0 引言

       脂肪组织在人体内分布广泛，具有储存能量、保护脏器、维持体温、参与内分泌调节和免疫反应等多种功能^[1]。脂肪组织按照解剖位置主要分为皮下脂肪组织（subcutaneous adipose tissue, SAT）和内脏脂肪组织（visceral adipose tissue, VAT），在肝脏、胰腺、心脏和骨骼肌等非脂肪组织蓄积的脂肪称为异位脂肪^[2]，在骨髓中亦有大量的脂肪储存^[3]。体质指数（body mass index, BMI）、腰围、腰臀比等传统人体测量学指标虽能在一定程度上反映整体肥胖状况，但无法提供脂肪在不同部位和器官分布的信息。随着影像学技术的进步，CT和MRI实现了身体脂肪的精确定量，不但可以获得不同解剖区域的脂肪面积和体积^{[4, 5]}，而且能够准确测量肝脏、肌肉等组织内的脂肪含量^[6]，具有重要的临床价值。

       自然人群队列研究是在非干预状态下对大规模、具有代表性的一般人群进行长期追踪观察，收集生物样本、影像数据及长期随访的临床结局，为流行病学和公共卫生研究提供重要的真实世界数据。基于影像学的脂肪定量技术已在Framingham心脏研究^[7]、UK Biobank^[8]等多个自然人群队列中得到应用，这些研究全面揭示了脂肪分布与全身疾病的关联，为制订以脂肪为靶点的预防和治疗策略提供了重要参考^[9]。尽管既往综述涉及影像学脂肪定量的技术原理^{[6, 10]}和临床应用^{[11, 12]}，但多偏重某一类技术或某一种特定疾病，缺乏从人群研究的视角整合近年的研究进展。

       本文首先概述了实现脂肪定量的CT与MRI关键技术原理与方法学进展；进而重点综述这些技术在大型自然人群队列中，针对皮下与内脏脂肪、肝脏脂肪及肌肉脂肪这几类核心脂肪库的量化应用；最后总结了不同脂肪库的疾病关联，并展望未来的研究方向，以期为脂肪定量技术在人群研究中的实践提供新的思路。

1 基于CT和MRI的脂肪定量技术简介

1.1 基于CT的脂肪定量技术

       CT成像的基础是不同组织对X射线的衰减差异。脂肪组织CT值约为-190~-30 HU，显著低于水和软组织^[13]，因而可以通过人工勾画结合阈值分割的方式测量感兴趣区内的脂肪面积和体积^[4]，在自然人群队列研究得到了广泛使用。为解决人工勾画感兴趣区费时费力的问题，WESTON等^[14]利用深度学习实现了腹部体成分自动分割，SAT、肌肉和VAT的平均Dice系数分别达到了0.98、0.96、0.97，显著提高了脂肪定量的效率。在肝脏^[15]、肌肉^[16]等组织中，CT值与脂肪浸润程度呈负相关，能够反映器官内脂肪含量，但受到对比剂和铁过载的影响^[15]。双能量CT利用在不同能量下测定的衰减差异，实现准确的材料分解，测定脂肪含量时不受对比剂的干扰^[17]，但在自然人群筛查中相比普通CT的增量价值有限。基于CT的脂肪定量技术均具有电离辐射的缺点，近年快速发展的光子计数CT能够实现低辐射剂量下精确的脂肪定量^[18]，尚未应用到自然人群队列中。

