0 引言

       心力衰竭（heart failure, HF）是一种常见病，其特征是心脏泵血功能受损导致全身器官组织（如大脑）灌注不足，进而引发一系列临床症状。随着人口老龄化及急性心血管疾病患者生存期的延长，HF发病率不断增长^[1]。据最近的研究报告，我国HF患者出院后3年的全因死亡率高达28.2%^[2]。研究表明，高达43%的HF患者存在认知损伤，且这种损伤与住院及死亡风险增加有关^{[3, 4, 5, 6]}。目前，HF认知损伤的神经解剖基础仍不清楚，可能与基底节、丘脑、海马等皮层下结构的改变相关。先前研究表明，HF患者海马体积缩小、血流量减低与其认知障碍有关^{[7, 8, 9]}。最近一项基于PET/MR的研究发现，HF患者基底节及丘脑局部代谢减低，且脑代谢减低与认知表现及心脏每搏输出量有关^[10]。然而，当前研究主要聚焦于单一皮层下核团（如海马）的结构和功能的改变，缺乏对多个皮层下核团结构及功能的系统性全面分析。因此，本研究以慢性HF患者为研究对象，基于结构及功能MRI系统性评估皮层下核团体积及功能连接（functional connectivity, FC）的改变，并与认知评分进行相关分析，旨在探究慢性HF认知损伤的神经解剖基础及潜在机制，识别HF认知障碍的神经影像学生物标记，以期为HF患者神经认知保护提供潜在的干预靶点，从而有效改善认知结局。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究回顾性纳入2012年2月至2021年4月期间来我院就诊的49例慢性HF患者，并纳入年龄、性别及受教育年限相匹配的49例健康对照者作为健康对照组。本回顾性研究所涉及的受试者均已签署用于未来医学科学研究的泛知情同意书。本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经东部战区总医院伦理委员会批准通过（批准文号：2022DZKY-038-01）。慢性HF患者纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）右利手；（3）诊断为慢性心力衰竭，其诊断标准参照欧洲心脏病学会心力衰竭管理指南，根据临床症状、实验室检查及心脏超声检查进行确诊^[11]；（4）进行了脑部结构及静息态功能MRI检查。排除标准：（1）有精神或神经疾病病史，如抑郁症、精神分裂症、脑部肿瘤、急性脑梗死、脑出血等；（2）酒精成瘾或吸毒；（3）MRI数据或认知数据不完整；（4）MRI图像质量不佳。49例年龄、性别、受教育年限相匹配的健康对照者除去上述纳入标准第3条外，其余纳排标准与慢性HF患者相同。

       收集所有受试者的临床资料，包括年龄、性别、受教育年限、身体质量指数、收缩压、舒张压、左心室射血分数、HF病程、纽约心脏协会HF严重程度分级（New York Heart Association, NYHA）、是否患有糖尿病、高脂血症和肾功能不全。

1.2 研究方法

1.2.1 认知功能评估方法

       采用简易精神状态检查（Mini-Mental State Examination, MMSE）和蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment Scale, MoCA）评估认知功能。MMSE及MoCA总分为30分，MMSE≤24分或MoCA≤25分为认知障碍^[12]。抑郁自评量表（Self-Rating Depression Scale, SDS）和焦虑自评量表（Self-Rating Anxiety Scale, SAS）用于评估抑郁和焦虑状态。

1.2.2 结构及功能MRI参数

       所有MRI数据都在德国西门子3.0 T MRI（Tim Trio）扫描仪上进行采集，配备12通道头部线圈。高分辨率T1WI结构像扫描参数：层数176，层厚1 mm，重复时间2300 ms，回波时间2.98 ms，翻转角9°，扫描视野256 mm×256 mm，体素大小1 mm×1 mm×1 mm；静息态功能MRI扫描参数：层数30，层厚4 mm，重复时间2000 ms，回波时间925 ms，翻转角90°，扫描视野240 mm×240 mm，体素大小4 mm×4 mm×4 mm；液体衰减反转恢复序列用于排除临床无症状病变，扫描参数：层数25，层厚4 mm，层间距1.2 mm，重复时间9000 ms，回波时间93 ms，扫描视野220 mm×220 mm。由两名具有高级职称、从业超过10年的神经放射学专家进行阅片以检测大脑病变，如肿瘤或缺血性病变。

