0 引言

       多发性硬化症（multiple sclerosis, MS）是一种免疫驱动的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病^[1]。据世界卫生组织公布，全世界MS患者总数约为280万人，其中女性患者数量约为男性的两倍^[2]。MS的病理特征是免疫系统错误地攻击髓鞘，导致神经信号传导受阻，进而引发一系列神经功能障碍，包括肌无力、共济失调、视觉障碍、感觉异常、膀胱与肠道功能紊乱、认知障碍及情绪波动等^[3]。近年来，MRI在解析MS病理生理机制、辅助疾病动态监测及评估治疗效果方面发挥了重要作用^[4]。结构MRI技术揭示了MS患者中枢神经系统的宏观异常，为理解不可逆性残疾的发生机制提供了关键依据^[5]。然而，结构MRI检测结果与临床症状的相关性不甚理想，这一现象可能需要从脑功能层面的潜在改变中寻找解释^[6]。

       静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）作为一种无创性神经影像技术，无需任何外部任务或刺激，通过量化局部一致性（regional homogeneity, ReHo）、低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuation, ALFF）、分数ALFF（fractional ALFF, fALFF）等指标即可有效捕捉大脑内在活动，为MS的研究开辟了新方向^{[7, 8]}。具体而言，ALFF能捕捉血氧水平依赖（blood oxygen level-dependent, BOLD）信号在0.01~0.08 Hz低频区间的自发波动特征，可指示脑部区域神经活动强度^[9]。fALFF是ALFF的优化指标，通过将ALFF值除以全频段总振幅，有效降低了脑脊液及生理噪声的干扰，从而更精准地反映特定频段的信号强度^[10]。ReHo是一种评估大脑局部功能连接的方法，其核心原理是计算特定体素与邻近体素时间序列的匹配度，进而判断并评估不同脑区之间的同步活动^[11]。总的来说，上述指标可分别从体素和集群水平上探索MS患者自发脑功能活动的变化，多指标联合分析能够提供互补且更全面的信息^[12]。尽管rs-fMRI在MS研究领域的应用日益广泛，但现有研究结论却存在明显差异。例如，LIU等^[13]研究发现，MS患者相比于健康对照（healthy controls, HCs）组在右侧梭状回ALFF值升高，而双侧前扣带回、尾状核头及脑干ALFF值降低。LIU等^[14]则观察到MS患者双侧海马及右侧颞中回ALFF值降低，左侧额中回、后扣带回及右侧枕中回ALFF值升高。此外，PLATA-BELLO等^[15]的研究并未观察到MS患者全脑水平上脑功能的显著增高或降低。

       各向异性效应量种子点d映射（anisotropic effect size seed-based d mapping, AES-SDM）是一种具备整合多研究脑影像数据、识别一致性脑功能及结构变化的基于坐标的神经影像元分析工具^[16]。基于此，本研究拟通过AES-SDM方法，系统整合不同研究中MS患者ALFF/fALFF及ReHo指标的检测结果，以期明确MS患者自发脑功能改变的异常模式，深化对MS神经病理机制的认识，并为疾病诊断与治疗方案优化提供潜在的影像学标志物^[17]。

1 材料与方法

1.1 文献检索

       本研究严格遵循系统综述与荟萃分析优先报告条目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses, PRISMA）指南的规范要求^[18]。系统检索截至2025年4月发表在PubMed、Web of Science、Embase、中国知网、万方数据库中的相关研究，搜索策略使用的英文关键词为（“Multiple sclerosis OR MS”）AND（“resting-state functional magnetic resonance imaging” OR “rs-fMRI” OR “resting-state” OR “amplitude of low-frequency fluctuation” OR “ALFF” OR “fractional ALFF” OR “fALFF” OR “regional homogeneity” OR “ReHo”）；中文关键词为（“多发性硬化症”）和（“静息状态功能磁共振成像”或“rs-fMRI”或“低频振幅”或“ALFF”或“分数低频振幅”或“fALFF”或“局部一致性”或“ReHo”）。另外，人工筛查纳入研究的参考文献清单及相关综述文献列表，进一步补充符合条件的研究。

