0 引言

       直肠癌占结直肠癌发病率的三分之一，且在发展中国家的发病率和死亡率呈快速上升趋势^{[1, 2]}。肿瘤沉积（tumor deposit, TD）又称癌结节，定义为原发病灶周围脂肪组织或系膜内的孤立肿瘤结节，其位于原发病灶淋巴引流区域内且不包含淋巴、血管及神经结构^[3]。TD的存在提示肿瘤更具有侵袭性，导致局部复发和远处转移率更高^{[4, 5]}。有研究报道，TD阳性患者更易出现脉管和神经侵犯^[6]。近年来，大量研究也证实无论是否存在淋巴结转移，TD的存在均预示着更差的生存期^{[7, 8]}。与单独TD或淋巴结阳性的患者相比，TD与淋巴结同时阳性的患者预后更差^{[9, 10]}。这表明TD的肿瘤生物学行为可能与淋巴结转移不同，其对预后的影响是独立和可加性的。因此，美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer, AJCC）第八版TNM（tumor-node-metastasis）分期系统，将TD阳性且无淋巴结转移的患者被归类为N1c期，进一步提高了直肠癌患者的临床分期至Ⅲ期，推荐患者进行新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradiotherapy, nCRT）以预防局部复发及远处转移^{[11, 12, 13]}。目前，术后病理评估是TD诊断的金标准。因此，术前精准识别TD对优化临床分期评估及制订个体化治疗策略具有重要价值。

       磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）在软组织对比度方面具有优势，在直肠癌的诊断、术前评估以及术后预后监测中发挥着关键作用^{[14, 15, 16]}。然而，传统MRI主要基于病灶的影像学特征进行诊断（如大小、形状、信号及强化方式等）。在MRI上，TD表现为原发肿瘤周围边缘不规则的结节，常沿血管分布，可导致局部血管结构扭曲变形^{[17, 18, 19]}。与淋巴结^[20]不同，TD病变不能通过测量短轴直径来识别。在临床实践中，对于直径<5 mm的TD检测与定性，影像科医生仅凭肉眼识别是非常困难的^[21]。进一步开发针对TD的术前预测模型很有必要。

       影像组学可将医学图像转换为高维可挖掘数据，相比传统成像技术提供了更多的代谢和生物信息。已有多项研究使用影像组学方法构建直肠癌TD的预测模型^{[22, 23, 24]}，但影像组学仍面临一些挑战，如数据异质性、特征选择等。近年来，深度学习（deep learning, DL）技术在医学图像分析中取得了显著进展，尤其在直肠癌的诊断、预后评估方面展现出巨大潜力^{[25, 26, 27, 28]}。DL无需预先定义特征，即可全自动化从图像中提取特征并挖掘最相关的特征，充分捕捉肿瘤异质性^[29]。然而利用DL模型术前预测直肠癌TD状态的研究相对较少，缺乏对各个特定MRI序列（如DWI、T2-FS、T1CE）独立预测价值的系统性评估与比较，而明确优势序列对于在特定临床场景（如扫描时间有限或序列不全）下简化模型、推动应用具有重要意义。为了填补这一空白，本研究旨在基于ResNet18 DL网络，利用多参数MRI构建直肠癌患者TD状态的术前预测模型，并对模型进行外部验证，以期开发一套能术前高效预测直肠癌患者TD状态的DL模型，帮助临床医生为患者制订个体化治疗方案。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究遵照《赫尔辛基宣言》，并经河南医药大学第一附属医院伦理委员会、新乡市中心医院伦理委员会审核通过，免除受试者知情同意，伦理批文号：EC-024-218、2021-174。本研究回顾性连续收集了2019年6月至2025年5月河南医药大学第一附属医院（中心1；n1=392）和2023年1月至2024年1月新乡市中心医院（中心2；n2=62）所有首次疑似直肠癌并接受盆腔MRI检查的患者资料。

       纳入标准：（1）行全直肠系膜切除术后并经病理证实为直肠腺癌；（2）术前2周内接受MRI检查。排除标准：（1）术前接受抗肿瘤治疗（n1=96，n2=11）；（2）MRI图像存在伪影或病变太小（病变范围小于连续三层）（n1=15，n2=2）；（3）患者影像、临床或病理资料不完整（n1=3，n2=0）；（4）术后缺乏病理明确TD状态（n1=0，n2=0）；（5）同时患有其他恶性肿瘤（n1=5，n2=1）。

