实现数据的快速采集，显著缩短了扫描时间。另外，该技术还能有效校正T1和T2偏差，大大提高了脂肪定量的准确性^[32]。已有研究证实，HISTO-MRS技术具备动态监测骨骼肌FI的潜力，它可以作为独立的预测因子，评估杜氏肌肉营养不良症患者丧失行走能力的风险^[33]。

1.2.3 优势与局限性

       ¹H-MRS技术能揭示肌细胞内外脂质沉积的微观差异，是目前唯一能够实现肌细胞内外脂质分离的无创成像手段，在纤维排列均匀的肌肉（如胫骨前肌等梭状肌）中表现更佳。然而，该技术也存在一些局限性。（1）VOI的可调节性较小，若前期定位工作不够精准，即便是微小偏差，也易引起较大的测量误差，在实现重复定位方面远远不如Dixon技术稳健^[14]。（2）采集时间相对较长，受试者配合困难，运动伪影频发，从时间效率上来看，至少在HISTO-MRS技术推广之前，临床工作者更倾向于Dixon序列和常规T1加权成像。（3）依赖于水分含量一致的假设条件，容易受到水肿和炎症等因素的影响，这些因素共同限制了它在复杂临床场景中的广泛应用。

       鉴于这些问题，尽管MRS成像的应用范围能够覆盖CSE-MRI，但不是临床研究者的首要选择，常常作为验证其他技术量化FI能力的参照标准。不过，凭借其检测IMCL的独特优势，¹H-MRS仍在肌肉生理学、运动营养学、胰岛素抵抗以及肌少症等领域占有一席之地^[8]。

1.3 其他定量MRI序列及参数

1.3.1 T1 mapping

       T1 mapping作为一种新型的量化骨骼肌FI的生物标志物，在评估贝克型肌营养不良症（Becker muscular dystrophy, BMD）、杜氏肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy, DMD）、GNE肌病（GNE myopathy, GNE）等肌营养不良症发病阶段的研究中日趋成熟^{[34, 35]}。T1值的大小与组织内的病理组成紧密相关，当组织发生水肿、炎症、纤维化等病理改变时，T1值会相应增加；而FI程度的加重使其下降。所以，当骨骼肌同时存在多种病理变化时，T1-mapping凭借与肌肉组织微观成分的紧密关联，既能反映FI情况，又对疾病分期有提示意义。然而，该技术的扫描时长相较于Dixon并无显著优势，在描述特定部位的FI也逊于¹H-MRS，因此鲜有文献单独采用此项技术探究肌病的发展进程，仅在多参数定量的研究中起到补充作用。

1.3.2 T2 mapping

       T2 mapping通过测量组织中每个体素的横向弛豫时间，能够定量研究组织内成分。该参数可以反映环境中水的结合状态，当自由水增加时，T2弛豫时间会相应延长，从而有效量化炎症变化，而FI对T2值的影响亦是如此^[36]。虽然T2值可作为非侵入性的生物学指标，客观检测出骨骼肌疾病患者的最小病理性FI^[37]，但不可避免地会受到水肿和炎症的干扰。JOHNSTON等^[38]利用有无脂肪抑制T2弛豫时间的差值，即推导出的T2脂肪值，成功区分DMD患儿和健康男孩，进一步证实了T2 mapping的应用价值。除了上述优势，该技术在时间效率与空间异质性等方面的表现与T1 mapping技术类似。

1.3.3 TA

       TA常出现在放射组学的研究中，指通过数学方法从影像中提取定量描述符，从而揭示组织的内在结构和病理变化。TA既往用于量化肿瘤内部的异质性，如今已被推广至其他领域。最近的一项研究创新性地将TA应用于CSE-MRI的PDFF图，从椎旁肌中提取纹理特征，结果表明TA可作为肌肉力量的显著预测因子，其预测效能优于平均PDFF^[39]。LEONHARDT等也提出类似的想法，证明了PDFF在区分性别差异中的可行性^[40]。

