0 引言

       精神分裂症、抑郁症、双相情感障碍及孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD）等常见精神障碍已成为全球性重大公共卫生问题，对个人的身心健康及社会发展都造成严重危害^{[1, 2, 3]}。其病理机制复杂，传统理论上普遍认为神经递质代谢异常、神经营养因子失衡、氧化应激增加、神经免疫炎症以及睡眠-觉醒节律紊乱等多种因素共同参与其中^{[4, 5, 6, 7]}。值得注意的是，上述中的诸多因素与中枢神经系统内环境稳态的维持密切相关。近年来，GS的发现为理解这一核心问题提供了全新的视角^[8]。该系统通过脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）、组织间液（interstitial fluid, ISF）和星形胶质细胞上的水通道蛋白4（aquaporin-4, AQP-4）的协同作用，清除大脑中的代谢废物，尤其在深度睡眠期间^[9]。当GS受损时，Aβ、tau蛋白等神经毒性物质及炎症介质累积，进而诱发睡眠障碍、神经炎症及昼夜节律紊乱，形成恶性循环，进一步推动氧化应激和神经损伤。因此，GS功能障碍可能成为连接“睡眠障碍”“神经炎症”与“神经元损伤”的关键环节，从而在精神障碍的发生发展中扮演重要角色。尽管近年来已有部分综述开始关注GS与精神障碍的关系，但多侧重于单一疾病类型，或侧重于GS影像学评估方法，未能深入探讨GS功能障碍在主要精神障碍（包括精神分裂症、抑郁症、ASD及双相情感障碍）中的共性机制及疾病特异性表现。鉴于此，本综述将系统梳理GS的结构、功能及影响因素，整合了GS功能改变在上述四种主要精神障碍中的影像学及临床证据，并探讨当前研究的局限性及对未来展望，以期为深入理解精神障碍的病理生理机制及开发靶向GS的新型干预策略提供参考。

1 GS的结构与功能

       GS是一个高度组织化的废物清除系统，有助于从中枢神经系统中清除可溶性蛋白质和代谢废物^[10]。GS在运输、免疫监视及维持中枢神经系统内环境稳态方面发挥着重要的作用^[11]。该系统的核心机制在于它通过血管周围间隙（perivascular space, PVS）促进CSF从蛛网膜下腔流入脑实质，这一过程依赖于星形胶质细胞终足上的AQP-4来实现定向循环^[12]。CSF主要由脉络丛产生^[13]，经脑室系统进入蛛网膜下腔，随后通过大脑表面的动脉即穿支小动脉周围的PVS进入脑实质，在AQP-4的介导下与ISF进行交换，最终二者携带相关溶质通过静脉旁通路共同清除，并由此汇入脑膜淋巴管及颈部淋巴结，达到清除大脑中代谢废物的目的^[14]。该系统促进了CSF与ISF的交换，并通过组织化的对流路径驱动溶质与代谢废物的清除^[15]。

2 GS功能的影响因素

2.1 睡眠状态

       GS的活动受到睡眠-觉醒周期的调节，尤其在非快速动眼睡眠期间，其清除效率达峰值^{[14, 16, 17]}。睡眠剥夺会导致GS功能受损^{[18, 19]}。SHOKRI-KOJORI等^[18]的研究表明一夜睡眠剥夺后会导致右侧海马和丘脑的Aβ沉积显著增加。TANG等^[20]的研究结果表明新型冠状病毒（COVID-19）后出现睡眠障碍的患者，沿血管周围间隙弥散张量分析（the diffusion tensor image analysis along the perivascular space, DTI-ALPS）指数显著低于无睡眠障碍的感染者，提示GS功能受损，随访两个月，随着睡眠质量的改善，ALPS指数上升，GS功能部分恢复。临床证据进一步表明，睡眠障碍与非快速动眼时期CSF动力学紊乱相关，长期昼夜节律失调（如习惯性日间睡眠）会显著增加阿尔茨海默病等神经退行性疾病的风险^[21]。因此，充足的睡眠和稳定的昼夜节律对维持GS的正常功能至关重要。

2.2 星形胶质细胞与AQP-4

       星形胶质细胞终足上的AQP-4是脑血管旁类淋巴引流通路的关键结构。AQP-4高度表达于大脑星形胶质细胞及多种外周器官的上皮细胞中^{[22, 23]}。研究表明，缺乏AQP-4会导致液体和废物清除功能显著下降^[24]。在一项最新研究中，星形胶质细胞AQP-4被分类为血管旁终足膜（p-AQP4）和神经元朝向膜结构域（n-AQP4），分别负责总体脑废物和异常tau蛋白的清除^[22]。在阿尔茨海默病大鼠模型中，星形胶质细胞向促炎的A1表型极化，并伴随AQP-4去极化分布，这会损害GS清除功能，而高强度间歇训练可通过促进星形胶质细胞向神经保护的A2表型极化，恢复AQP-4的极性分布，从而清除Aβ与tau，改善阿尔茨海默病样病理^[25]。此外，一项调查阿尔茨海默病的研究发现，额叶皮层灰质中的AQP-4错位与Aβ和tau蛋白异常积累及早期认知能力下降有关^[26]。应激、炎症和血管损伤可能导致AQP-4定位异常，从而增强星形胶质细胞反应性，减少血管周围交换并扰乱谷氨酸及代谢稳态^{[27, 28]}。这些胶质细胞变化通过增加流体阻力和改变神经血管耦合来抑制GS的功能。