1.2 基于MRI的脂肪定量技术

       基于MRI的脂肪定量技术主要包括磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy, MRS）和MRI Dixon技术。MRS通过计算感兴趣区内脂肪峰与水峰下面积的比值来确定脂肪含量，被视为无创脂肪含量测量的“金标准”，但对扫描设备的要求高，且通常只能测量局部区域而非整个器官，在人群队列和临床场景中的应用受到限制^[6]。MRI Dixon技术利用水和脂肪中质子的共振频率差异，在不同回波时间采集信号，实现水脂分离成像^[6]。双回波Dixon序列是应用最为普遍的Dixon技术，该序列在水脂同相位和水脂反相位时分别采集信号，然后重建出水相和脂肪相图像，在脂肪相图像中可以测算感兴趣区域内的脂肪面积和体积，还可以计算脂肪相信号强度与水相、脂肪相信号强度之和的比值，得到组织器官的脂肪分数^[4]。深度学习技术实现了全自动的脂肪量化，已在UK Biobank队列中得到验证^[19]。双回波Dixon序列的缺点是对磁场不均匀性和T2^*衰减敏感^[20]，改进的Dixon技术如非对称回波的最小二乘估算法迭代水脂分离（iterative decomposition of water and fat with echo asymmetric and least-squares estimation, IDEAL）序列、六回波Dixon序列实现了更精准的脂肪定量^[6]，可在较短时间内获得反映甘油三酯质子密度占比的质子密度脂肪分数（proton density fat fraction, PDFF）^{[21, 22]}，与CT相比具有无电离辐射的优势，有望成为未来应用于自然人群队列研究的首选方法。

2 SAT和VAT定量在自然人群队列的应用

       SAT占全身脂肪的80%左右，主要集中在腹部和臀股部的皮下区域；VAT分布在腹盆腔内，主要包括网膜脂肪、肠系膜脂肪和腹膜后脂肪等^[23]。20世纪50年代，法国内分泌学家Jean Vague基于临床观察提出脂肪积累于腹部（即“中心型肥胖”）相较于积累于臀部和大腿（即“外周型肥胖”）具有更高的心血管与代谢性疾病风险^[24]，首次强调了体脂分布对代谢健康的重要影响。定量CT和MRI技术的发展实现了对SAT和VAT的精确量化，使得体脂评估从简易测量、间接估算向断层成像、精准定量转变，在自然人群队列中深入探索SAT和VAT的差异性代谢效应成为可能。

2.1 代谢危险因素和心血管疾病

       心血管代谢相关危险因素是指高血压、糖代谢受损和血脂异常等与心血管疾病发生发展密切相关的危险因素，是心血管疾病防治的关键靶点^[25]。早期横断面研究发现CT测量的腹部SAT和VAT体积均与血压、空腹血糖、甘油三酯升高、高密度脂蛋白胆固醇降低以及高血压、糖尿病、代谢综合征风险增加显著相关，且VAT的关联性显著强于SAT，女性中VAT与代谢危险因素的关联强度普遍高于男性^[26]。以代谢综合征为例，SAT与VAT每增加1个标准差，在女性中，其比值比（odds ratio, OR）分别为3.0和4.7（P<0.01），在男性中，OR分别为2.5和4.2（P<0.01）。进一步分析表明，在VAT高的肥胖个体中腹部SAT的增加与高甘油三酯血症患病率降低相关（52.7% vs. 64.4%，最高三分位 vs. 最低三分位，P<0.05），SAT可能具有一定的缓冲保护作用^[27]。在前瞻性队列研究中，基线SAT、VAT体积较高和CT值降低^[28]与随访时代谢危险因素相关。校正年龄、身体活动、吸烟、饮酒和女性绝经状态和激素替代治疗后，SAT与VAT每增加500 cm³，新发代谢综合征的OR在女性中分别为1.36、2.58（P<0.01），在男性中分别为1.36、1.70（P<0.01），进一步校正BMI后，SAT与代谢综合征的关联无统计学意义，而VAT与代谢综合征的关联仍然存在（P<0.05）。SAT与VAT的CT值每降低5 HU，新发代谢综合征的OR在女性中分别为2.46、3.07（P<0.01），在男性中分别为1.25（P=0.07）、1.87（P<0.01）。随访过程中的脂肪积累和CT值降低也与多种代谢危险因素的不利变化相关^[29]。总之，这些来自大样本自然人群队列的发现为VAT积累的独特致病性增添了有力的证据，其机制涉及促炎脂肪因子上调、免疫失调、氧化应激、微血管功能障碍等多个方面^[30]。值得注意的是，腹部SAT体积与代谢危险因素的关联在校正BMI后不再显著，说明特定的腹部皮下分布模式可能并不具有明确致病性，其影响可能主要由全身总脂肪量驱动。