       骨骼肌中的FI往往是局灶性的、不均匀的，具有空间异质性，而TA可以真实地量化这种异质性，弥补了CSE-MRI及MRS成像的缺陷，为定量评估肌肉功能提供了新思路。不过，当前阶段该技术依赖于图像质量及分辨率，也缺乏稳定性和泛化能力，相关研究尚处于探索阶段。

1.3.4 MRF

       MRF技术是一种创新的成像概念，它通过单次扫描快速获取多参数定量图谱^[41]，近年来在神经肌肉疾病（neuromuscular disease, NMD）相关的临床试验中崭露头角。MRF技术采用快速梯度回波序列减少采集时间，克服了传统多自旋回波（multi-spin echo, MSE）序列耗时长、能量沉积高的缺陷，还有效减少了长T2水质子误判为脂肪的现象，实现精准的水脂分离^[42]。同年，MARTY等在二维MRF T1-FF序列的基础上增添相位编码梯度，成功开发出三维序列。与二维成像相比，三维MRF能够解决因层间距较大而导致的精确定位问题，对于处于生长发育阶段的儿童患者更为友好^[43]。

       MRF技术衍生的水T1及FF值凭借上述优点在监测NMD活动性和FI中表现出潜在的应用价值，但因前期需要较大的计算能力构建字典库，且缺乏标准化的扫描协议，在一定程度上减缓了该技术向临床实践转化的进程。总体而言，这些技术各有优势及其不足，未来需不断优化以更好地服务于临床研究与诊疗。

2 qMRI的临床应用

2.1 肌营养不良症

       DMD是一种由基因突变引发的严重且呈进行性发展的肌肉萎缩性疾病。该基因突变会导致功能性蛋白质——肌营养不良蛋白的缺失，进而引发一系列严重的肌肉病理改变^[33]。在DMD的病理进程中，FI是最终结局，这一特征为qMRI技术的应用提供了重要依据。目前，一些qMRI技术如T1mapping、Dixon、MRS的衍生参数正逐渐成为诊断DMD潜在生物标志物，在疾病的早期诊断、病情监测和疗效评估等方面展现出巨大的潜力^{[33, 44]}。国内针对DMD患者的研究大多集中于患者臀部和大腿肌肉^[45]，最近，有文献总结了DMD患者上肢肌肉MRI表现与运动功能水平之间的关联^[46]，这一研究成果拓宽了临床对DMD疾病的认识范围。

       GNE肌病是一种罕见的常染色体隐性遗传病，临床表现以青年发病，疾病进展缓慢，骨骼肌呈现顺序性受累为特点^[47]。LIU等创新性地将定性磁共振成像技术，如T1加权成像，和qMRI技术¹H-MRS相结合，揭示了GNE肌病各个发展阶段所对应的定量生物标志物，包括T1、T2以及FF值。研究发现，在GNE肌病的早期阶段，胫骨前肌最先受累，随着病情的进展，晚期会延续至股四头肌。虽然肌肉受累的分布模式会随着疾病的发展而发生变化，但多数肌肉以EMCL增加为主，而IMCL呈下降趋势^[31]。

       鉴于对神经肌肉病的研究往往局限于身体的特定部位，并且qMRI也缺乏经过验证的标准化成像协议，这在一定程度上限制了qMRI技术在NMD领域的应用。在一项有关面肩肱型肌营养不良症（facioscapulohumeral muscular dystrophy, FSHD）的研究中，WIDHOLM等提出了全身脂肪参考MRI的定量分析方法^[21]。该方法通过建立全身脂肪参考标准，使用标准两点3D Dixon技术（Dixon-Vibe and mDixon）实现了对FSHD患者全身肌肉FI情况的准确量化评估。并且，该方法被成功应用于多中心临床试验，为CSE-MRI的广泛应用做出补充。

