0 引言

       钆塞酸二钠（gadoxetate disodium, Gd-EOB-DTPA）与钆贝葡胺（gadobenate dimeglumine, Gd-BOPTA）是临床广泛应用的两种肝胆特异性对比剂，二者在药物组成和代谢途径上存在差异^{[1, 2]}。Gd-EOB-DTPA主要经肝脏摄取性转运体OATP1B3高亲和力摄取，并主要通过胆道排泄，使正常肝实质在肝胆期显著强化；而Gd-BOPTA对肝脏摄取性转运体OATP1B1的亲和力更高，主要经肾脏清除^{[3, 4, 5]}。在药代动力学上，Gd-BOPTA在动态增强期维持较高且稳定的血池浓度，更有利于显示肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）的动脉期非环状强化、非周边廓清及强化包膜等主要影像学征象。Gd-EOB-DTPA血池浓度较低且背景肝实质较早强化，可能降低病灶与肝实质之间的对比度^[6]。研究显示两者在预测HCC干细胞标志物细胞角蛋白19、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3、微血管侵犯（microvascular invasion, MVI）和血管包绕肿瘤巢（vessels encapsulating tumor clusters, VETC）等生物学行为均具有良好的诊断性能^{[7, 8, 9, 10, 11]}。然而，两者在临床应用中各有局限性，Gd-EOB-DTPA在动脉期易出现一过性严重的呼吸运动伪影，可能导致图像质量下降^[12]；而Gd-BOPTA的肝胆期延迟时间较长，检查时间相对延长^{[13, 14]}。

       张瑶等^[15]研究发现，Gd-BOPTA增强MRI在HBV相关肝癌包膜检出率、敏感度及准确性均优于Gd-EOB-DTPA。此外，既往研究证实，国产Gd-EOB-DTPA与原研制剂在肝脏MRI图像质量及强化表现方面具有良好一致性^[16]，但现有研究多基于原研制剂开展，关于国产Gd-EOB-DTPA与Gd-BOPTA在HCC磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）中的图像质量差异及其对2018版肝脏影像报告及数据系统（liver imaging reporting and data system version 2018, LI-RADS v2018）主要征象显示能力及诊断价值的比较仍较为缺乏。

       基于此，本研究拟比较国产Gd-EOB-DTPA与Gd-BOPTA对比剂在LI-RADS v2018主要征象显示中的差异，并进一步分析动态增强各时期病灶与肝实质之间的信号对比度差异，从而评估二者在显示LI-RADS v2018主要征象、图像质量及定量特征方面的差异，为临床肝脏MRI对比剂的合理选择提供循证依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究采用回顾性非随机对照的队列研究设计，收集自2020年1月至2025年1月在郑州大学附属郑州中心医院接受肝胆特异性对比剂增强MRI检查的94例HCC患者的临床及影像资料。

       纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）经病理学证实或符合《原发性肝癌诊疗指南（2024）》^[17]的临床诊断标准；（3）无术前肝脏肿瘤相关治疗史（放疗、化疗或射频消融等）；（4）临床资料完整；（5）图像质量满足诊断要求。排除标准：（1）患者病历资料不完整；（2）既往接受过射频消融或其他针对HCC的相关治疗；（3）图像伪影严重，影响影像学评估。本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经过郑州大学附属郑州中心医院伦理委员会批准，免除受试者知情同意，批准文号：ZXYY2025137。

1.2 MRI扫描方案与技术参数

       MRI扫描采用Siemens MAGNETOM skyra 3.0 T成像系统，配备8通道体部相控阵线圈，扫描范围覆盖膈顶至肝脏下缘，患者扫描前空腹4~6 h。平扫序列包括：常规T2WI、弥散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）及T1WI，其中T2WI采用脂肪抑制快速自旋回波序列，横轴位T1WI采用双回波梯度回波序列。动态增强MRI采用多期动态增强扫描，Gd-EOB-DTPA（正大天晴药业集团股份有限公司）与Gd-BOPTA（上海博莱科信谊药业有限责任公司）的注射剂量分别为0.025 mmol/kg和0.1 mmol/kg，均于注射后20~30 s、60~90 s及3~5 min分别采集动脉期、门静脉期及移行期或延迟期图像；Gd-EOB-DTPA与Gd-BOPTA肝胆期采集时间点则分别为注射后20 min与90 min。增强期及肝胆期T1WI采用三维梯度回波序列。具体扫描参数详见表1。