1.2.3 MRI数据处理

       采用Freesurfer 6.0 (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/) 图像分析软件包对所有被试的结构影像数据进行后处理，主要步骤包括剥除非脑部结构，分割灰白质和脑脊液，皮层表面重建及配准，然后根据Desikan-Killiany图谱划分脑区，获得皮层下核团（双侧尾状核、壳核、苍白球、杏仁核和丘脑）的体积参数。采用基于Matlab 2022平台的SPM12和DPARSFA软件对静息态功能MRI数据进行预处理。具体步骤包括：（1）DICOM数据转换成NIFTI格式；（2）去除前10个时间点的图像；（3）时间层校正及头动校正，剔除头动平移距离>2 mm或任意方向头动旋转角度>2°的被试；（4）空间标准化；（5）回归协变量；（6）滤波及平滑。将慢性HF组和对照组皮层下核团体积有差异的脑区设置为感兴趣区，计算其与全脑的功能连接，并利用Fisher r-to-z变换进行标准化，得到zFC值。

1.2.4 统计分析

       采用SPSS 25.0软件分析人口统计学资料、临床特征及认知功能评分。符合正态分布的计量资料用均数±标准差表示，偏态分布的计量资料用中位数（第一四分位数，第三四分位数）表示；计数资料以比例（%）表示。符合正态分布和方差齐性的计量资料组间比较采用独立样本t检验，不符合正态分布或方差齐性的计量资料用Mann-Whitney U检验；计数资料组间比较采用卡方检验。根据数据是否符合正态分布，采用Pearson或Spearman相关分析评估皮层下核团体积及FC与临床特征及认知功能评分之间的相关性。

       采用广义线性模型评估慢性HF组与对照组之间皮层下核团体积的差异，年龄、性别、受教育年限及身体质量指数作为协变量，采用FDR对结果进行多重比较校正。采用双样本t检验分析皮层下核团与全脑功能连接的差异，年龄、性别、受教育年限及身体质量指数作为协变量。高斯随机场（Gaussian random field, GRF）校正方法采用GRF模型，该方法可解决功能MRI数据中的空间相关问题，因此本文对功能连接结果进行GRF多重比较校正（体素水平P<0.001，团块水平P<0.05）。

2 结果

2.1 两组基本资料及认知评分的比较

       49例慢性HF患者和49例健康对照者纳入最后分析。慢性HF组与健康对照组的年龄、性别、受教育年限、身体质量指数差异无统计学意义（P>0.05），而高脂血症（P=0.027）、糖尿病（P=0.006）、高血压及肾功能障碍（P<0.001）的患病率差异有统计学意义。在认知功能方面，相比健康对照组，慢性HF组MoCA评分减低，差异具有统计学意义（P<0.001），MMSE评分减低，但差异无统计学意义（P=0.092），SAS及SDS评分差异也无统计学意义（P>0.05）（表1）。

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表1  慢性HF组和健康对照组的一般统计学资料和认知评估
Tab. 1  Demographics and cognitive variables in patients with chronic HF and healthy controls

2.2 慢性HF组和健康对照组皮层下核团体积及功能连接的差异

       在皮层下核团体积方面，与健康对照组相比，慢性HF组两侧丘脑及左侧杏仁核体积减小（PFDR<0.05），而两侧尾状核、壳核、苍白球及右侧杏仁核体积差异无统计学意义（PFDR >0.05）（表2）。在皮层下核团功能连接方面，慢性HF组两侧杏仁核与左侧颞上回、右侧杏仁核与右侧额下回的功能连接减低（GRF校正，体素水平P <0.001，团块水平P<0.05），无功能连接增高的脑区（表3及图1）。

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图1  慢性HF组与健康对照组功能连接差异脑区的示意图。与健康对照组相比，慢性HF组两侧杏仁核与左侧颞上回、右侧杏仁核与右侧额下回的功能连接减低（GRF校正，体素水平P<0.001，团块水平P<0.05），无功能连接增高的脑区。HF：心力衰竭。
Fig. 1  Difference in functional connectivity between chronic HF and healthy controls. Compared with healthy controls, chronic HF patients showed decreased functional connectivity between bilateral amygdala and left superior temporal gyrus, right amygdala and inferior frontal gyrus, while there was no significant increased functional connectivity (GRF correction, voxel level P < 0.001, cluster level P < 0.05). HF: heart failure.