       共纳入321例（n1=273，n2=48）患者资料，根据术后病理检查结果分为TD阳性组（n=81）和TD阴性组（n=240）。将中心1的纳入的273例患者以8∶2的比例随机分为训练集（n=218）和测试集（n=55），中心2的48例患者被纳入外部验证集。利用训练集构建预测模型，并在外部验证集进行验证。

1.2 临床特征和病理标准

       所有患者均接受全直肠系膜切除术。从电子病历中收集患者的临床特征，包括性别、年龄、肿瘤位置。从病理报告中收集患者肿瘤分化程度、T分期（pT）、N分期（pN）、TD状态，其中pTNM分期参考第8版AJCC分期系统。TD病理诊断标准^[3]：在原发肿瘤的结直肠周围脂肪组织的淋巴引流区中，出现与原发肿瘤不连续的大体或镜下的癌结节，没有残留的淋巴结或可识别的血管或神经结构的组织学证据。两个中心的病理学专家均遵循上述同一指南进行TD诊断，首先由一位胃肠道肿瘤病理学专家（5年以上经验）进行初始评估，随后由另一位不了解初始诊断结果的高年资胃肠道肿瘤病理学专家（10年以上经验）进行独立复核。两位专家之间的任何分歧都通过讨论解决，直至达成共识。

1.3 MRI扫描方案及参数

       所有术前MRI检查均使用3.0 T 磁共振扫描仪（GE SIGNA HDxt，美国；Philips Ingenia-elition X，荷兰；GE Signa Pioneer，美国），配备12通道腹部线圈。患者在MRI检查前进行胃肠道准备，包括在检查前一天进食流食、检查前尽可能排便，以使直肠呈相对空虚状态。扫描序列包括垂直于肠管斜轴位DWI、轴位T2-FS、轴位T1CE。通过高压注射器以2 mL/s的速率及0.1 mmol/kg的剂量向肘部静脉內注射钆双胺（Gadodiamide, GE Healthcare）对比剂，随后以相同的速率注射生理盐水，采集动脉期、静脉期、延迟期的扫描图像。扫描参数详见表1。其中，层间距表示相邻切片中心之间的距离，若该值为负，则表示切片间存在重叠（例如，-2.5 mm表示重叠2.5 mm），这是薄层扫描中为减少层间遗漏并提高图像信噪比的常用技术。

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表1  MRI扫描序列及参数
Tab. 1  MRI scanning sequences and parameters

1.4 肿瘤分割

       由两位分别具有3年和5年腹部和盆腔疾病诊断经验的影像科医生，在斜轴位DWI、轴位T2-FS、轴位T1CE图像上独立勾画感兴趣区域（region of Interest，ROI）。使用ITK-SNAP（4.2.0 版本）软件（www.itksnap.org），沿着肿瘤最大层面及上下两层勾画病变区域，勾画过程中注意避免坏死、出血、气体和管腔内容物区域。为了评估观察者间的变异性，随机选取40例患者的MRI图像，然后由上述两名影像科医生在对临床信息不知情的情况下，独立完成所有序列的ROI勾画。采用Dice相似系数来评估两位医生所勾画ROI的空间重叠度，三个序列的Dice系数分别为0.976、0.954、0.982，表明两位观察者间的分割结果具有极好的一致性。

1.5 图像预处理

       为确保多序列（DWI、T2-FS、T1CE）输入在空间与强度尺度上的一致性，本研究对全部图像进行了统一的体素重采样、矩阵规格统一与强度标准化处理，流程如下：（1）体素间距重采样，所有原始体数据先重采样至各向同性1 mm×1 mm×1 mm。重采样对灰度图像采用三线性插值，以尽量保持结构边缘的连续性与灰度逐级过渡；（2）矩阵规格统一：在完成体素重采样后，沿既定平面提取切片并将每张切片统一缩放至256×256。当原始视野与目标矩阵存在纵横比差异时，优先保持解剖比例进行等比缩放，再以对称零填充补齐至目标尺寸，避免非等比拉伸带来的形变。（3）强度标准化：为减少跨设备、跨序列的强度分布差异，每个序列按z-score标准化，标准化后数据保存为float32。预处理全流程在同一随机种子下运行，统一记录版本信息与日志。