       在明确内脏型肥胖与代谢危险因素密切关联的基础上，前瞻性队列研究进一步确定了其与心血管疾病的直接关联。在Framingham队列中位时间5.0年的随访中，3086名参与者共发生了90起心血管事件（包括心肌梗死、心绞痛、冠状动脉功能不全、脑卒中、短暂性脑缺血发作、间歇性跛行、充血性心力衰竭和心血管疾病死亡），在调整年龄、性别、BMI、收缩压、胆固醇水平、糖尿病等传统风险因素后，CT测量的VAT体积每增加1个标准差，新发心血管事件风险增加44%（P=0.01），而SAT没有呈现显著关联^[31]。基于Dallas心脏研究^[32]等队列也得到了类似的结论。为厘清脂肪分布独立于脂肪总量的效应，并区分不同部位SAT的差异作用，AGRAWAL等^[33]提出采用残差法对MRI测定的脂肪体积进行BMI校正，在纳入近4万名UK Biobank参与者的大型队列中观察到脂肪库与疾病关联的区域异质性：校正后VAT增加与2型糖尿病（OR=1.49，P<0.01）和冠心病（OR=1.17，P<0.01）风险升高相关，腹部SAT与冠心病呈接近中性关联（2型糖尿病：OR=1.08，P<0.01；冠心病：OR=1.00，P>0.05），而臀股部SAT显示出显著的保护效应（2型糖尿病：OR=0.75，P<0.01；冠心病：OR=0.89，P<0.01）。这提示臀股部SAT可能通过脂质储存的缓冲作用避免了有害的内脏或异位脂肪的扩张。得益于UK Biobank的高通量基因组学数据，全基因组关联分析揭示了这三类脂肪库的特异性遗传结构，多基因评分表明导致臀股部脂肪积累的遗传倾向与改善的脂质谱、更低的肝酶水平及显著降低的2型糖尿病和冠心病风险相关，而驱动VAT沉积的遗传倾向与不良代谢结局相关^[34]。

2.2 肿瘤性疾病

       肥胖与超过十种恶性肿瘤的风险增加相关^[35]，过量脂肪促进了肿瘤的发生、侵袭和转移^[36]。影像学脂肪定量研究有助于识别SAT、VAT对肿瘤发病和预后的作用^{[37, 38]}，进而为基于体成分分析的个体化肿瘤防治策略提供参考。基于自然人群队列的研究主要探讨了脂肪组织对肿瘤发病风险的影响。在Framingham队列中，CT测量的VAT体积每增加1个标准差，新发癌症风险增加43%（P<0.01），这一关联独立于BMI等传统风险因素，而腹部SAT与新发癌症无显著关联，说明VAT而不是SAT在肿瘤发生中扮演致病角色^[31]。除了脂肪体积外，基线时腹部SAT和VAT更高的CT值也与更高的癌症死亡率[SAT：风险比（hazard ratio, HR）=1.45，P=0.01；VAT：HR=1.93，P<0.01]和全因死亡率相关联，可能是因为导致CT值升高的脂肪组织纤维化、炎症、血管增生或细胞外基质增加等特征与肿瘤微环境相关^[39]。RASK-ANDERSEN等^[40]研究了脂肪积累和分布对癌症风险的性别特异性影响，利用年龄、身高、体质量、腰围、臀围、生物电阻抗数据等指标及约6000人的腹部MRI测量数据构建回归模型，预测了UK Biobank队列44万人的SAT和VAT体积，进而观察到在女性中SAT和VAT增加与子宫内膜癌、食管腺癌、胆囊癌、肾细胞癌等多种肿瘤发病风险增加相关，与食管鳞癌发病风险降低相关；在男性中，SAT和VAT增加会升高肝细胞癌、食管腺癌、肾细胞癌等多种肿瘤风险，前列腺癌风险反而降低。这一研究强调了脂肪相关致癌机制的癌种和性别特异性，不仅为后续基础研究提供了思路，而且提示在将脂肪指标纳入肿瘤风险评估时应充分考虑性别差异。