1.2 文献筛选

       纳入标准：（1）经同行评审后发表在英文或中文期刊上的原始研究；（2）直接对比MS患者与HCs脑功能异常；（3）采用基于体素的分析方法测量ReHo、ALFF或fALFF；（4）在Talairach坐标或蒙特利尔神经学研究所（Montreal Neurological Institute, MNI）中明确报告立体定向三维坐标；（5）提供可提取的效应值（t/Z/P值）。

       排除标准：（1）研究对象合并其他严重神经或精神系统疾病；（2）仅聚焦感兴趣区（region of interest, ROI）的研究；（3）通过多种方式联系作者仍无法获取峰值坐标的研究。

1.3 数据提取

       对纳入分析的各项研究，其相关信息由廖娟（在读硕士，住院医师，年资2年） 与王露（在读硕士，住院医师，年资2年） 两位研究者独立提取，需提取的内容如下：（1）第一作者、发表年份、样本量（患者/健康对照）、性别比例、年龄、受教育年限、病程、扩展残疾状态量表（Expanded Disability Status Scale, EDSS）评分及诊断标准；（2）磁场强度、层厚、平滑核参数、数据分析软件、统计阈值及分析方法；（3）MS患者与HCs脑功能显著差异脑区的峰值坐标（x, y, z）及效应值大小（如t值）。

1.4 质量评估

       采用专为rs-fMRI荟萃分析设计的10点检查表评估纳入研究的质量，该量表涵盖参与者临床特征、图像采集与分析方法、结果与结论三个核心维度，能够系统评估原始研究的质量水平，确保纳入荟萃分析的研究具备较高的可靠性^[19]。单篇研究评分不足5分则予以排除。由刘芮杉（初级医师，年资3年）与李宏伟（副主任医师，年资14年）两名研究者独立完成此过程，若存在判断差异，需交由第三名研究者卓丽华（主任医师，年资35年）进行裁定，以此明确最终结论。

1.5 基于体素的荟萃分析

       本荟萃分析整合了ALFF、fALFF和ReHo指标的坐标数据，通过AES-SDM软件（https://www.sdmproject.com/）综合评估MS患者脑功能改变^[20]。该方法作为一种经过多项精神障碍荟萃分析验证的可靠工具，在基于体素的脑影像整合分析中具有显著优势^{[21, 22]}。其核心步骤简述如下。（1）数据准备：收集各数据集中患者与HCs脑功能显著差异脑区的峰值坐标、效应值等原始数据，按规范格式制作SDM表并生成文本文件。若效应值以P/Z值形式呈现，则需通过SDM提供的在线转换器转换为适用的t值格式。（2）建模与统计推断：为每项研究的每个峰值坐标构建三维高斯核，半高全宽（full width at half maximum, FWHM）设为20 mm^[23]。随后采用随机效应模型合并效应大小并生成平均图谱，其权重由样本量、研究内及研究间异质性决定^[24]。本研究设定参数为未校正P=0.005、峰值高度Z=1、聚类范围=100体素，以实现敏感性与特异性的最优平衡^[25]。（3）结果呈现：使用MRIcron软件在MNI标准空间中对存在显著差异的皮质簇进行可视化呈现。

1.6 亚组分析

       为探索研究异质性的潜在来源，设计系列探索性亚组分析：（1）排除未报告多重比较校正的研究，减少未校正统计阈值可能引入的假阳性结果干扰，验证核心结论的稳定性；（2）考虑到不同功能指标的生物学意义与计算逻辑上存在的差异，按指标类型开展亚组分析（因仅1项研究提供了ReHo数据，故未将其单独列为亚组）。以上所有亚组分析均采用与主分析一致的统计阈值，即：峰值高度Z=1、聚类范围=100体素、未校正P<0.005。