1.6 DL模型构建过程

       网络与输入：在主干网络ResNet-18与三种序列（DWI、T2-FS、T1CE）的组合上独立训练与评估，共构建3个单序列模型。输入形式为2.5 D，即肿瘤最大层面及其紧邻的上、下两层（共三层）的轴向切片作为一组输入。输入尺寸为256×256，单通道（按网络输入层适配）。二分类任务输出为“TD阳性/TD阴性”。最终分类层均为2-通道全连接（softmax）。

       训练设置：统一训练轮次（epoch）为200，优化器采用Adam（学习率 1×10^-5；其余超参采用框架默认设置），损失函数为交叉熵（Cross-Entropy）。训练与评估在NVIDIA RTX A5000（24 GB显存）上完成，保证在批次大小与显存占用之间取得平衡并避免显存溢出。为确保对比公平，各模型的数据输入、批处理与评估严格一致。

       多序列特征级融合：分别加载DWI-DL、T2-FS-DL、T1CE-DL三个已训练完成的模型，抽取其倒数第一层（即全局平均池化后的特征向量，标准ResNet-18为512维）的特征表示；将三路特征在通道维进行拼接（Concatenation，形成1536维联合表征），并在其后接入一个二分类头（全连接到2类，softmax）完成端到端训练，用以评估多序列信息融合能否较单序列模型进一步提升判别能力。为避免过拟合，联合训练阶段保持优化器为Adam、学习率1×10^-5、损失为交叉熵，其他训练策略与评估与单序列阶段保持一致。模型的构建过程详见图1。

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图1  各深度学习模型的构建过程。DWI：扩散加权成像；T1CE：T1加权对比增强成像；T2-FS：脂肪抑制T2加权成像；TD：肿瘤沉积。
Fig. 1  Construction process of various deep learning models. DWI: diffusion-weighted imaging; T1CE: T1-weighted contrast-enhanced imaging; T2-FS: fat-suppressed T2-weighted imaging; TD: tumor deposit.

1.7 统计学分析

       所有统计分析均使用SPSS软件（版本26.0，https://www.ibm.com/cn-zh/spss）、Python语言（3.9版本，Python Software Foundation，https://www.python.org）和R语言（3.6版本，pROC包、rmda包，https://www.r-project.org）进行。计量资料（如年龄）采用Kolmogorov-Smirnov检验是否符合正态分布，符合正态分布时用（x¯±s）表示，组间比较采用独立样本t检验。计数资料（如性别、肿瘤位置、分化程度、pT、pN分期）用频数（百分比）表示，χ²检验用于组间比较。通过ROC曲线和AUC评估不同DL模型的预测性能。通过训练集中最大Youden指数的最佳阈值计算各个模型的准确度、敏感度、特异度等指标。使用DeLong检验对不同模型之间的ROC曲线进行比较。采用校准曲线比较预测TD概率与实际发生率的一致性，采用决策曲线分析评估和比较不同模型的临床实用性，P<0.05被认为具有统计学意义。本研究遵循TRIPOD报告规范。

2 结果

2.1 基线特征

       所有患者的基线特征比较结果（表2）显示TD阳性组和阴性组之间的肿瘤位置、pT、pN具有统计学意义（P<0.05），而年龄、性别、肿瘤分化程度无统计学意义（P>0.05）。

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图2  各DL 模型在训练集（2A）、测试集（2B）和外部验证集（2C）的ROC 曲线。DL：深度学习；ROC：受试者工作特征；DWI：扩散加权成像；T1CE：T1 加权对比增强成像；T2-FS：脂肪抑制T2 加权成像；AUC：曲线下面积。
Fig. 2  ROC curves of various DL models in the training set (2A), testing set (2B), and external validation set (2C). ROC: receive operating characteristic; DL: deep learning; DWI: diffusion-weighted imaging; T1CE: T1-weighted contrast-enhanced imaging; T2-FS: fat-suppressed T2-weighted imaging; AUC: area under the curve.

