0 引言

       在我国，颅内动脉粥样硬化性狭窄（intracranial atherosclerotic stenosis, ICAS）是导致脑卒中的重要原因之一，可高达约70%^[1]，大脑中动脉（middle cerebral artery, MCA）是ICAS最常见的部位之一，可导致远端区域脑血流量（cerebral blood flow, CBF）减少、灌注减低^[2]，而良好的侧支循环具有重要作用，有助于维持动脉狭窄或闭塞下游的脑灌注。脑小血管病（cerebral small vessel disease, CSVD）是指各种病因影响脑内小动脉及其远端分支、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉的一系列临床、影像、病理综合征^[3]。目前对CSVD的评估主要依赖于MRI，脑白质高信号（white matter hyperintensity, WMH）是常见的影像学表现^[4]，虽然早期临床症状轻微，但它会影响认知，合并急性卒中影响预后^{[5, 6]}。ICAS常合并有CSVD，有研究表明，二者之间可能机制包括低灌注、内皮功能障碍、血脑屏障破坏^{[7, 8, 9]}，但是每种影像学标志物所产生的可能机制尚未有明确答案。目前关于CSVD与ICAS患者侧支循环状态关系的研究尚无统一观点，且大部分都聚焦于急性缺血性卒中患者，多使用侵入性的方法评估侧支循环，对于慢性狭窄闭塞的研究较少。本研究聚焦于单侧大脑中动脉粥样硬化性狭窄患者，使用三维准连续式动脉自旋标记（three-dimensional pseudo-continuous arterial spin labeling, 3D-pCASL）评估侧支循环并量化CBF，研究WMH与侧支循环状态之间的关系，以及WMH与CBF之间是否存在联系，以期为临床评估此类患者侧支循环提供新参考，并且对于此类患者的治疗提供新思路。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       回顾性选取2022年1月至2025年2月期间山西省人民医院神经内科收治的100例单侧MCA粥样硬化性狭窄患者。本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经山西省人民医院医学伦理委员会批准（批文号：2025707），受试者均签署知情同意。其中经3D-pCASL评估后，42例纳入侧支循环不良组，58例纳入侧支循环良好组。

       纳入标准：（1）经磁共振血管成像（magnetic reconance angiorgraphy, MRA）联合高分辨率血管壁成像（high-resolution magnetic resonance vessel wall imaging, HR-VWI）证实为中重度单侧MCA粥样硬化性狭窄；（2）生命体征平稳，有完整的影像学及临床资料；（3）影像图像质量良好，没有伪影。

       排除标准：（1）夹层、血管炎等非动脉粥样硬化性疾病导致的狭窄；（2）合并颅内和/或颅内外多根血管狭窄；（3）心源性栓塞所致狭窄；（4）在进行MRI检查之前接受过颅内和颅外动脉介入和/或外科手术；（5）既往大面积脑梗死或形成软化灶；（6）合并颅内肿瘤、动静脉畸形、动脉瘤、脑炎等。

1.2 扫描方法与技术参数

       所有数据均采用3.0 T GE Discovery MR 750扫描仪及32通道头线圈进行采集。扫描序列包括：颅脑MR平扫、扩散加权成像（diffusion-weighted imaging, DWI）、3D-TOF MRA、3D-pCASL [标记后延迟时间（post labeling delay, PLD）采用1515 ms、2525 ms]、HR-VWI。（1）T2WI扫描参数：TR 8000 ms，TE 98 ms，层数30，层厚4.5 mm，层间距0.4 mm，FOV 240 mm×240 mm；（2）DWI扫描参数：TR 3000 ms，TE 77 ms，b=1000 s/mm²，层数30，层厚4.5 mm，层间距0.4 mm，FOV 240 mm×240 mm；（3）3D-pCASL扫描参数：TR 4838 ms，TE 10 ms（PLD为1525 ms），TR 5838 ms，TE 10 ms（PLD为2525 ms），FOV 240 mm×240 mm，层厚4.0 mm；（4）MRA扫描参数：TR 20 ms，TE 3.5 ms，层厚0.75 mm，FOV 220 mm×220 mm。