1.7 敏感性、异质性与发表偏倚分析

       通过逐一排除每项研究后重复先前的分析步骤进行敏感性分析，以评估结果的稳定性^[26]。若所有或大部分迭代过程中均可重复得出一致结果，则判定结果是稳定的^[27]。研究异质性通过Q检验与I²统计量进行评估，当I²≥50%且P<0.05，则认为存在显著异质性^[28]。通过漏斗图结合Egger检验对研究中可能存在的发表偏倚进行评估，若P<0.05或漏斗图呈现不对称性，通常提示存在发表偏倚^[29]。

1.8 荟萃回归分析

       通过线性回归分析探讨临床变量（包括平均年龄、女性患者比例、病程及EDSS评分）对分析结果的影响。为降低虚假关联的报告概率，参考既往研究设定保守统计阈值（P<0.000 5）来判定统计的显著性^[30]。

2 结果

2.1 纳入研究与样本特征

       初步检索共获得3492篇相关文献，经逐步筛选后最终纳入11项符合标准的研究（共12个数据集），其中1项研究包含2个数据集，详细的筛选过程如图1所示。纳入研究共涉及292例MS患者和278名健康对照者，其中患者组平均年龄为（38.07±4.37）岁、女性占比为64%；HCs平均年龄为（38.03±3.87）岁、女性占比为62%，两组在年龄（P=0.49）和性别比例（χ²=0.381，P=0.54）上差异均无统计学意义。所有纳入研究的详细人口学、临床及影像学特征详见表1, 表2。此外，研究的平均质量评分为（9.00±0.45）分（范围：7.5~10.0）。

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图1  文献筛选流程图。
Fig. 1  Flow diagram of literature screening.

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表1  纳入研究的人口学和临床特征
Tab. 1  Demographic and clinical characteristics of included studies

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表2  纳入研究的成像特征和质量评分
Tab. 2  Imaging characteristics and quality scores of included studies

2.2 区域自发脑功能活动差异

       荟萃分析结果显示，与HCs相比，MS患者右侧岛叶、罗兰岛盖、赫氏回、缘上回、双侧丘脑及左侧额下回（眶部）功能活动增强，相反，右舌回、楔叶、距状裂/周围皮层、颞中回、纹状体及尾状核功能活动降低（图2，表3）。

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图2  主要元分析结果。颜色条表示SDM-Z值，静息状态功能活动降低的区域用蓝色表示，静息状态功能活动增加的区域用红色表示。MS：多发性硬化症；HCs：健康对照；L：左；R：右。
Fig. 2  Main meta-analysis results. The color bar represents the SDM-Z value. Regions with decreased resting-state functional activity are shown in blue, and regions with increased resting-state functional activity are shown in red. MS: multiple sclerosis; HCs: healthy controls; L: left; R: right.

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表3  MS患者与HCs静息状态脑功能活动差异
Tab. 3  Differences in resting-state brain functional activity between MS patients and HCs

2.3 亚组分析

       各亚组分析结果与主分析结果整体一致，同时发现部分新增差异脑区：右侧豆状核（壳核）、右侧颞上回、左侧缘上回功能活动增强，详见表4, 表5, 表6, 表7及图3。需注意的是，由于各亚组数据集数量均不足10个，统计检验效能有限，因此该部分仅为探索性分析，结果解读需谨慎判断。

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图3  亚组分析结果。3A：采用多重比较校正的亚组；3B：分析方法为ALFF的亚组；3C：分析方法为fALFF的亚组。颜色条表示SDM-Z值，静息状态功能活动降低的区域用蓝色表示，静息状态功能活动增加的区域用红色表示。MS：多发性硬化症；HCs：健康对照；ALFF：低频振幅；fALFF：分数低频振幅；L：左；R：右。
Fig. 3  Subgroup analysis results. 3A: Subgroup with multiple comparison correction; 3B: Subgroup with ALFF as the analysis method; 3C: Subgroup with fALFF as the analysis method. The color bar represents the SDM-Z value. Regions with decreased resting-state functional activity are shown in blue, and regions with increased resting-state functional activity are shown in red. MS: Multiple sclerosis; HCs: Healthy controls; ALFF: amplitude of low-frequency fluctuation; fALFF: fractional amplitude of low-frequency fluctuation; L: left; R: right.