2.3 大脑结构和功能

       肥胖与大脑结构和功能之间的关系是近年兴起的研究热点^[41]，自然人群队列的影像大数据为揭示VAT积累对神经系统的影响提供了关键样本支撑。在大脑结构方面，MRI测定的VAT与较低的脑体积（β=-5.95，P<0.01）、灰质体积（β=-6.32，P<0.01）和海马体积（β=-0.10，P<0.01）相关^[42]。JAELIM等^[43]研究了韩国老年社区人群中CT测量的腹部脂肪与大脑皮层厚度的关联，发现内脏脂肪面积与皮层厚度呈倒“U”形关系，与中等内脏脂肪组相比，​​最高内脏脂肪组​​的​​顶叶、颞叶、扣带回和岛叶皮层厚度显著更薄（P<0.05），而皮下脂肪面积与皮层厚度无显著关联。在大脑功能方面，MRI测定的VAT每增加1个标准差，替代符号转换测验（digit symbol substitution test, DSST）评分降低0.8分（P<0.01），相当于1年的认知老化^[44]，可能与VAT分泌的炎症因子通过血脑屏障造成神经功能损害有关^[45]。这些研究表明VAT是值得深入探索的预防脑萎缩、改善认知功能的潜在可干预因素^[46]。

       CT和MRI Dixon技术都可以用于SAT、VAT定量。基于自然人群队列的研究明确揭示了VAT积累与代谢危险因素、心血管疾病、癌症、大脑结构和功能损害的独立关联，提示臀股部SAT具有代谢保护作用，而腹部SAT的效应可能由全身总脂肪量介导。部分研究还发现脂肪分布的性别与部位特异性效应，以及脂肪组织CT值与疾病风险的关联。现有研究仍存在以下局限性：（1）对SAT异质性的解析不足。多数研究关注腹部SAT，仅少数研究关注了臀股部SAT的独特保护效应。（2）脂肪组织质量评估指标单一。尽管脂肪CT值与疾病风险相关，但其病理生理机制尚不明确，基于多参数MRI的脂肪组织质量评估指标也有待进一步探索。（3）动态变化数据缺乏。多数研究仅进行基线单时点的脂肪测量，未能充分阐明SAT、VAT的动态变化轨迹及其对疾病进展的影响。今后的研究应在发挥CT/MRI技术精准定量优势的基础上，充分解析脂肪组织的区域异质性，深入探索脂肪组织影像学参数与疾病的联系，并在多时点影像学随访中明确脂肪动态变化的因果效应。

3 肝脏脂肪定量在自然人群队列的应用

       肝脏是重要的代谢器官，也是最常发生异位脂肪沉积的部位之一。随着肥胖和代谢综合征的全球流行，脂肪性肝病已成为重要的公共卫生问题，基于影像学的脂肪定量技术为异位脂肪沉积的筛查和监测提供了关键工具。

3.1 代谢危险因素和心血管疾病

       基于人群队列的研究成果拓展了对肝脏脂肪的心血管代谢影响的认识。一项基于Rotterdam队列的横断面研究发现肝脏脂肪是亚临床血管疾病的独立标志物，在校正传统心血管危险因素后，肝脏平均CT值每降低1个标准差与更高的心外膜脂肪体积（β=-0.05）和冠状动脉钙化体积（β=-0.05）相关^[47]。另一项基于UK Biobank队列的横断面研究观察了MRI测量的VAT和肝脏脂肪与心脏结构和功能的关联，发现VAT增加和肝脏MRI-PDFF升高均与左心结构不良和功能受损有关，且高VAT/高肝脏脂肪组的心脏改变最为明显^[48]。TEJANI等^[49]探讨了VAT与肝脏MRI-PDFF的联合分布的代谢关联，结果显示高VAT/高肝脏脂肪组的新发2型糖尿病风险最高（OR=7.8，P<0.01），低VAT/高肝脏脂肪组也存在升高的2型糖尿病风险（OR=2.7，P<0.05），印证了脂肪肝对糖代谢的直接损害；然而在校正年龄和BMI后，仅有高VAT/低肝脏脂肪组与新发心血管事件相关（HR=1.5，P<0.001）。这说明肝脏脂肪不是心血管疾病的直接驱动因素，在肝脏无法有效储存多余脂肪的病理状态下，内脏脂肪的致动脉粥样硬化作用可能更为突出。

