0 引言

       重度抑郁症（major depressive disorder, MDD）作为一种在世界范围内广泛流行的精神类疾病，影响着全球4%以上的人口，其终生患病率约为16%^{[1, 2]}。MDD主要核心症状主要为兴趣丧失、心境低落及精力缺乏，并且在此基础上往往伴有其他认知、生理及行为症状，如记忆力不集中、失眠、反应迟钝、活动减少及疲乏感，严重时甚至存在自杀风险^[3]。而睡眠障碍作为抑郁症最常见的伴发症状，会进一步加剧了疾病危害，其特征是以睡眠-觉醒周期异常为主要特征的临床综合征^[4]。近70%的抑郁症患者会出现各种各样的睡眠问题，同时长期有睡眠障碍的患者中，抑郁症的患病率显著高于无睡眠障碍人群^{[5, 6, 7]}，形成了“睡眠障碍-抑郁”的恶性循环。然而，当前临床对MDD与睡眠障碍的生理病理关联机制尚未形成确切定论，导致伴睡眠障碍的MDD患者缺乏精准的诊断标志物与针对性治疗靶点，临床诊疗仍面临 “机制不清、干预盲目” 的关键困境，亟须通过创新技术手段破解这一难题。

       静息态功能磁共振成像 （resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）作为无创神经影像技术的核心手段，为解析MDD伴睡眠障碍的脑机制提供了重要工具，其通过捕捉放松状态下血氧水平依赖（blood oxygen level dependent, BOLD）信号变化，可精准量化大脑功能连接（functional connectivity, FC）、功能网络及脑区活动异常，尤其基于种子点的FC分析 ， 通过设定感兴趣脑区并计算其与全脑体素的时间序列相关性，能直观揭示脑区间的功能协同关系，为精神疾病的神经机制研究、诊断标志物筛选及疗效评估提供客观影像学依据^[8]。目前大量研究证据表明MDD伴睡眠障碍的患者大脑功能活动存在明显异常^{[9, 10, 11]}。DIAO等^[12]的一项脑激活分析研究表明MDD患者在背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC）、眶额叶皮层（orbitofrontal cortex, OFC）的激活率较正常人显著降低。MI等^[13]研究发现MDD患者的DLPFC和楔前叶之间FC的降低与睡眠时间减少密切相关。CHEN等^[14]通过对接受强光疗法（bright light therapy, BLT）的MDD患者的FC分析，发现进行杏仁核与OFC之间的FC在接受治疗后出现了明显的提升。这些研究虽初步锁定了DLPFC、OFC等关键脑区，却忽略了“昼夜节律中枢”—视交叉上核（suprachiasmatic nucleus, SCN）在疾病中的核心作用。SCN作为哺乳动物的昼夜节律起搏器，是调节睡眠-觉醒循环的关键核团，其功能异常直接关联睡眠节律紊乱。而现有研究仅零散提及SCN与部分脑区的FC变化，如YU等^[15]发现与健康对照（healthy controls, HC）相比，慢性失眠患者的 SCN与左侧DLPFC的之间的FC 增强，而与双侧内侧前额皮质之间的FC降低。另有相关研究表明，右侧SCN和右侧颞上回之间FC的减少与MDD患者的昼夜情绪变化密切相关^{[16, 17]}。在伴有早醒症状的MDD患者中，观察到右侧SCN与右侧梭形回和右侧额中回的FC增加，左侧SCN与右侧舌回和左侧距状沟的FC降低^[18]。目前尚未系统探究双侧SCN与全脑脑区的FC模式差异，MDD伴睡眠障碍的神经机制研究仍缺乏“节律中枢-功能网络”的完整逻辑链。本研究针对上述研究空白，首次以双侧SCN为种子点，采用基于种子点的静息态功能连接（resting state functional connectivity, rs-FC）分析方法，系统对比伴睡眠障碍的MDD患者与HC的全脑FC差异，更全面地揭示SCN与DLPFC、OFC等情绪调节、睡眠相关脑区的功能协同异常，构建MDD伴睡眠障碍的“节律-情绪-睡眠” 神经机制模型。从神经影像层面揭示MDD伴睡眠障碍疾病的核心神经机制，为靶向功能网络的干预方案（如经颅磁刺激治疗）提供理论基础，最终推动MDD伴睡眠障碍从“经验性治疗”向“精准化诊疗”转型。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究选取了2022年12月至2024年10月期间，就诊于河南省人民医院心理医学科门诊或病房且被心理科医师确诊为MDD伴睡眠障碍的35例患者为研究对象。同时招募了30例与患者年龄、性别和受教育年限相匹配的HC。本研究遵守《赫尔辛基宣言》，并通过河南省人民医院医学伦理委员会批准（批准文号：2022-163），在研究过程中严格遵循相关伦理规范。在研究开始前，所有参与者均已充分了解研究内容并签署知情同意书。 MDD组入组标准：（1）符合美国精神疾病诊断和统计手册第5版中关于重度抑郁障碍的诊断标准，其临床表现可为单次发作或多次发作；（2）汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale, HAMD）17项评分≥18分；匹兹堡睡眠质量指数量表（Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI）评分≥7分；（3）患者的年龄范围为18至65岁，性别不限；（4）受教育年限为5年及以上；（5）右利手；（6）了解试验并签署知情同意书。排除标准：（1）患有其他精神疾病者，例如双相情感障碍、精神分裂症等；（2）体内植入心脏起搏器、人工耳蜗等金属异物以及存在磁共振检查禁忌证（如幽闭恐惧症）者；（3）患有脑肿瘤、脑出血等器质性脑病或严重颅脑外伤者；（4）处于妊娠状态或哺乳阶段的育龄期女性；（5）有显著的自杀风险或严重的自杀未遂史。HC组纳入标准：（1）HAMD-17评分<7分，PSQI评分<5分；（2）年龄范围为18至65岁，右利手；（3）受教育年限为5年及以上。排除标准：（1）满足任一精神疾病诊断标准；（2）脑肿瘤和严重的脑出血及脑外伤史；（3）癫痫病史；（4）有幽闭恐惧症等磁共振扫描禁忌证，不能配合完成磁共振扫描。