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表4  MS患者与HCs静息状态脑功能活动差异（多重对比校正亚组）
Tab. 4  Differences in resting-state brain functional activity between MS patients and HCs (multiple comparison correction subgroup)

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表5  MS患者与HCs的ALFF差异
Tab. 5  Differences in ALFF between MS patients and HCs

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表6  MS患者与HCs的fALFF差异
Tab. 6  Differences in fALFF between MS patients and HCs

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表7  主分析与亚组分析对比
Tab. 7  Comparison between main analysis and subgroup analysis

2.4 敏感性、异质性和发表偏倚分析

       Jackknife敏感性分析表明，大多数结果具有高度稳定和可重复性（至少在10/12组数据结果中显示）。然而，需要特别指出的是，左侧额下回（眶部）活动增强的发现稳定性相对有限，敏感性分析显示仅在7/12数据组合中重复出现，如表8所示。异质性评估显示，存在显著功能改变的脑区未检测到显著异质性。漏斗图和Egger检验均未提示显著的发表偏倚，如图4所示。

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图4  发表偏倚的漏斗图分析。漏斗图显示没有明显的发表偏倚。4A：右侧岛叶（Z=0.19，t=0.09，df=10，P=0.934）；4B：左侧丘脑（Z=1.97，t=0.92，df=10，P=0.380）；4C：左额下回（眶部）（Z=0.81，t=0.32，df=10，P=0.757）；4D：右侧舌回（Z=−0.05，t=−0.04，df=10，P=0.972）；4E：右颞中回（Z=−2.66，t=−1.87，df=10，P=0.091）；4F：右侧纹状体（Z=−1.72，t=−0.74，df=10，P=0.474）。
Fig. 4  Funnel plot analysis for publication biase. Egger's test and funnel plots revealed no significant publication bias in the right insula (Z = 0.19, t = 0.09, df = 10, P =0.934) (4A), left thalamus (Z = 1.97, t = 0.92, df = 10, P = 0.380) (4B), left inferior frontal gyrus (orbital part) (Z = 0.81, t = 0.32, df = 10, P = 0.757) (4C), right lingual gyrus (Z = -0.05, t = -0.04, df = 10, P =0.972) (4D), right middle temporal gyrus (Z = -2.66, t = -1.87, df = 10, P = 0.091) (4E), and right striatum (Z = -1.72, t = -0.74, df = 10, P = 0.474) (4F).

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表8  敏感性分析结果
Tab. 8  The result of sensitive analysis

2.5 荟萃回归分析

       荟萃回归分析结果（表9）显示：（1）MS患者右尾状核功能活动降低与年龄呈负相关；（2）右岛叶功能活动增强与EDSS评分呈正相关；（3）右距状裂/周围皮层功能活动降低与病程呈负相关。MS患者脑功能活动变化与性别比例无显著的线性相关。

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表9  荟萃回归结果
Tab. 9  Meta-regression results

3 讨论

       本研究通过神经影像荟萃分析整合ALFF/fALFF及ReHo指标，揭示了MS患者局部自发脑功能变化。结果显示，与HCs相比，MS患者功能活动增强的区域集中在右岛叶、罗兰岛盖、赫氏回、缘上回、双侧丘脑及左侧额下回（眶部），相反，功能活动降低主要在右舌回、楔叶、距状裂/周围皮层、颞中回、纹状体及尾状核。上述脑区异常可能与MS的多种临床症状密切相关。

3.1 功能活动降低的脑区

       自发功能活动降低通常反映神经元同步性减弱、神经传导阻滞或结构损伤，这与MS病理进展直接相关。

       右侧舌回、楔叶及距状裂/周围皮层均属于视觉或视觉联合皮层，其中距状裂及周围皮层是初级视觉皮层所在部位，舌回与楔叶则参与高级视觉信息处理^[39]。这些区域负责视觉信息的感知、传递与整合，其功能活动降低与MS患者视觉系统损伤相关^[40]。视神经炎是MS患者常见的首发症状，研究表明，视神经炎发作阶段视觉皮层对视觉刺激的反应持续降低，认为视神经损伤导致视觉信号传入大幅减少，引发视觉皮层神经元因刺激不足而出现相应区域功能变化，表现为自发功能活动降低，这种观点也在一项纵向研究中得到验证^{[41, 42]}。且在临床中，这些患者的视觉障碍与视觉皮层活动降低区域在空间上具有一致性，揭示了MS患者视觉功能障碍的神经病理机制^[43]。