3.2 肝脏疾病

       HAAS等^[50]使用深度学习算法实现了肝脏MRI-PDFF的自动量化，识别出发现了8个与肝脏脂肪显著相关的常见遗传变异位点，整合这8个变异构建的多基因评分与未来发生慢性肝脏疾病的风险显著相关（HR>1.32，P<0.001）。由此可见自然人群队列的多模态数据为理解肝脏脂肪代谢的生物学机制提供了新的线索。孟德尔随机化研究^[51]逐步揭示了肝脏脂肪与慢性肝脏疾病之间明确的因果效应：遗传预测的高肝脏MRI-PDFF显著增加了非酒精性脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化及肝癌的风险，高密度脂蛋白胆固醇、2型糖尿病和中心性肥胖对肝病风险的影响中25%~46%由肝脏脂肪中介。这表明肝脏脂肪是肝病发生发展的关键驱动因素，凸显了MRI-PDFF作为早期风险标志物的重要作用。

       平扫CT值和PDFF具有良好的相关性^[52]，是肝脏脂肪定量的主要影像学方法。自然人群队列研究表明，肝脏脂肪定量是评估代谢与肝脏疾病风险的有效工具。现有研究尚未明确肝脏脂肪与内脏脂肪在代谢性疾病和慢性肝脏疾病发生发展中的交互作用，尚未充分整合肝脏脂肪影像学特征与基因组学、代谢组学等多维度信息用于疾病风险预测，有待未来进一步探索。

4 肌肉脂肪定量在自然人群队列的应用

       骨骼肌不仅是运动功能的执行者，而且参与葡萄糖摄取、脂质氧化和能量稳态调节。骨骼肌脂肪沉积可以分为肌内脂肪^[53]和肌间脂肪^[54]两类，在代谢健康中发挥着重要作用。肌内脂肪位于肌纤维之间和肌纤维内，表现为肌肉组织中弥漫性或局灶性的脂肪浸润，而肌间脂肪存在于肌肉群之间的解剖间隙^{[54, 55]}。

4.1 2型糖尿病

       肌肉脂肪与代谢性疾病尤其是2型糖尿病有关^[56]。对于肌内脂肪，Framingham研究的横断面分析发现肌内脂肪与血压、血糖和血脂异常相关^[57]。以糖尿病为例，该研究测量了椎旁肌的CT值，CT值每降低一个标准差，女性和男性患糖尿病的OR分别为1.34、1.26（P<0.01）。然而在调整BMI和VAT体积后大多数关联变得不显著。在UK Biobank队列中，MRI测定的大腿肌内脂肪与新发糖尿病风险的正向关联在控制BMI后也并不显著^[58]。由此可见，肌内脂肪与糖尿病的关系很大程度上是由整体肥胖和内脏肥胖介导的。对于肌间脂肪，一项纳入3170名美国中年人的研究发现CT测定的腹部肌间脂肪增加与糖尿病患病风险增加相关（OR=1.91，每标准差），在内脏脂肪较低的人群中，肌间脂肪体积处于最高四分位的个体与其余个体相比具有更高的患病风险（13.3% vs. 9.0%，P<0.01）^[59]。肌间脂肪分泌的炎症因子和脂肪因子水平显著高于SAT和VAT，且具有较强的脂解作用，可以改变局部肌肉的游离脂肪酸浓度，影响肌肉中生物活性脂质的积累，进而影响胰岛素敏感性。这解释了肌间脂肪可能具有的直接代谢损害作用，但目前尚缺乏肌间脂肪与代谢结局之间存在独立关联的大样本前瞻性证据^[54]。