1.2 数据采集

1.2.1 临床信息采集

       对受试者及HC统一进行性别、年龄、民族、受教育年限、是否使用精神类药物等基本信息的采集。此外对所有受试者进行HAMD-17和PSQI量表评估，以评估其抑郁程度和睡眠障碍的严重程度。HAMD-17由受过专业培训且具有丰富工作经验的心理科主治医生对患者最近一周的情况进行评估，而PSQI量表则由患者根据最近一个月的自身情况自行填写。

1.2.2 MRI数据采集

       所有研究对象均在河南省人民医院医学影像科德国西门子3.0 T磁共振扫描仪（Prisma）上进行扫描（对于有使用精神类药物的患者，要求患者稳定停药2周后再接受MRI数据采集）。头颅线圈采用64通道。静息状态扫描时，要求被试安静躺下，闭上眼睛平静呼吸，尽量不做任何思考动作，用泡沫垫固定头部减少头部运动，戴上耳塞减少噪音，待被试熟悉环境后开始扫描。

       结构像采集应用3D-T1-MPRAGE序列，参数如下：TR 2000 ms，TE 2.26 ms，扫描层厚1.0 mm，体素大小1.0 mm×1.0 mm×1.0 mm，FOV 256 mm×256 mm，扫描时间4 min 16 s。

       静息态数据采集采用血氧水平依赖的成像技术，参数如下：TR 1000 ms，TE 33 ms，矩阵88×88，翻转角64°，扫描层厚2.4 mm，扫描层数65，时间点480个，扫描时间8 min 12 s。