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表2  慢性HF组与健康对照组的皮层下核团体积（mm³）差异
Tab. 2  Difference in subcortical structure volume (mm3) between chronic HF and healthy controls

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表3  慢性HF组与健康对照组皮层下核团功能连接差异的脑区
Tab. 3  Difference in functional connectivity between chronic HF and healthy controls

2.3 皮层下核团体积及功能连接与临床特征及与认知得分的相关性

       相关性分析显示，慢性HF组两侧丘脑体积与MMSE、MoCA评分呈正相关（左侧：r=0.416，P=0.003；r=0.547，P<0.001；右侧：r=0.426，P=0.002；r=0.536，P<0.001），与病程及NYHA呈负相关（左侧：r=-0.287，P=0.045；r=-0.366，P=0.010；右侧：r=-0.308，P=0.031；r=-0.343，P=0.016），而杏仁核体积与认知功能评分及临床特征之间无相关性（P>0.05）。此外，功能连接强度与认知评分、临床特征指标之间亦无相关性（P>0.05）（图2）。

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图2  慢性HF组丘脑体积与认知评分的相关性。2A：慢性HF组左侧丘脑体积与MoCA评分呈正相关（r=0.547，P<0.001）；2B：右侧丘脑体积与MoCA评分呈正相关（r=0.536，P<0.001）。HF：心力衰竭；MoCA：蒙特利尔认知评估量表。
Fig. 2  Correlation between thalamic volume and cognitive scores. 2A: Positive correlation between left thalamic volume and MoCA scores is shown (r = 0.547, P < 0.001); 2B: Positive correlation between right thalamic volume and MoCA scores is shown (r = 0.536, P < 0.001). HF: heart failure; MoCA: Montreal Cognitive Assessment Scale.

3 讨论

       本研究联合结构及功能MRI系统性探究慢性HF患者皮层下核团结构及功能连接的改变，发现慢性HF患者丘脑和杏仁核体积及认知评分减低，且丘脑体积减小与认知评分及疾病严重程度有显著相关性。此外，功能MRI分析发现杏仁核与左侧颞上回及额下回功能连接减低，但与认知评分无显著相关性。以上研究结果提示皮层下核团可能是HF神经认知障碍的解剖基础，并为未来构建基于影像标志物的认知障碍早期识别体系及神经保护策略提供了理论依据。

3.1 慢性HF患者和健康对照者皮层下核团体积差异

       丘脑作为大脑信息交通的关键枢纽，在调节皮层活动、工作记忆、注意力等高级认知功能方面具有关键作用^{[13, 14]}。先前研究发现，与健康对照者相比，HF患者丘脑血流量及代谢减低，且减低的代谢与认知评分及心功能有关^{[10, 15]}，表明心功能受损可能通过减少全身血液灌注量，进而引起慢性脑灌注不足，最终导致脑结构及功能改变，这为本研究中丘脑体积减少提供了证据支持。研究表明HF常伴发认知功能障碍^{[16, 17, 18]}，本研究HF患者也表现为认知功能评分显著减低，且两侧丘脑体积越小，MoCA及MMSE评分越低，进一步提示丘脑可能是HF认知损伤的神经解剖基础。此外，本研究结果显示HF疾病越严重、病程越长，丘脑体积越小，这可能是由于严重HF患者显著减低的心输出量会引起大脑组织缺血及血管内皮功能调节障碍，进而导致丘脑萎缩^[13]，进一步提示丘脑在HF认知损伤神经机制中具有重要作用。