4.2 心血管疾病

       肌肉脂肪在心血管疾病发生发展中也扮演了重要角色，其中肌内脂肪的作用可能更为关键^[55]。在动脉粥样硬化多种族研究的队列分析中，较少的肌内脂肪对社区成年男性的冠心病具有保护作用，腹部肌肉密度处于95百分位的男性的冠心病风险比10百分位者降低了74%^[60]。另一项针对美国社区老年人群的队列研究表明，CT测定的大腿肌内脂肪浸润与射血分数降低的心力衰竭风险增加独立相关（HR=1.34，最高三分位vs.最低三分位，P<0.05），胰岛素抵抗可能是其潜在机制，而肌间脂肪与心衰风险的关联在校正传统危险因素后不再显著^[61]。这些发现强调了减少肌内脂肪、维持肌肉质量对心脏健康的重要意义。

       一项基于UK Biobank队列涵盖36 317名参与者的研究发现，使用深度学习算法和全身MRI自动量化的肌内脂肪和肌间脂肪是预测全因死亡率的强有力且独立的危险因素^[19]，调整了传统心血管风险因素后，肌间脂肪每增加100 mL，死亡风险增加19%（P<0.01）；骨骼肌脂肪分数每增加1%，死亡风险增加6%（P<0.01）。在临床影像检查中机会性筛查并量化肌肉脂肪有助于识别出潜在健康风险，从而提供早期、个性化的预防措施和生活方式干预机会。

       CT和MRI都可以实现肌内脂肪和肌间脂肪的测量。自然人群队列研究揭示了肌肉脂肪与2型糖尿病、心血管疾病及全因死亡风险的关联，显示出作为风险预测生物标志物的潜力，同时强调了肌内脂肪与肌间脂肪的潜在差异。然而不同研究采用的测量部位和方法并不统一，一定程度上限制了结论的可比性。未来应发展基于深度学习的肌肉脂肪全自动量化技术，实现高效、标准化的人群筛查和临床应用。

5 小结和展望

       相较于传统人体测量学指标，基于影像学的脂肪定量技术实现了从整体肥胖评估向脂肪分布精准分析的范式转变。在自然人群队列中开展的影像学脂肪定量研究揭示了不同脂肪库在疾病发生中的特异性作用。VAT是独立于全身肥胖的、驱动代谢综合征、心血管疾病及部分肿瘤的重要病理因素，SAT的作用则具有区域异质性，臀股部SAT表现出与改善代谢相关的保护性关联，而腹部SAT的效应多与总脂肪量相关。脂肪在肝脏和骨骼肌等非脂肪组织中异位沉积，肝脏脂肪参与慢性肝脏疾病的发生并与糖代谢紊乱紧密相关，肌肉脂肪与2型糖尿病、心功能不全及不良预后独立关联，同时异位脂肪与内脏脂肪之间存在紧密联系。不同脂肪库共同构成了一个复杂的代谢系统，其分布模式决定了肥胖相关疾病的整体风险。

       现有的研究结论多基于西方国家的大型队列，且存在对脂肪库异质性解析不足、缺乏动态变化数据、缺少标准化脂肪定量方案等局限。未来研究应着力于以下几个方面：（1）建立具有多时点影像采集的中国自然人群队列，将影像学脂肪定量技术纳入基线和随访研究中，从而建立中国人群体脂成分正常参考值，明确脂肪分布模式在中国人群中的疾病风险特征，进而分析不同脂肪库的动态变化轨迹及其对临床结局的预测价值。（2）系统构建基于CT和MRI绘制体脂图谱的智能技术框架，开发精准脂肪定量算法、构建全身体脂快速成像体系、建立体成分智能分析模型，并推动其在多中心、不同扫描协议数据中的标准化应用。（3）加强多模态数据的整合分析，深度融合影像数据与基因组学、代谢组学等多维度信息，实现跨尺度的疾病关联挖掘，在人群水平系统阐释脂肪分布异质性的生物学基础及其在疾病发生发展中的机制。基于CT和MRI的脂肪定量技术将在自然人群队列研究中发挥更大的价值，最终转化为促进人群代谢健康的临床实践。