1.3 图像评估

       所有图像均在GE Healthcare ADW 4.6工作站进行。

       3D-pCASL评估侧支循环。在PLD为2525 ms的3D-pCASL图像上识别动脉穿行伪影（arterial transit artifact, ATA）并进行分组，依据是ATA信号范围。0级：异常灌注，缺血区无ATA；1级：ATA分布范围小于1/2缺血区；2级：ATA分布范围超过1/2缺血区；3级：正常灌注，无ATA。0级和1级为侧支循环不良，2级和3级为侧支循环良好^[10]。见图1。

       CBF的测量。将3D-pCASL伪彩图与3D-T1像融合，在MCA供血区低灌注范围最大的层面放置相应的感兴趣区（region of interest, ROI），范围为15 mm²~20 mm²，尽量避开脑室、脑沟，随后自动获取对侧ROI，重复测量三次并记录，CBF值取三次测量值的平均值，计算得到相对脑血流量（relative CBF, rCBF），rCBF=患侧CBF/健侧CBF，用PLD为2525 ms时得到的rCBF代表脑灌注。根据LYU等^[11]的研究，侧支灌注（mL/100 g/min）=患侧（CBF2.5 s-CBF1.5 s）-健侧（CBF2.5 s-CBF1.5 s）；侧支灌注比例（%）=（侧支灌注/健侧CBF2.5 s）×100%。前向血流（mL/100g/min）=患侧CBF1.5 s；前向血流比例（%）=（患者前向血流/健侧CBF2.5 s）×100%。

       WMH的评估。采用Fazekas量表在FLAIR图像上对WMH进行评分。脑室周围、脑深部WMH：总分为0~3分，<2分为轻度，≥2分为中重度。总WMH评分=脑室周围WMH评分+脑深部WMH评分。总分0~6分，≤2分为轻度，>2分为中重度。

       血管狭窄程度的评估。通过HR-VWI进行评估。选择大脑中动脉最大管腔狭窄层面，采用华法林-阿司匹林治疗症状性颅内动脉狭窄的随机对照研究所公布的方法，狭窄率（%）=（1-血管最狭窄处直径/血管正常处直径）×100%^[12]。中度狭窄：50%~69%；重度狭窄：70%~99%。

       上述工作由2名5年以上MRI主治医师完成，存在分歧时经讨论取得一致。

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图1  3D-pCASL评估侧支循环示意图。四例ICAS患者，左侧中动脉重度狭窄。1A~1B：男，45岁，侧支循环0级；1C~1D：男，66岁，侧支循环1级；1E~1F：女，43岁，侧支循环2级；1G~1H：男，40岁，侧支循环3级。1A、1C、1E、1F为MRA-MIP图；1B、1D、1F、1H为3D-pCASL原始图（PLD为2525 ms）。3D-pCASL：三维准连续动脉自旋标记；ICAS：动脉粥样硬化性狭窄；MRA-MIP：磁共振血管造最大密度投影；PLD：标记后延迟时间。
Fig. 1  Schematic diagram of collateral circulation assessment using 3D-pCASL. Four ICAS patients with severe stenosis of the left middle cerebral artery. 1A-1B: Male, 45-year-old, grade 0; 1C-1D: Male, 66-year-old, grade 1; 1E-1F: Female, 43-year-old, grade 2; 1G-1H: Male, 40-year-old, grade 3. 1A, 1C, 1E, 1F: MRA-MIP; 1B, 1D, 1F, 1H: 3D-pCASL raw images (PLD = 2525 ms). 3D-pCASL:three-dimensional pseudo-continuous arterial spin labeling; ICAS: intracranial atherosclerotic stenosis; MRA-MIP: magnetic resonance angiography - maximum intensity projection; PLD: post labeling delay.

1.4 统计学分析

       本研究数据采用SPSS 27.0进行统计分析。正态分布计量资料用均数±标准差表示，两组间比较采用t检验。非正态分布计量资料用中位数（四分位数间距）[M（IQR）]表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ²检验。采用单因素和多因素logistic回归分析模型，将单因素分析中P<0.05的因素纳入多因素logistic回归模型。采用Spearman相关系数分析相关性。采用Kappa检验或ICC系数比较两名医师结果的一致性，Kappa>0.80表示有极强一致性，0.60<Kappa≤0.80表示有高度一致性。ICC>0.75表示一致性良好。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般临床资料分析