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表2  患者的基线特征
Tab. 2  Baseline characteristics of patients

2.2 各DL模型的预测效能

       本研究利用ResNet18 DL网络共开发了4个模型，在训练集中开发了DWI-DL模型、T2-FS-DL模型、T1CE-DL模型和组合-DL模型，并在外部验证集中进行验证。ROC曲线及Delong检验结果显示各个DL模型在训练集、测试集、外部验证集中对直肠癌TD均具有良好的预测性能。组合-DL模型的诊断性能最佳，其AUC高达0.909、0.875和0.816，在三组数据集中显著优于T1CE-DL模型、DWI-DL模型、T2-FS-DL模型（DeLong检验，均P<0.05）。在单序列模型中，T1CE-DL模型的AUC高于DWI-DL模型和T2-FS-DL模型，AUC达到0.842、0.792、0.747。详见图3、表3。

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图3  各DL模型在训练集（3A）、测试集（3B）和外部验证集（3C）的校准曲线。DL：深度学习；DWI：扩散加权成像；T1CE：T1加权对比增强成像；T2-FS：脂肪抑制T2加权成像。
Fig. 3  Calibration curves of various DL models in the training set (3A), testing set (3B), and external validation set (3C). DL: deep learning; DWI: diffusion-weighted imaging; T1CE: T1-weighted contrast-enhanced imaging; T2-FS: fat-suppressed T2-weighted imaging.

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表3  各深度学习模型在训练集、测试集和外部验证集中对TD的预测效能及模型间DeLong检验
Tab. 3  Predictive performance of various deep learning models for TD in the training set, testing set, and external validation set, and DeLong tests between models

2.3 各DL模型的临床效能评价

       校准曲线（图3）显示，本研究四种DL模型预测的直肠癌TD状态与术后病理结果一致性较好。临床决策曲线分析（图4）显示，组合-DL模型在不同阈值范围下的临床净收益，高于其他三个模型，表明组合-DL模型在预测直肠癌TD状态的临床有用性方面最佳。

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图4  各DL模型在训练集（4A）、测试集（4B）和外部验证集（4B）的决策曲线分析。DWI：扩散加权成像；T1CE：T1加权对比增强成像；T2-FS：脂肪抑制T2加权成像；DL：深度学习。
Fig. 4  Decision curve analysis of various DL models in the training set (4A), testing set (4B), and external validation set (4C). DWI: diffusion-weighted imaging; T1CE: T1-weighted contrast-enhanced imaging; T2-FS: fat-suppressed T2-weighted imaging; DL: deep learning.

2.4 DL模型可视化

       为解释模型在不同序列上的判别依据，我们对训练完成的单序列ResNet18模型采用梯度加权类激活映射（gradient-weighted class activation mapping, Grad-CAM）技术进行可视化。结果直观展示了各单序列DL模型的高响应区域（红色），对于TD阳性患者，模型注意力主要集中于接近病灶边缘区域，而对于TD阴性患者，模型注意力主要集中于病灶中心区域（图5）。不同序列的Grad-CAM热图均能有效突出与TD判别相关的影像区域，其中T1CE-DL模型的响应区域更加集中、边界更清晰，提示模型在判别过程中主要依赖于具有临床意义的病灶相关影像特征。

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图5  Grad-CAM 可视化。5A：TD 阳性病例；5B：TD 阴性病例。热力图叠加于原始MRI 图像上，红色区域代表模型做出预测时重点关注的高贡献区域。TD：肿瘤沉积；DWI：扩散加权成像；T2-FS：脂肪抑制T2 加权成像；T1CE：T1 加权对比增强成像。
Fig. 5  Grad-CAM visualization. 5A: A TD-positive case; 5B: A TD-negative case. The heatmaps are overlaid on the original MRI images, with red regions representing the high-contribution areas that the model focuses on when making predictions. TD: tumor deposit; DWI: diffusion-weighted imaging; T2-FS: fat-suppressed T2-weighted imaging; T1CE: T1-weighted contrast-enhanced imaging.

3 讨论

       本研究基于多参数MRI利用ResNet18 DL网络开发并验证了4个直肠癌患者术前TD状态的预测模型，包括DWI-DL模型、T2-FS-DL模型、T1CE-DL模型、组合-DL模型，并对各模型预测性能进行了系统的评估。结果表明，组合-DL模型取得了最优的预测性能，其AUC高达0.816~0.909。该模型可以作为一种方便且可靠的术前评估工具，辅助临床医生为患者制订更个体化的治疗策略。