       杏仁核作为边缘系统的重要结构，不仅参与情绪、记忆、行为等认知功能的处理过程，也是自主神经系统调节的关键脑区^{[19, 20]}。研究表明慢性HF患者长期处于自主神经功能紊乱状态，而杏仁核可通过下丘脑及脑干核团调控交感与副交感神经的平衡^[21]。一项PET-CT研究结果显示HF患者不仅表现为皮层下核团（杏仁核、基底节核团等）代谢降低，自主神经相关网络功能连接也显著降低^[22]。本研究发现HF组杏仁核体积减小，表明结构萎缩可能是该脑区代谢及功能异常的基础，同时也提示杏仁核结构和功能异常可能是心衰自主神经功能紊乱潜在的治疗靶点。尽管HF患者两侧杏仁核体积均减少，但右侧杏仁核体积减小差异无统计学意义。一方面，这可能受限于当前研究的样本量；另一方面，大脑双侧的血流灌注差异也可能是潜在的影响因素，未来需要扩大样本量并结合脑灌注成像进行深入的研究及探讨。值得注意的是，HF常合并抑郁及焦虑等情绪障碍^{[23, 24, 25]}。ALTHAMMER等^[26]研究发现心衰期间中央杏仁核胶质细胞会发生结构重塑，且细胞形态改变与炎性标记物有关，认为杏仁核神经炎症可能与心衰后期常见的情绪及认知障碍有关。最近一项基于心衰大鼠模型的研究提示下丘脑到杏仁核催产素能回路紊乱可能参与心衰情绪障碍的发病机制^[27]。以上研究均表明杏仁核结构及功能异常可能是HF情绪障碍的神经解剖基础。此外，神经影像研究结果显示，HF患者存在杏仁核髓鞘完整性下降、ADC值增高等微结构受损，且微结构改变与认知表现相关^{[28, 29]}。然而，本研究的相关性分析未发现HF患者杏仁核体积与认知及焦虑抑郁评分之间的相关性。一方面，本研究中杏仁核结构及功能异常可能主要反映HF自主神经功能紊乱；另一方面，本研究采用的总体认知和情绪评估量表可能无法捕捉杏仁核相关特异性功能损害，如情绪性记忆、恐惧条件反射等。未来研究需进一步采用更精细的神经心理学测验以全面阐明HF患者杏仁核结构与功能改变的临床意义。

3.2 慢性HF患者皮层下核团功能连接改变

       此外，本研究以丘脑和杏仁核为感兴趣区的功能连接分析发现，HF患者杏仁核与左颞上回及右侧额下回功能连接减低。颞上回在语言理解、记忆、情感处理方面具有重要作用，而额下回负责语言加工处理并参与情绪调节，与杏仁核存在双向纤维联系^{[30, 31, 32]}。先前研究结果显示HF患者左侧颞上回及额下回灰质体积均减小，提示这些脑区结构异常可能与认知及情绪障碍有关^{[33, 34]}。本研究结果进一步证实颞上回及额下回可能参与HF患者认知障碍的发病机制。然而，与健康对照组相比，HF患者丘脑与全脑的功能连接差异无统计学意义。先前研究发现急性HF患者丘脑与杏仁核、岛叶等多个脑区的功能连接减低^[35]，这种研究结果的差异性可能与本研究聚焦于慢性HF有关。

3.3 局限性

       本研究仍然存在一定的局限性：（1）样本量较小，且认知功能评估具有一定的主观性，因此本研究结果需要在更大样本的前瞻性队列中进一步验证。（2）回顾性分析导致无法获得更全面详细的临床特征，如心脏相关的血液生化指标、对照组心脏超声数据等。（3）HF患者常合并高血压、高脂血症、糖尿病等，这些因素也是HF发生发展的重要组成部分。鉴于本研究样本量有限，为减少过度校正引入的偏倚，我们未对合并症进行校正，难以明确慢性HF和合并症对脑结构改变的独立贡献。未来的研究仍需要扩大样本量进行亚组敏感性分析，以探究不同合并症对HF脑结构的影响。（4）横断面研究无法确定慢性HF皮层下核团和认知功能之间的因果关系，未来需要进一步探究慢性HF患者认知损伤确切的神经机制。

4 结论

       综上所述，本研究发现慢性HF患者皮层下核团存在结构及功能异常，且结构损伤与认知功能相关，提示这些皮层下核团可能是HF神经认知障碍的解剖基础和潜在干预靶点。未来仍需要扩大样本量进行深入系统的研究以阐明这些核团结构和功能异常的临床意义。