点击查看表格

表1  肝脏MRI扫描序列和参数
Tab. 1  MRI acquisition and acquisition parameters for liver

1.3 图像分析

       由两名分别具有10年和15年腹部MRI诊断经验的放射科主治医师及副主任医师对影像资料进行定性与定量评估。定性分析由两位医师独立完成，若结果存在分歧，则通过协商讨论达成一致意见；定量分析由两位医师分别测量并取其平均值。由于Gd-BOPTA与Gd-EOB-DTPA在肝胆期成像时间存在差异，本研究未采用对比剂盲法设计，两位医师在评估过程中均未知患者的临床诊断及病理结果。定性指标中LI-RADS v2018主要征象包括非环状动脉期高强化、非周边廓清、强化包膜，并评估肝胆期低信号。定量指标于后处理工作站上进行分析，选取T1WI动态增强序列（蒙片、动脉期、门脉期、移行期/延迟期及肝胆期），手动勾画圆形感兴趣区（region of interest, ROI），尽可能避开血管、出血及囊变区域，肝实质的ROI选择远离病灶的邻近正常肝组织，面积约为200 mm²。分别计算动脉期、门脉期、延迟期（移行期）及肝胆期肿瘤-肝脏对比（tumor-to-liver contrast, TLC）^[11]及肝脏相对强化程度（relative liver enhancement, RLE）^[18]。详见公式1~2。

       其中SItumor为肿瘤信号强度，SIliver为肝脏信号强度，post表示增强后，pre表示增强前。

       动脉期伪影评分采用国际通用的五分法体系^{[1, 19]}进行判定：1分为无伪影；2分为轻度伪影，不影响诊断；3分为中度伪影，对诊断造成轻微影响；4分为重度伪影，显著影响诊断；5分为极重度伪影，图像无法用于诊断。两名医师分别对各期相序列进行独立评分，并取其平均值作为该期相的最终伪影评分。当患者动脉期图像的呼吸运动伪影平均分>4分，且平扫及其他增强期相的平均分<2分时，判定该病例存在动脉期瞬时性运动伪影（transient severe motion, TSM）。

1.4 统计学方法

       所有数据的统计分析均采用SPSS 27.0软件进行，连续变量在分析前首先进行Kolmogorov–Smirnov检验评估其正态性，若数据符合正态分布，则进一步采用Levene检验评估方差齐性。对于满足正态分布且方差齐的计量资料，以均数±标准差（x¯±s）表示，组间比较使用独立样本t检验；对于不符合正态分布的计量资料，以中位数（第25位，第75位）[M（P25，P75）]表示，采用Mann-Whitney U检验进行组间比较。分类变量以例数（百分比）表示，采用χ²检验进行组间比较。为评估阅片者间对定量指标测量结果的一致性，采用组内相关系数（intra-class correlation coefficient, ICC）分析，ICC<0.40表示一致性较差，0.40≤ICC≤0.75表示中等一致性，ICC>0.75表示一致性良好。对于定性指标采用Kappa检验评估阅片一致性，Kappa≤0.40为一致性较差，0.40<Kappa≤0.60为一致性中等，0.60<Kappa≤0.80为一致性良好；Kappa>0.80表示一致性极好。所有统计检验均为双侧检验，以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床基本资料

       本研究共纳入HCC患者94例，其中Gd-EOB-DTPA组47例，Gd-BOPTA组47例。两组在性别、年龄、病灶最大径、腹水、胸腔积液、COPD、肝功能Child–Pugh分级以及HCC诊断方式等基线特征方面差异均无统计学意义（P>0.05）。两组患者的一般临床资料比较结果详见表2。

点击查看表格

表2  患者临床资料比较
Tab. 2  Comparison of clinical data of patients

2.2 Gd-BOPTA组和Gd-EOB-DTPA组HCC患者定性指标的比较

       在动脉期非环状高强化、非周边廓清及强化包膜征象的评估中，Gd-BOPTA组的检出率分别为91.5%、83.0%和51.1%，均高于Gd-EOB-DTPA组，且差异具有统计学意义（P=0.028、P=0.004和P<0.001）。两组在肝胆期低信号征象的检出率方面差异无统计学意义（P=0.748）。在LI-RADS v2018分级方面，两组之间差异具有统计学意义（P=0.048）。此外，Gd-BOPTA组动脉期伪影发生率为8.5%，显著低于Gd-EOB-DTPA组的27.7%（P=0.016）。两位医师在定性数据评估中的Kappa值均>0.75，表明观察者间具有良好一致性。定性分析结果见表3。Gd-EOB-DTPA和Gd-BOPTA增强MRI下HCC的影像图像分别见图1、图2。