       右侧纹状体（尾状核）功能活动下降反映了基底神经节-丘脑-皮质运动网络受损^[44]。尾状核作为纹状体的核心结构，参与运动计划、执行和精细运动控制，其功能依赖于与丘脑和运动皮层的完整连接。MS患者基底神经节脱髓鞘或轴突损伤会破坏其与运动皮层之间投射纤维的完整性，导致神经元活动减少，影响运动指令整合与输出，进而引发运动迟缓或协调障碍^[45]。

       颞中回（middle temporal gyrus, MTG）是颞叶核心区域，参与情景记忆、语义理解及社会认知，其活动降低可能与海马-颞叶网络损伤相关^[46]。此外，MTG被认为是默认模式网络（default mode network, DMN）的组成部分，这是静息状态下大脑的基础网络，由相互连接的脑区构成，协同支持自我意识、情景记忆整合及情绪调节^[47]。右侧MTG活动显著降低可能反映了MS患者海马-颞叶网络与DMN的功能紊乱，为其情景记忆缺陷和社会认知障碍提供了神经影像学证据。

       另外，结合既往MS结构MRI分析结果发现，功能活动改变模式与结构异常存在关联。例如，CAO等^[45]的荟萃分析结果显示，MS患者丘脑和视觉皮层存在明显的灰质萎缩，这与我们观察到的相应脑区功能活动降低相互印证。另一项研究发现，MS患者楔叶、距状皮质存在显著灰质体积减小，同时，结合皮层厚度分析发现，该区域皮层厚度降低与视觉功能障碍评分相关^[39]。这些结果均提示MS中存在的脑结构-功能耦合异常。

3.2 功能活动增加的脑区

       功能活动增强通常被认为是脑区病理性过度激活或脑网络对损伤产生的代偿效应，其根本原因可能与未受损脑区的功能重组或神经兴奋性失衡相关。

       岛叶是连接边缘系统与躯体感觉皮层的核心节点，参与痛觉感知、内脏感觉整合及情绪调节过程^[48]。当异常的外周信号传入岛叶，引发其过度激活，形成感觉超敏的神经基础，这与MS患者常见的慢性神经病理性疼痛及感觉过敏症状相符^{[14, 48]}。同时，右侧岛叶、杏仁核及前额叶组成的情绪调节环路过度激活，导致患者情绪加工过程紊乱，如对负性刺激过度敏感，进而出现抑郁、焦虑等症状。此外，丘脑作为感觉信号的中继核团，其过度激活可能源于脱髓鞘导致的信号传递延迟，即受损区域神经冲动传导的中断可能引发丘脑神经元代偿性过度兴奋，以维持有效的感觉信息处理^[49]。

       罗兰岛盖（Rolandic operculum, RRO）是初级运动皮层与辅助运动区的延伸，参与运动环路构成，负责感知外部信息并产生相应反应，同时协助对侧手部与面部的精细运动控制^[50]。RRO功能活动增强提示运动控制网络异常，这可能与MS患者震颤、协调障碍等相关运动症状有关。此外，RRO在语言功能中也起着至关重要的作用，它与颞叶、顶叶协同作用，促进韵律与语义加工^[51]。缘上回属于顶叶联合皮层，也同样是语言网络的组成部分，参与语言理解与表达^{[52, 53]}。临床上，仅有部分MS患者表现出语言障碍，且程度较轻，这可能与上述区域的适应性重组以维持基本语言功能相关。

       赫氏回是初级听觉中枢的核心区域，参与接收与处理听觉信号，包括声音的频率、强度及空间定位^[54]。部分MS患者可能因脱髓鞘而出现听觉信号传导障碍，但多数仅表现为亚临床听力损失，这可能与赫氏回过度激活对听觉传入信号强度的代偿性放大有关。