2.3 动脉搏动及血管功能

       动脉搏动及血管功能是CSF定向流动的重要驱动力，对GS清除大脑代谢废物至关重要^[29]。动脉搏动减弱会抑制GS清除功能。通过颈动脉结扎等建立的脑低灌注啮齿动物模型显示，这种情况下会加速淀粉样斑块形成，促进脑淀粉样血管病变进展并导致认知功能恶化^[30]。动脉搏动对促进CSF-ISF交换具有重要作用，无论是由于衰老、心血管疾病还是动脉粥样硬化导致的搏动性下降，都可能削弱代谢废物（包括Aβ）的清除^[31]。

2.4 其他

       此外，呼吸运动和神经元活动在调节GS功能方面也发挥着重要作用。深呼吸或强制呼吸能显著促进CSF流动，增强GS的运输功能^[32]。神经元则通过产生节律性的离子波直接驱动CSF向脑组织灌注，这一过程在深度睡眠中尤为活跃，并与慢波振幅紧密耦合，抑制神经元活动会抑制CSF流动^{[33, 34]}。但呼吸运动如何具体影响脑内血管旁通路，以及不同生理状态（如睡眠阶段、麻醉方式）下神经与自主通路的整合机制，仍有待进一步探索。年龄因素同样不可忽视^[35]，随着年龄增长，AQP-4极化能力下降、脑血管功能衰退以及睡眠质量下降等因素共同作用，导致GS功能逐渐减弱，可能加速神经退行性疾病的发生。

       综上所述，GS功能受睡眠、AQP-4极化状态、动脉搏动、呼吸及神经元活动等多种因素的共同调控。这些因素之间并非孤立，而是相互影响，共同构成GS功能的调控网络。这些因素的异常，如睡眠障碍、AQP-4极性丢失、血管功能衰退等，均可能破坏CSF的定向流动与代谢废物的清除效率，从而导致GS功能障碍。值得关注的是，精神障碍中所伴随的睡眠障碍、炎症反应等也作用于这些调控机制，上述病理改变可损害GS功能，而清除功能下降所致毒性物质及炎症介质累积亦可能推动精神障碍的病理进程。下文将分别阐述在精神分裂症、抑郁症、ASD及双相情感障碍等具体精神疾病中，GS功能障碍与疾病表现及前述影响因素之间的潜在关联。

3 GS与精神障碍的关系

3.1 精神分裂症

       精神分裂症（schizophrenia, SZ）是以阳性症状（如幻觉、妄想）、阴性症状（如情感淡漠）和认知障碍为主要表现的精神疾病，严重影响患者的生活质量。ABDOLIZADEH等^[36]研究表明，慢性SZ患者的DTI-ALPS指数持续下降。TU等^[37]基于43例SZ患者与108名健康对照者的DTI-ALPS指数研究发现，患者组全脑和左右半球的DTI-ALPS指数显著降低，且该指数与多项认知成绩呈正相关。WU等^[5]提出了“菌群-类淋巴-认知”通路的存在，研究发现SZ患者存在显著的GS功能障碍，该障碍与认知功能下降密切相关。同时，患者伴随肠道菌群失调，表明特定菌群，如布劳特氏菌属（blautia）、粪杆菌属（faecalibacterium）和变形杆菌属（proteus）影响小胶质细胞的成熟，从而触发神经炎症。此外，介导胶质淋巴流经AQP-4通道的星形胶质细胞，也受到肠道微生物群依赖性免疫信号的影响，星形胶质细胞功能的破坏可能导致AQP-4的定位和极化受损，从而损害GS清除功能。这项研究为理解SZ的认知障碍机制提供了新的视角。CHEN等^[38]在首发SZ患者中观察到的左侧大脑半球DTI-ALPS指数降低，首次揭示了抗精神病药物与病程在首发SZ患者DTI-ALPS指数上的交互作用。慢性神经炎症状态可通过破坏星形胶质细胞足突上AQP-4的极化来损害GS清除效率。BARLATTANI等^[36]首次在急性精神病发作期的年轻患者中发现GS功能显著下降，表明GS功能障碍可能是SZ早期病理过程的一部分。此前关于SZ的神经影像学研究主要关注结构和功能的变化。综上所述，多项影像学研究提示，SZ患者存在GS功能障碍，且该障碍与认知损害密切相关。这为理解SZ的神经生理基础及认知症状机制提供了新的见解。