       研究共纳入100例患者，其中男73例，女27例，年龄24~79岁，侧支循环良好58例，侧支循环不良42例。两名医生对基本影像学资料评分具有良好一致性。狭窄程度、侧支循环、脑深部WMH评分、侧脑室周围WMH评分、总WMH评分的Kappa值分别为0.817、0.857、0.800、0.560、0.898（P均<0.05），CBF1.5 s同侧、CBF1.5 s对侧、CBF2.5 s同侧、CBF2.5 s对侧的ICC值分别为0.785、0.811、0.830、0.825。

2.2 WMH负荷与侧支循环状态的关系分析

       侧支循环不良单因素和多因素回归分析结果见表1。脑室周围WMH、脑深部WMH与侧支循环的相关性结果见表2。

       单因素结果显示：性别、总胆固醇、低密度载脂蛋白、血管狭窄程度、总WMH评分、脑深部WMH评分及侧脑室周围WMH评分与侧支循环不良相关。将上述自变量（P<0.05）纳入多因素回归分析模型中，结果显示：血管狭窄程度（P=0.006）、脑深部WMH评分（P=0.008）、脑室周围WMH评分（P=0.017）、总WMH评分（P=0.044）是侧支循环不良的独立危险因素。不同侧支循环状态下ICAS患者的WMH负荷及灌注特征对比图见图2。

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图2  不同侧支循环状态下ICAS患者的WMH负荷及灌注特征对比图。2A~2F：男，55岁，ICAS患者。2A~2B：MRA-MIP、HR-VWI图，左侧大脑中动脉重度狭窄；2C：3D-pCASL原始图（PLD为2525 ms），侧支循环为1级；2D、2E：轴位Tirm图；WMH评分：脑深部3分；脑室周围3分；总评分6分；2F：灌注伪彩图。2G~2L：女，69岁，ICAS患者。2G、2H：MRA-MIP图、HR-VWI图，左侧大脑中动脉重度狭窄；2I：3D-pCASL原始图（PLD为2525 ms），侧支循环为3级；2J~2K：轴位Tirm图，WMH评分：脑深部1分；脑室周围1分；总评分2分；2L：灌注伪彩图。ICAS：动脉粥样硬化性狭窄；WMH：脑白质高信号；MRA-MIP：磁共振血管造最大密度投影；HR-VWI：高分辨率血管壁成像；3D-pCASL：三维准连续动脉自旋标记；PLD：标记后延迟时间；Tirm：脂肪抑制序列。
Fig. 2  Comparison of WMH burden and perfusion characteristics in ICAS patients with different collateral circulation statuses. 2A-2F: A 55-year-old male patient with ICAS. 2A-2B: MRA-MIP and HR-VWI images showing severe stenosis of the left middle cerebral artery; 2C: 3D-pCASL image (PLD = 2525 ms), collateral circulation is grade 1; 2D-2E: Axial Tirm map; WMH score: 3 points for deep white matter, 3 points for periventricular region, total score is 6 points; 2F: Perfusion color map. 2G-2L: A 69-year-old female patient with ICAS. 2G-2H: MRA-MIP and HR-VWI images showing severe stenosis of the left middle cerebral artery; 2I: 3D-pCASL image (PLD = 2525 ms), collateral circulation is Grade 3; 2J-2K: Axial Tirm map; WMH score: 1 point for deep white matter, 1 point for periventricular region, total score is 2 points; 2L: Perfusion color map. ICAS: intracranial atherosclerotic stenosis; WMH: white matter hyperintensity; HR-VWI: high-resolution magnetic resonance vessel wall imaging; MRA-MIP: magnetic resonance angiography-maximum intensity projection; 3D-pCASL: three-dimensional pseudo-continuous arterial spin labeling; PLD: post labeling delay.

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表1  侧支循环影响因素logistic回归分析结果
Tab. 1  Results of logistic regression analyses of factors influencing collateral circulation

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表2  脑深部、脑室周围WMH评分与侧支循环的相关性
Tab. 2  Correlation between deep cerebral WMH scores, periventricular WMH scores, and collateral circulation

2.3 WMH、血管狭窄程度与侧支循环之间的关系

       对中度和重度狭窄患者进行分层比较，分别进行单因素、多因素回归分析，结果见表3、表4。血管重度狭窄的患者，总WMH和侧支循环不良的相关性高（P=0.020），而在血管中度狭窄患者中，则不存在相关性（P=0.125）。

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表3  中度狭窄患者侧支循环影响因素logistic回归分析结果
Tab. 3  Results of logistic regression analyses of factors influencing collateral circulation in patients with moderate stenosis