       此外，本研究还观察到左侧额下回（眶部）的功能活动增加。该区域与前额叶皮层及深层结构存在广泛连接，介导情绪调节和认知过程，其激活可能与情绪相关认知任务的代偿作用有关^[55]。但需注意的是，敏感性分析显示该区域活动增强的结果稳定性不足，因此尽管理论上该区域参与情绪调节和认知控制过程，但这一结果解读需谨慎，未来需更深入研究验证这一假说。

3.3 荟萃回归分析的临床变量关联性

       荟萃回归分析揭示了临床变量与脑功能改变的量化关联，为MS病情进展的影像学监测提供了依据。年龄与右尾状核活动呈负相关，这符合基底神经节退行性改变的规律。MS患者基底神经节脱髓鞘与轴索损伤随着年龄增长而逐渐累积，神经元活动持续减弱，运动障碍进行性加重，提示右尾状核功能改变可进一步定位为MS年龄相关运动功能衰退的评估指标^[56]。EDSS评分与右岛叶活动增强呈正相关，EDSS评分反映了MS患者的整体残疾水平，当患者运动、感觉功能损伤加重时，岛叶会启动更强的代偿性激活，以维持基本的生理功能，而这种过度激活若长期持续，可能会导致神经环路兴奋性失衡，反而加重慢性疼痛、运动震颤等症状，这为临床通过抑制异常脑区活动改善患者预后提供了新思路^[57]。最后，还发现病程与右距状裂/周围皮层活动呈负相关，提示视觉皮层损伤随疾病进展而进行性加重。这一关联可指导临床对病程较长的 MS 患者需重点监测视觉皮层功能，及时干预以延缓视觉功能丧失。

       近年来，机器学习方法尤其是支持向量机（support vector machine, SVM）模型，因对空间分布信息高度敏感，能够深入探索数据潜在价值，被广泛应用于神经影像数据分析^[12]。研究表明，SVM可以将ALFF/fALFF、ReHo作为特征，结合大脑数据的多个维度进行交叉验证，识别数据集中的潜在模式，具有简便、优越的分类性能以及卓越的诊断准确性，可以有效区分特定疾病及疾病类型^[58]。并已在抑郁症、精神分裂症等多种神经精神疾病研究中得以验证^[59]。因此，基于机器学习的MS患者局部脑活动特征，结合多维空间信息的整合，可能为MS的早期诊断提供更准确、具体的结果。未来可进行大样本、多中心验证研究，以最大程度扩展生物标志物的临床应用。

3.4 局限性

       本研究存在一定的局限性。（1）有限的样本量可能影响研究结果的普适性和稳定性： MS患者数量相对较少，且招募过程中可能存在偏倚，所得数据无法完全代表所有病例。并且纳入研究中亚型分布不均（多数为复发缓解型MS，原发进展型MS样本量极少），未能拆分亚型进行针对性分析，未来需进行多中心、大样本、纵向追踪研究以进一步验证结果。（2）本研究依赖现有的fMRI数据，研究之间方法学差异可能干扰整体荟萃分析结论，例如1.5 T设备更易引入噪声、不同平滑核参数改变体素聚类范围及统计校正方法差异导致Ⅰ类错误控制水平不一致等。未来需大样本量亚组分析以控制影像参数变异、验证结果。（3）AES-SDM软件是基于原始研究中报告的峰值坐标和效应值大小，而非原始统计图，这可能导致部分信息丢失，降低结果的准确性。

4 结论

       综上所述，本研究采用AES-SDM方法对MS患者的ReHo与ALFF/fALFF指标进行综合分析，揭示了MS患者与HCs脑功能差异的一致性改变。研究结果表明MS患者多个脑区存在功能活动增强或减弱现象，呈现出“受损区域抑制和代偿区域激活”的复杂模式，涉及感觉、运动、视觉、语言和情绪处理等多个维度。这些发现深化了对MS神经病理机制的理解，也为疾病诊断、进展监测及治疗效果评估提供了潜在的生物标志物。