3.1 MRI DL模型在预测直肠癌TD状态中的应用

       越来越多的研究证实TD与直肠癌患者的不良预后相关^[30]。然而，术前TD检测相对较低的准确性可能会误导治疗计划。近年来预测直肠癌TD状态的研究不少，但多集中于传统影像组学手段，利用DL的研究仍然相对较少。JIN等^[31]利用ResNet50，基于T2WI序列构建DL模型术前预测TD，多DL模型（瘤内+瘤周）AUC在训练集及测试集中达0.767、0.738，进一步整合临床模型之后，组合DL模型性能得到了进一步的提升，AUC达0.857、0.839，这显示了DL技术在预测直肠癌TD状态方面的良好前景。AO等^[32]利用多参数MRI（DWI、T2WI、T1CE）图像通过ResNet-101模型建立了预测直肠癌TD状态的DL模型，AUC为0.903，并结合临床特征构建列线图。相比之下，本研究基于ResNet-18 DL架构，系统性地开发并验证了四个用于术前预测直肠癌TD状态的DL模型。结果表明，无论是单序列还是多序列组合的DL模型，均在内部测试集和独立外部验证集中表现出稳健的预测性能，这充分证实了DL方法在此任务上的有效性与泛化能力。一个值得深入探讨的发现是，在单序列模型中，T1CE-DL模型展现了较好的预测效能，其AUC在训练集、测试集和外部验证集中均领先于DWI和T2-FS模型。这一发现与AO等的研究存在差异，在他们的研究中，深度特征主要来源于T2WI（16个）和DWI（10个）序列，而T1CE序列贡献的特征最少（仅4个）。这可能由于我们采用了更为精确的肿瘤轮廓勾画策略，与AO等使用包含病变及周围脂肪的方形ROI不同，我们在肿瘤最大层面及上下两层进行了精细的轮廓分割，这种方法的优势在于能更纯粹地捕捉肿瘤实体的内部特征，特别是T1CE序列所反映的肿瘤血管生成与血供情况^{[33, 34]}，而TD的存在可能与较高的血管生成活性和毛细血管通透性相关^[35]。因此，我们的方法可能更有效地提取了与肿瘤恶性程度直接相关的强化特征。此外，与预期一致，本研究所构建的组合-DL模型整合了多序列的互补信息，取得了最佳的预测性能，且DeLong检验证实其性能显著优于所有单一序列模型（均P<0.05）。

3.2 组合-DL模型的性能优势及机制探讨

       本研究结果表明，组合-DL模型预测性能最佳，这表明多参数MR可以提供更全面的肿瘤视图，达成信息互补，有助于更准确地识别特定的肿瘤特征。每种MRI序列都能提供各自关于肿瘤特性的独特视角，例如DWI序列更有助于评估肿瘤的侵犯性和生物活性，而T2-FS和T1CE序列则更能突出肿瘤的结构特征和血供情况。通过综合这些序列，提高了模型对直肠癌TD状态的诊断能力，从而为临床提供了更为精确的治疗决策支持。校准曲线和决策曲线分析也显示组合-DL模型具有良好的校准性和最高的临床净收益。最后，本研究对所有开发的DL模型进行了外部验证，结果进一步证实了模型的可靠性和通用性。外部验证是评估预测模型可迁移性的关键环节，通过在独立的患者数据集上进行测试，本研究所构建的模型展示出良好的泛化能力，这一点对于推动临床实际应用至关重要。尤其是在多中心临床研究中，模型的通用性能够确保其在多样化设备和操作条件下仍能保持稳定的性能。

3.3 局限性及展望

       本研究存在一定的局限性：（1）本研究为回顾性研究，可能存在固有的选择偏倚。更多的中心和前瞻性试验是进一步研究的方向。（2）本研究仅对肿瘤本体进行了ROI勾画，而未直接纳入瘤周系膜区域，未来研究应系统比较瘤内、瘤周及融合ROI策略对TD预测效能的影响，以进一步优化模型设计。（3）我们的DL模型只使用了2.5D输入，不可避免地丢失了一些图像信息。未来的研究可能需要增加样本量并实施3D输入。（4）手动分割病灶耗时且复杂。因此，未来的研究需要开发一种自动分割方法。

4 结论

       综上所述，基于多参数MRI的DL模型在预测直肠癌术前TD状态方面显示出良好的预测价值，尤其是组合-DL模型。该模型有潜力作为一种无创且有效的生物标志物来预测直肠癌患者TD状态，进而辅助临床医生为直肠癌患者术前制定更全面和个体化的治疗策略。