点击查看大图

图1  男，83岁，诊断为肝细胞癌，Child-Pugh分级为A级。1A~1D分别为钆塞酸二钠增强MRI动脉期、门脉期、移行期及肝胆期图像，动脉期图像存在伪影，但病灶仍可见明显非环状强化，门脉期病灶部分区域强化程度减退，非周边廓清征象不典型，肝胆期呈明显低信号。
图2  女，73岁，诊断为肝细胞癌，Child-Pugh分级为A级。2A~2D分别为钆贝葡胺增强MRI动脉期、门脉期、移行期及肝胆期图像，显示病灶在动脉期呈明显非环状强化，门脉期及延迟期可见典型非周边廓清征象。肝胆期呈明显的低信号。
Fig. 1  Male, 83 years old, diagnosed with hepatocellular carcinoma, Child-Pugh class A. 1A-1D images respectively for gadoxetate disodium-enhanced MRI obtained in the arterial, portal venous, transitional, and hepatobiliary phases, the lesion image is affected by artifacts; however, the lesion still shows nonrim arterial phase hyperenhancement, in the portal venous phase, partial attenuation of enhancement is observed without a typical nonperipheral washout appearance, the lesion shows marked hypointensity in the hepatobiliary phase.
Fig. 2  Female, 73 years old, diagnosed with hepatocellular carcinoma. Child-Pugh class A.(2A-2D) Gd-BOPTA-enhanced MRI images obtained in the arterial, portal venous, delayed, and hepatobiliary phases. The lesion shows nonrim arterial phase hyperenhancement (APHE), followed by typical nonperipheral washout in the portal venous and delayed phases, and shows marked hypointensity in the hepatobiliary phase.

点击查看表格

表3  Gd-BOPTA组和Gd-EOB-DTPA组定性指标比较
Tab. 3  Comparison of qualitative imaging features between Gd-BOPTA and Gd-EOB-DTPA groups

2.3 Gd-BOPTA组和Gd-EOB-DTPA组HCC患者定量指标的比较

       在动脉期、门脉期及肝胆期的TLC方面，Gd-BOPTA组均高于Gd-EOB-DTPA组（P=0.003、0.031和0.015），而在平扫期及延迟期/移行期TLC差异均无统计学意义（P=0.725、0.931）。同时，在RLE的比较中，动脉期、门脉期及延迟期/移行期两组间差异均具有统计学意义（P=0.030、P<0.001、P<0.001），而肝胆期差异无统计学意义（P=0.759）。两名医师在定量数据测量中的ICC值均>0.75，表明测量结果具有良好一致性。定量分析结果见表4。

点击查看表格

表4  Gd-BOPTA组和Gd-EOB-DTPA组定量指标比较
Tab. 4  Comparison of quantitative imaging parameters between Gd-BOPTA and Gd-EOB-DTPA groups

3 讨论

       本研究根据LI-RADS v2018首次对分别使用国产Gd-EOB-DTPA与Gd-BOPTA的HCC患者进行定量及定性分析，结果显示两种对比剂在LI-RADS v2018主要影像学征象的显示能力及定量参数表现方面存在一定差异，为临床肝脏MRI对比剂的选择提供了影像学依据。

3.1 Gd-BOPTA较Gd-EOB-DTPA在LI-RADS v2018主要影像学征象中的优势及其机制探讨

       在本研究中，两组对比剂在动脉期非环状高强化、非周边廓清及强化包膜的检出率上均存在统计学差异，Gd-BOPTA组上述特征检出病例分别为43例、39例和24例，均高于Gd-EOB-DTPA组的35例、26例和5例，该结果与以往的研究^{[20, 21, 22]}一致。Gd-EOB-DTPA组动脉期强化程度相对Gd-BOPTA组较弱，STOCKER等^[23]的研究亦支持本研究结果。这可能与Gd-EOB-DTPA注射剂量较低有关，因此在血管中停留的时间缩短，峰值时间短，影响HCC动脉期强化的观察^[24]。