1.3 数据处理与分析

1.3.1 MRI数据预处理

       本研究使用Matlab R2019b平台下的REST plus1.3软件包进行fMRI数据预处理。具体步骤：将采集的DICOM格式原始影像数据统一转换为NIFTI格式，丢弃每个序列前20个时间点的功能影像数据，另外进行时间层校正、头动校正（剔除头部在任何平面平移超过2.0 mm或旋转角度超过2°的数据），接着将空间标准化到蒙特利尔神经研究所（Montreal Neurological Institute, MNI）提供的标准模板进行空间归一化，重采样到指定的空间分辨率（2×2×2），采用全宽为6 mm的高斯核函数对数据进行平滑处理，去线性漂移，回归协变量，最后采用0.01~0.08 Hz带通滤波处理，以消除低频漂移和生理性高频噪声对功能磁共振成像 （functional magnetic resonance imaging, fMRI）信号的影响。

1.3.2 基于种子点的全脑FC分析

       双侧SCN种子点被定义为半径为2 mm的球体，以MNI坐标为中心：左侧SCN为（x=-2, y=5, z=-8），右侧SCN为（x=3, y=5, z=-8）^[9]。基于Matlab R2019b平台，应用REST plus1.3软件包进行rs-FC分析，探讨不同脑区间的FC。分别以双侧SCN作为种子点，计算这些脑区与大脑其他部位体素之间的FC强度。分别计算这些种子点内体素的时间序列平均值，并求取其与其他脑区的体素时间序列的皮尔逊相关系数，计算出种子点与其他脑区体素间的FC强度。然后在标准化的脑模板上生成FC图谱，从而呈现出种子区与大脑其他区域的连接强度。为了统计分析的标准化，将相关系数通过 Fisher z值变换后，进行转换得到z-FC图。

1.4 统计学分析

1.4.1 一般资料的统计学分析

       所有统计学分析均使用SPSS 26.0软件完成。首先采用Shapiro-Wilk检验MDD组与HC组的年龄、受教育年限及量表评分的正态性。对于符合正态分布的数据，组间比较采用两独立样本t检验，结果以均数±标准差表示；非正态分布数据则采用Mann-Whitney U检验，结果以中位数（第一四分位数，第三四分位数）表示。性别差异使用卡方检验分析。采用Pearson相关分析对HAMD-17评分与PSQI量表评分进行分析。当P<0.05时认为差异具有统计学意义。

1.4.2 rs-fMRI 数据统计分析

       基于Matlab R2019b软件，使用REST plus1.3 软件包对MDD组和HC组的Voxel-FC的z值进行两独立样本t检验分析，以性别、年龄和受教育年限作为协变量，减少它们对结果的潜在影响。通过高斯随机场（Gaussian random field, GRF）理论进行多重比较校正（体素水平voxel P<0.005，团块水平cluster P<0.05，双尾校正），并选择团块尺寸大于20个体素的阈值认为差异有统计学意义，旨在降低误差并提升研究的准确性。根据数据是否符合正态分布，采用Pearson/Spearman相关性分析研究MDD睡眠障碍组中神经FC改变显著的脑区的FC值的平均时间序列与HAMD-17和PSQI量表评分之间的相关性，P<0.05时认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

       本研究按照纳排标准共纳入65例受试者。（1）MDD组35例，其中男19例，女16例，年龄（34.11±13.07）岁，受教育年限[13.50（12.00，16.00）]年，HAMD-17得分（26.22±4.67）分，PSQI量表得分（13.83±3.71）分；（2）HC组30例，其中男17例，女13例，年龄（32.25±8.52）岁，受教育年限[15.00（12.00，17.25）]年。统计结果显示，两组的性别、年龄、受教育年限差异均无统计学意义（P>0.05）。统计分析结果见表1。

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表1  MDD组与HC组临床基本资料对比
Tab. 1  Comparison of clinical baseline data between the MDD group and the HC group

2.2 rs-fMRI 分析

       以基于种子点的FC分析发现，与HC组相比，MDD组左侧SCN与左侧中央旁小叶、左侧楔前叶及左侧中央前回之间的FC降低；右侧SCN与左侧眶内额上回、左侧背外侧额上回、左侧内侧额上回及左侧额中回之间的FC降低。详见表2、图1, 图2。