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表4  重度狭窄患者侧支循环影响因素logistic回归分析结果
Tab. 4  Results of logistic regression analyses of factors influencing collateral circulation in patients with severe stenosis

2.4 CBF与WMH负荷之间的关系分析

       两组患者影像资料比较见表5，单因素和多因素回归分析见表6。结果显示前向血流比例是严重WMH的独立预测因子（P=0.045）。

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表5  总WMH评分轻度与中重度影像资料比较
Tab. 5  Comparison of imaging data between patients with mild and moderate-to-severe total WMH scores

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表6  WMH影响因素logistic回归分析结果
Tab. 6  Results of logistic regression analysis of factors influencing WMH

3 讨论

       本研究采用非对比剂标记的无创性脑灌注成像技术——3D-pCASL技术，以成像过程中产生的ATA作为侧支循环评估指标，探讨了WMH与MCA中重度粥样硬化性狭窄患者侧支循环状态及CBF之间的内在关联，同时分析了不同解剖部位WMH对侧支循环影响的异质性。本研究发现，脑深部WMH与ICAS患者侧支循环不良的相关性高于脑室周围WMH；在重度MCA狭窄人群中，WMH负荷与侧支循环不良独立相关，且WMH与狭窄所致前向血流比例下降直接相关，而与血管狭窄病变本身无直接联系。这些发现可为ICAS合并WMH患者的风险分层及个体化脑灌注改善方案的制订提供影像学参考，对优化此类患者的整体预后具有一定意义。

3.1 侧支循环不良的危险因素分析

       对于ICAS患者，侧支循环至关重要。多项研究表明良好的侧支循环可以改善低灌注、减轻脑组织损伤、挽救缺血半暗带、降低复发风险、改善患者预后^{[13, 14, 15]}。颅脑的侧支循环可分为三级，临床上可采用MRA、数字减影血管造影（digital subtraction angiography, DSA）、CT灌注成像、CT血管造影、动态磁敏感对比灌注成像、ASL等技术评估侧支循环。其中，MRA可以清楚显示Wills环的完整性，可较好评估一级侧支循环。DSA是评估侧支循环的金标准，但是其具有侵入性及辐射性。本研究使用了3D-pCASL技术，以ATA来评估侧支循环，该方法与DSA在评估侧支血流方面具有良好一致性^{[16, 17]}。

       研究结果显示血管狭窄程度、脑深部WMH评分、脑室周围WMH评分及总WMH评分均为侧支循环不良的独立预测因子；脑深部WMH与侧支循环不良的相关性高，这说明对于单侧MCA粥样硬化性狭窄的患者，WMH负荷是侧支循环不良的独立危险因素。其内在关联可以从以下几方面进行解释。WMH的病理改变包括髓鞘稀疏、轴突损伤、血管周围间隙扩大、胶质增生等^[18]。主要累及颅内穿支小血管。高WMH负荷会累及更多细小动脉从而影响以软脑膜为主的二级侧支循环的形成^{[19, 20]}。其次严重的WMH会使小动脉的血管平滑肌增厚，管腔狭窄，管壁硬化，增加穿支小动脉的血流阻力，不利于侧支循环形成^{[21, 22]}。此外严重的WMH会破坏血脑屏障并引发局部炎症反应，降低血管调节能力，出现局部严重的缺血，损伤脑组织，影响参与侧支循环的微小血管数量^[3]。在我们的研究中，脑深部和脑室周围的WMH差异均有统计学意义，但是脑深部WMH和侧支循环不良的相关性更高，这提示不同部位的WMH反映了远端血管的广泛血管功能障碍，但是不同部位的WMH存在不同的病理生理机制，研究表明脑深部WMH主要由深部髓质动脉供血，而脑室周围WMH可能与小静脉病变有关，脑深部WMH更容易受局部血管狭窄和低灌注影响^[23]，这也解释了二者对侧支循环影响的异质性，不过相关机制的深层差异仍需更多基础与临床研究予以验证。