       非周边廓清及强化包膜的判定受两个因素共同影响，即病灶内对比剂的廓清与周围肝实质的进行性强化^{[25, 26]}。Gd-EOB-DTPA在注射后90秒即被正常肝细胞开始摄取^[27]，从而使背景肝实质信号迅速升高，此时，廓清不明显的HCC病灶可能因肝实质高信号的衬托而表现为假性廓清或相对低信号，因此，LI-RADS v2018将Gd-EOB-DTPA的廓清评估限制在门脉期^{[28, 29]}，而部分病理类型的HCC即使在门脉期仍表现为持续强化，可能会限制对其廓清表现的识别^{[30, 31]}。此外，Gd-EOB-DTPA增强后肝实质的高信号也会干扰包膜的显示^[32]，强化包膜是HCC的重要影像学特征之一，反映了肿瘤周边纤维组织与新生血管的存在^{[33, 34, 35]}，Gd-BOPTA因主要分布于细胞外间隙，在延迟期更易滞留于纤维组织中，使包膜显示更清晰^[2]，而Gd-EOB-DTPA因被肝细胞快速摄取并排入胆道，纤维组织强化不明显，因此包膜检出率较低，上述发现与张瑶等^[15]的研究结果一致。Gd-EOB-DTPA易在动脉期产生图像模糊与运动伪影^[36]，从而影响病灶动脉期强化的准确评估。

       本研究中，Gd-EOB-DTPA组TSM发生率为27.7%，显著高于Gd-BOPTA的8.5%，这与既往的多项研究^{[30, 37]}一致。即便在采用低流率注射（1 mL/s）及规范化呼吸训练等技术优化措施后，Gd-EOB-DTPA组仍表现出更高的动脉期伪影发生率，这提示除扫描参数与患者配合因素外，动脉期伪影的发生尚可能与对比剂本身所致的瞬时循环动力学或生理反应相关^{[19, 38]}。因此，现有的防范措施虽具有一定效果，但其作用仍存在一定局限性。未来研究可在临床基线条件严格匹配的前提下，结合更加系统的动脉期伪影防范措施，进一步比较两种对比剂在动脉期伪影发生率及其对诊断性能的影响。

3.2 Gd-BOPTA与Gd-EOB-DTPA在定量参数的比较

       RONG等^[20]基于LI-RADS v2018对Gd-BOPTA和Gd-EOB-DTPA在HCC诊断中的应用价值进行了比较，但并未涉及定量参数的比较。本研究结果表明，Gd-BOPTA组动脉期及门脉期的TLC与RLE均显著高于Gd-EOB-DTPA组，更清晰地反映肿瘤与周围肝实质之间的信号差异，这一特征使其在早期或小体积HCC病灶的识别中具有潜在的诊断优势。Gd-BOPTA的肝细胞摄取率仅为3%~5%^[5]，大部分分布于血管内，其较高的弛豫率使肝动脉、门静脉以及富血供肿瘤的强化效果均十分显著，此外，正常肝实质血供主要来自门静脉^[39]，这也解释了Gd-BOPTA组肝实质与肿瘤之间形成更明显的信号对比的原因。相比之下，Gd-EOB-DTPA在肝实质中的摄取程度一部分受肝细胞的数量和功能影响，另一方面，该对比剂可通过肝胆系统和肾小球滤过双途径清除^[40]，这可能是其肝实质摄取能力下降的另一原因。TLC、RLE是评估肝功能的经典定量参数^[41]，本研究初步比较了Gd-BOPTA与Gd-EOB-DTPA的定量参数，后续可进一步探讨两对比剂在肝功能评估中的应用价值。

3.3 本研究的局限性及展望

       本研究亦存在一定局限性：（1）本研究为单中心、回顾性研究，样本量相对有限；（2）部分HCC病灶的诊断依据为临床诊断而非病理证实，可能在一定程度上限制了对肿瘤组织学特征与影像表现之间关系的深入分析；（3）未在同一受试者中使用两种对比剂，其主要原因在于临床实践中，HCC一经影像学确诊后通常需尽快进行治疗，使同一患者短期内重复接受不同对比剂增强MRI在伦理及实际操作层面均存在一定限制。为弥补此不足，我们通过基线资料匹配控制混杂因素，两组患者的临床基线资料（如年龄、性别、肝功能分级等）及肿瘤最大直径均无显著统计学差异。未来可在前瞻性、同一受试者、多中心的研究框架下，结合更加完整的病理与分子分型信息，以更加全面地评估不同对比剂在各类HCC亚型中的影像学表现差异。

4 结论

       综上所述，与Gd-EOB-DTPA组相比，Gd-BOPTA组在HCC增强MRI中对LI-RADS v2018主要影像学征象的检出率及部分定量参数方面呈现出一定优势，同时其动脉期瞬时性运动伪影发生率较低，这为临床根据具体情况选择肝胆特异性对比剂提供了参考依据。