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图1  MDD组与HC组相比，以左侧SCN为种子点的FC差异脑区。1A：左侧SCN与左侧中央旁小叶、左侧楔前叶及左侧中央前回之间FC差异的三维图；1B：左侧SCN与脑区之间FC差异的大脑皮层可视化差异图。蓝色表示MDD 组较HC 组FC 降低的脑区；伪彩条表示t值大小。MDD：重度抑郁症；HC：健康对照； SCN为视交叉上核；FC：功能连接；L：左侧；R：右侧。
Fig. 1  Brain regions with functional connectivity (FC) differences using the left suprachiasmatic nucleus (SCN) as the seed region, in the major depressive disorder (MDD) group compared with the healthy control (HC) group. 1A: Three-dimensional map showing FC differences between the left SCN and the left paracentral lobule, left precuneus, and left precentral gyrus; 1B: Cortical visualization map of FC differences between the left SCN and relevant brain regions. Blue indicates brain regions where FC is decreased in the MDD group relative to the HC group; the pseudocolor bar represents t values. L: left; R: right.

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图2  MDD组与HC组相比，以右侧SCN为种子点的FC差异脑区（蓝色表示MDD组较HC 组FC降低的脑区；伪彩条表示t值）。2A：右侧SCN与左侧眶内额上回、左侧背外侧额上回、左侧内侧额上回及左侧额中回之间FC差异的轴位图；2B：右侧SCN与脑区之间FC差异的大脑皮层可视化差异图。MDD：重度抑郁症；HC：健康对照； SCN为视交叉上核；FC：功能连接；L：左侧；R：右侧。
Fig. 2  Brain regions with functional connectivity (FC) differences using the right suprachiasmatic nucleus (SCN) as the seed region, in the major depressive disorder (MDD) group compared with the healthy control (HC) group. Blue indicates brain regions where FC is decreased in the MDD group relative to the HC group; the pseudocolor bar represents t-values. 2A: Axial map showing FC differences between the right SCN and the left orbital superior frontal gyrus, left dorsolateral superior frontal gyrus, left medial superior frontal gyrus, and left middle frontal gyrus; 2B: Cortical visualization map of FC differences between the right SCN and relevant brain regions. L: left; R: right.

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表2  MDD组与HC组FC值改变差异脑区
Tab. 2  Brain regions with differences in FC values between the MDD group and the HC group

2.3 相关性分析

       首先，对HAMD-17评分与PSQI量表评分进行相关性分析，结果表明，PSQI量表评分和HAMD-17评分呈强正相关（r=0.713，P<0.001）（图3）。然后，将MDD组和HC组差异脑区的FC值与HAMD-17评分、PSQI量表评分进行相关性分析，结果表明，MDD组在左侧SCN与左侧楔前叶之间的FC值与HAMD-17评分呈中等程度负相关（r=-0.479，P=0.003），与PSQI量表评分呈中等程度负相关（r=-0.343，P=0.040）；右侧SCN与左侧眶内额上回之间的FC值与PSQI量表评分呈中等程度负相关（r=-0.507，P=0.002），与HAMD-17评分无明显相关性；右侧SCN与左侧背外侧额上回之间的FC值与HAMD-17评分呈中等程度负相关（r=-0.444，P=0.007），与PSQI量表评分呈中等程度负相关（r=-0.337，P=0.045）；余差异脑区的FC值与量表评分无明显相关性（图4, 图5, 图6）。

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图3  PSQI量表评分与HAMD-17评分相关性。PSQI：匹兹堡睡眠质量指数；HAMD：汉密尔顿抑郁量表。
Fig. 3  Correlation between Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) scores and Hamilton Depression Scale (HAMD-17) scores.