       本研究与部分研究一致^{[24, 25, 26]}。但也有研究显示，心源性栓塞所致大血管闭塞卒中患者的WMH与侧支循环不良相关，而ICAS患者无此关联^[27]。另有研究认为WMH负荷与大血管闭塞所致卒中患者的侧支循环状态无明显相关性^{[28, 29, 30]}。上述差异可能源于对侧支循环及WMH的评估方法不同，其次可能是导致卒中的原因不相同。粥样硬化性狭窄所致的卒中患者在疾病缓慢的进展过程中脑血流动力学会发生变化促进侧支循环形成偿脑灌注不足，但是心源性栓塞所致卒中通常会使CBF产生急剧变化，短时间内难以快速形成有效侧支循环。

3.2 WMH、血管狭窄程度和侧支循环之间的关系

       本研究选取中重度狭窄患者分层结果显示在重度MCA狭窄患者中总WMH评分与侧支循环不良显著相关；而在中度狭窄的患者中二者无此关联。这可能是由于管狭窄程度在WMH与侧支循环的关系中起一定的调节作用。严重的血管狭窄会促进侧支循环的形成^[31]。从血流动力学角度来看，重度血管狭窄会使MCA前向血流显著减少，血管狭窄前后的压力差明显增大，这种压力梯度是侧支循环形成的重要驱动力^{[32, 33]}。其次动脉粥样硬化的慢性进展过程利于侧支循环完善成熟^[34]。而本研究中出现上述结果的原因，可能是血管狭窄程度与WMH负荷之间存在着交互作用。严重WMH导致的小血管功能障碍削弱了机体的代偿能力，尽管压力梯度刺激侧支循环开放，但小动脉舒张障碍、微循环阻力增加使得侧支血流无法有效到达缺血区域，最终表现为侧支循环不良。而在中度狭窄患者中，血流动力学压力较低，尽管WMH评分较高，但是其对侧支循环的影响被掩盖。

3.3 WMH与CBF、大血管狭窄之间的关系

       研究结果显示中重度WMH组患侧CBF、rCBF及前向血流比例显著低于轻度WMH组，前向血流比例减少是中重度WMH的独立预测因子，说明WMH与狭窄所致前向血流比例减少有关，而与狭窄本身无直接关联。这与FENG等^[35]、WANG等^[36]研究结果一致。FANG等^[37]用狭窄前后的信号强度比表示狭窄所导致的血流动力学异常，发现血流动力学受损程度与WMH相关。SANOSSIAN等^[30]也发现脑深部WMH与狭窄所引起的慢性低灌注有关。而PARK等^[38]、DUAN等^[39]发现WMH与颅内大动脉的狭窄程度存在正相关，与本研究结果相反。可能是由于狭窄所致的颅内灌注水平存在差异。CBF与WMH之间的因果关系还需要更多证据。未来，我们可以通过纳入更多血流动力学参数，比如建立流体动力学模型、引入血管的阻力指数等，来验证更多可能存在的微观机制。

       关于低灌注会影响WMH的严重程度的研究结果，可为脑血管狭窄患者管理提供参考，改善脑灌注可能会使ICAS合并WMH的患者获益，比如血管成形术、支架置入术、体外反搏等^[40]。已有研究表明颈动脉支架置入术后，患者的脑灌注和WMH负荷都得到了改善^[41]。然而，这些推论需要在未来的前瞻性研究中进一步研究，得到确认和验证。

3.4 局限性

       本研究也存在一些局限性。首先，本研究为单中心回顾性研究，样本量小；其次，选用基于3D-pCASL的灌注方法手动勾画ROI，会存在一定的误差，未来可以考虑用自动分割来获得更加精准的结果；第三，只选择了CSVD中最常见的WMH进行研究，未得出其他影像标志物与和ICAS之间的关系；最后，本研究为横断面研究，未纳入长期随访数据，无法得出WMH与侧支循环和CBF之间的因果关系，未来需要更多的纵向研究来对此提出更多的见解。

4 结论

       研究发现WMH是侧支循环不良的独立危险因素；尤其是在重度狭窄患者中，严重WMH会阻碍侧支循环形成；WMH与狭窄所致的脑血流量减少、灌注不足密切相关，与狭窄本身无关，前向血流比例减少是中重度WMH的独立预测因子。虽然WMH和ICAS内在病理机制尚未明确，但结果表明WMH在ICAS患者侧支循环代偿及脑血流灌注中有调节作用，且不同血管狭窄程度下WMH对侧支循环影响具有异质性，WMH在一定程度上可作为潜在生物标志物，为优化患者风险分层与治疗方案，改善患者预后提供新思路。