2.2 代谢性疾病

       2型糖尿病（diabetes mellitus, DM）作为一种慢性代谢疾病，当患者并发相关周围神经病变时，会表现出一系列症状，如肌无力、运动功能障碍以及力量丧失等，严重影响患者的日常生活。王昊雷等^[48]采用3D-IDEAL-IQ技术探讨这类患者大腿肌肉的脂肪分布情况，结果发现前外侧群的FI更为严重，尽管皮下脂肪组织的含量与正常受试者相近，但IMAT含量却处于较高水平，研究证实IMAT含量的增加是一个相对独立的影响因素，与胰岛素敏感性指数的下降密切相关。不过在JUNG等^[49]、WANG等^[50]的研究中，相较于IMAT，基于Dixon成像的骨骼肌FF似乎更能作为葡萄糖代谢受损的独立预测指标。

       非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）作为世界上最常见的慢性肝病，约占成人人群的25%，同时也是肝细胞癌的既定风险因素，严重威胁着人类的肝脏健康。NACHIT等^[51]发现NAFLD患者中，尤其是非酒精性脂肪性肝炎患者，肌脂肪变性与肝细胞癌的发生独立相关，其中，竖脊肌的PDFF可作为肝细胞癌的显著预测因子。

       肥胖，特别是腹部肥胖，会通过机械压迫和引发气道炎症等途径，导致肺功能下降，增加呼吸系统疾病的发生风险^[52]。近期，有研究将受试对象转向年轻肥胖人群，采用IDEAL-IQ序列，综合分析了该人群的肌肉FI和肌肉质量对肺功能的影响，结果发现肌肉脂肪含量升高和低肌肉质量均独立增加肺功能受损的风险^[53]。

2.3 骨关节炎相关退行性变

       骨骼肌脂肪变性是众多骨关节炎等退行性疾病的共同特征。HAN等^[17]在研究椎旁肌变性时发现，FI与退行性腰椎疾病的关系相互矛盾。具体而言，借助¹H-MRS及CSE-MRI所测量的FI，与腰痛以及多种退行性腰椎疾病存在相关性；然而，运用常规MRI检测得到的结果中相关性并不显著。不过，目前较为一致的共识是，通过多节段测量病变节段及其相邻节段的FI，能够为腰椎手术预后评估提供重要且可靠的指标。

       类似地，股四头肌的FI与膝骨关节炎（osteoarthritis, OA）的软骨退变紧密相关。但值得注意的是，大多数相关研究所纳入的人群均包含K-L分级处于晚期的患者，这可能会对研究结果产生偏倚效应。为深入探究早期膝关节OA软骨退变与股四头肌IMAT的关系，OKADA等^[54]联合运用了2点Dixon技术及T2 mapping技术，研究结果显示，股内侧肌的脂肪变性与内侧软骨退变具有特异性关联。

       此外，肌腱损伤与肌肉质量之间存在已知联系。GOLLER等^[55]基于2点Dixon技术，创新性地比较了两种跟腱病亚型，即中段跟腱病和插入段跟腱病的FI特征。研究表明，这两种亚型跟腱病的整体肌肉FF相同，但伴随病变存在差异。

3 总结与展望

       综上，qMRI技术为骨骼肌FI的精准、无创评估提供了多样化的解决方案。该类技术在有效克服传统检查手段所存在的有创性与主观性局限的同时，为临床实践提供了新型疾病风险预测因子。然而，qMRI技术目前仍面临扫描耗时较长、设备配置要求较高以及缺乏标准化扫描协议等现实挑战。随着技术的持续创新与优化，未来，qMRI有望在骨骼肌FI评估中实现更短的扫描时间、更高的图像分辨率和准确性。而且，借助人工智能和机器学习技术，对qMRI图像进行自动分析以及开展疾病预测亦或将成为可能。国外已有研究尝试开发深度学习模型，实现对全身MRI肌肉脂肪变性的全自动可靠评估，这无疑是极具前景的替代方法。基于这一流程，肌病早期的机会性筛查便能够有效开展。另外，多模态影像技术作为国内近几年的研究热点，频繁进入大众视野。PDFF常协同其他参数评估疾病的早期病理特点以提高诊断敏感性，尤其在肌少症领域，FI的定量参数占据了不可撼动的地位。

       相信，随着技术的不断进步，qMR会在骨骼肌FI的量化评估中发挥更大作用，为相关疾病的临床诊断和治疗提供更加精准的支持。