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图4  左侧SCN与左侧楔前叶之间的FC值与量表评分的相关性。4A：左侧SCN与左侧楔前叶之间的FC值与HAMD-17评分相关性；4B：左侧SCN与左侧楔前叶之间的FC值与PSQI量表评分相关性。SCN：视交叉上核；FC：功能连接；HAMD：汉密尔顿抑郁量表；PSQI：匹兹堡睡眠质量指数。
Fig. 4  Correlation between functional connectivity (FC) values of the left suprachiasmatic nucleus (SCN) and left precuneus and scale scores. 4A: Correlation between FC values of the left SCN and left precuneus and Hamilton Depression Scale 17 (HAMD-17) scores; 4B: Correlation between FC values of the left SCN and left precuneus and Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) scores.

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图5  右侧SCN与左侧背外侧额上回之间的FC值与量表评分的相关性。5A：右侧SCN与左侧背外侧额上回之间的FC值与HAMD-17评分相关性；5B：右侧SCN与左侧背外侧额上回之间的FC值与PSQI量表评分相关性。SCN：视交叉上核；FC：功能连接；HAMD：汉密尔顿抑郁量表；PSQI：匹兹堡睡眠质量指数。
Fig. 5  Correlation between functional connectivity (FC) values of the right suprachiasmatic nucleus (SCN) and left dorsolateral superior frontal gyrus and scale scores. 5A: Correlation between FC values of the right SCN and left dorsolateral superior frontal gyrus and Hamilton Depression Scale 17 (HAMD-17) scores; 5B: Correlation between FC values of the right SCN and left dorsolateral superior frontal gyrus and Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) scores.

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图6  右侧SCN与左侧眶内额上回之间的FC值与量表评分的相关性。SCN：视交叉上核；FC：功能连接；PSQI：匹兹堡睡眠质量指数。
Fig. 6  Correlation between functional connectivity (FC) values of the right suprachiasmatic nucleus (SCN) and left orbital superior frontal gyrus and scale scores. PSQI: Pittsburgh Sleep Quality Index.

3 讨论

       在本研究中，我们通过rs-fMRI将双侧SCN做为种子点，探究MDD伴睡眠障碍患者与HC之间不同脑区FC差异以及这些差异与HAMD-17和PSQI量表的相关性。结果发现上述七个脑区之间FC均存在显著差异，但进一步相关分析发现只有右侧SCN与左侧背外侧额上回、左侧SCN与左侧楔前叶之间的FC值与HAMD-17评分和PSQI量表评分均存在中等程度负相关关系，另外右侧SCN与左侧眶内额上回之间的FC值与PSQI量表评分存在中等程度负相关关系，但与HAMD-17评分之间不存在明显相关性。这不仅为之前关于MDD伴睡眠障碍的研究结果提供了新的证据支持，同样也会为此类患者的治疗提供新的诊疗思路。

3.1 MDD患者的睡眠障碍和抑郁严重程度之间的关系

       首先，本研究结果表明MDD患者的PSQI量表评分与HAMD-17评分呈强正相关关系，即随着患者睡眠障碍的程度或睡眠不安稳性的增加，抑郁症状的程度就随之升高^[19]。此外CAI等^[20]的研究也证实了失眠会导致抑郁风险显著增加。另外一项研究分析了睡眠特征与MDD发病率之间的关联，结果显示伴有失眠或嗜睡等睡眠障碍的人群，MDD的发病率显著升高^[21]。CHEN等^[22]通过一项包含700多人的随机、平行组对照试验，评估基于应用程序的失眠认知行为疗法（cognitive behavioral therapy for insomnia, CBT-I）在预防MDD 发作方面的有效性，结果表明，CBT-I组患者不仅随访期间失眠障碍的缓解率高于对照组，另外抑郁程度下降幅度也更显著。基于上述研究，我们可以认识到睡眠障碍对MDD的深度影响，其与MDD的预后密切相关，在抑郁症的恢复过程中，较好的睡眠质量有利于MDD的恢复。因此，在临床工作中应综合考虑MDD患者的睡眠情况，并将恢复健康的睡眠模式作为治疗的重要环节。

3.2 MDD伴睡眠障碍患者的FC差异性分析

       首先我们在以左侧SCN为种子点时发现，与HC相比，MDD组在左侧楔前叶与左侧SCN之间的FC降低。前面我们已经提到SCN是哺乳动物的中央昼夜节律起搏器，负责维持和协调最佳时间稳态活动，提供规律的睡眠和觉醒活动，SCN的破坏会导致动物和人类失去昼夜节律的表达，昼夜节律的紊乱会导致入睡困难、早醒等问题^[23]。既往研究结果表明楔前叶与自我意识、空间感知及自传体记忆的表征密切相关^{[24, 25, 26]}，另外楔前叶是默认模式网络（default mode network, DMN）中的核心区域，DMN在觉醒时活跃，睡眠时需抑制；若楔前叶功能受损，DMN在睡眠时无法有效抑制，会导致大脑仍处于活跃状态，进一步阻碍睡眠启动和维持^{[27, 28, 29]}。所以这也就意味着MDD患者楔前叶与SCN之间FC减低，会进一步加剧MDD患者出现睡眠障碍^[9]。

       目前关于MDD伴睡眠障碍相关的研究结果表明OFC、DLPFC在MDD发病机制中扮演非常重要的“角色”^{[12, 30, 31]}。相关理论认为，在抑郁症状态下，该脑区中因未获得预期奖励而被激活的吸引子网络敏感性会增强，这种增强可能导致悲伤情绪和抑郁状态的产生^{[32, 33]}。而OFC作为前额叶皮层的重要组成部分，核心功能是整合情绪、奖赏、决策与感官信息，并通过与全脑多个脑区的FC调控情绪稳态和睡眠-觉醒周期^{[19, 34]}。

       在我们的研究结果中发现右侧SCN与左侧眶内额上回、左侧背外侧额上回之间FC值减低，我们推测是由于抑郁症患者右侧SCN与左侧眶内额上回、左侧背外侧额上回等高级中枢之间FC减低，而出现自身功能的紊乱及失调，从而导致抑郁症患者更容易出现睡眠障碍。OFC FC异常可能在两者间形成 “恶性循环”，MDD患者OFC与杏仁核连接增强，从而导致负性情绪放大，使得入睡前过度认知觉醒进而阻碍睡眠启动，同时OFC与DLPFC连接减弱，导致白天快感缺乏、活动减少，进一步打乱昼夜节律。与此一致的是，部分相关研究发现通过重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS）等治疗方式对OFC、DLPFC等脑区的刺激，确实对抑郁症治疗具有一定的效果，尤其在失眠方面，效果更为明显^{[35, 36]}。

3.3 本研究的局限性

       本研究结果对MDD伴睡眠障碍患者的潜在神经机制提供了新的见解，但仍存在一些局限性：（1）由于本研究为前瞻性试验，纳入的样本量有限，目前这是基于可行性的样本量，未来我们会纳入更多的样本量，以更全面地揭示MDD伴睡眠障碍潜在的功能与机制；（2）我们的研究只纳入了伴有睡眠障碍的MDD患者和HC，未来应纳入没有睡眠障碍症状的MDD患者，这样经过多组比较和分析，能更加深入了解MDD患者的睡眠障碍的发病机制；（3）另外本研究未在入组时同步完成健康对照组的行为学量表评定，存在基线评估不完整的不足，后续研究将在入组阶段即完成全量表筛查，进一步提升组间匹配度和结果可靠性。

4 结论

       综上所述，本研究发现伴睡眠障碍的MDD患者存在左侧额顶叶多个脑区的FC异常，其中右侧SCN与左侧背外侧额上回、左侧SCN与左侧楔前叶之间的FC值与伴睡眠障碍的MDD患者的抑郁程度和睡眠障碍严重程度均呈中度负相关，右侧SCN与左侧眶内额上回之间的FC值与伴睡眠障碍的MDD患者的抑郁程度和睡眠障碍严重程度呈中度负相关，这也提示左侧OFC、DLPFC等脑区之间的异常FC在伴睡眠障碍的MDD的发病机制中扮演着重要的角色，未来该部位可能是研究MDD与睡眠障碍发生发展的方向。