3.2 抑郁症

       抑郁症是一种高度致残的多因素精神疾病，近年来随着压力增加，其发病率与患病率均呈现上升趋势^[39]，病理生理机制复杂，至今尚未完全阐明。CUI等^[40]利用动态对比增强MRI（dynamic contrast-enhanced MRI, DCE-MRI）和聚类分析发现慢性不可预测轻度应激（chronic unpredictable mild stress, CUMS）诱导的抑郁样小鼠CSF流入/流出受损以及AQP-4表达降低，AQP-4的减少会损害大脑GS功能，表明CUMS诱导的抑郁样小鼠存在GS功能障碍。而YAO等^[41]研究进一步揭示，褪黑素通过调节昼夜节律相关蛋白的表达、维持星形胶质细胞AQP-4极化的昼夜节律性，从而缓解小鼠的抑郁样行为和认知功能障碍。既往研究发现抑郁症与炎性细胞因子存在相关性^[42]。LIANG等^[43]研究发现，在抑郁症患者中，GS功能像一个“缓冲器”，GS功能越差，炎症越容易引起精神运动迟缓，而GS功能良好时，炎症对其影响很小，这表明功能完整的GS可缓解炎症引起的精神运动迟缓并保护神经元免受炎症损伤，凸显了GS在精神运动迟缓神经机制中的关键作用。RANTI等^[44]利用7 T MRI和半自动分割算法，探讨了PVS所反映的GS功能与重度抑郁症（major depressive disorder, MDD）患者创伤经历之间的关系，结果显示，无论是MDD患者还是普通人群，创伤事件数量均与总PVS体积存在相关性。而DENG等^[45]观察到在未服药的年轻躯体型抑郁症患者中DTI-ALPS指数升高，表明GS活动呈“过度活跃”状态，这与既往中老年MDD患者报道的DTI-ALPS指数下降、GS清除功能受损形成鲜明对比^[46]。作者推测，年龄差异与5-羟色胺/去甲肾上腺素介导的昼夜节律紊乱可能导致GS在清醒期抑制不足，从而表现为指数增高；同时，该群体双侧丘脑体积与ALPS指数呈正相关，提示丘脑对GS功能波动具有结构脆弱性。因此，年轻躯体型抑郁症患者可能代表一类以“类淋巴亢进-丘脑易感”为特征的抑郁亚型，其机制与经典MDD的“类淋巴抑制”模式不同。综上所述，抑郁症的GS功能障碍呈现复杂的异质性表现，提示未来研究需结合年龄、临床症状及疾病亚型进行分层探讨。

3.3 ASD

       ASD是一种复杂的神经发育障碍，影响沟通、行为和社交。ZHAO等^[47]研究发现ASD患者DTI-ALPS指数显著降低，表明GS功能受损。既往研究发现ASD患者轴外CSF增多^[48]，且44%的ASD儿童存在PVS扩大^[49]，这为GS功能障碍提供了解剖学基础。此外，ASD患者表现出明显的神经炎症，诱导胶质细胞形态改变以及促进免疫细胞在PVS内积聚，共同损害清除功能。FRIGERIO等^[50]通过深度学习算法系统量化ASD儿童全脑PVS，发现PVS数量与神经发育严重程度密切相关，提示CSF循环障碍可能在ASD中扮演重要角色。LI等^[51]发现ASD患者的DTI-ALPS指数显著低于健康对照者，且ALPS指数与ASD患者的年龄呈正相关，表明ASD患者存在GS功能障碍。徐滢莹等^[52]同样采用DTI-ALPS方法探讨9~18岁ASD男性患者脑GS功能改变，发现ASD组ALPS指数显著减低。TIAN等^[53]基于扩散峰度成像的研究表明，ASD儿童的GS功能受损，并与其临床症状严重程度和脑发育水平存在关联。综上所述，ASD患者存在脑GS功能障碍，该功能障碍可能是ASD的潜在病理生理机制之一。

3.4 双相情感障碍

       双相情感障碍（bipolar disorder, BD）是一种以狂躁发作和抑郁发作交替出现为特征的慢性精神疾病。已有大量证据表明，构成GS核心的星形胶质细胞及AQP-4在BD的病理生理过程中扮演着重要角色。人体尸检研究揭示了BD患者大脑中星形胶质细胞的高度异质性改变，且在BD患者的前额叶皮质中观察到AQP-4的表达上调，AQP-4表达和极性的异常将直接损害水稳态和GS运输效率^[54]。CHEN等^[55]采用DTI-ALPS指数发现，首发BD患者表现出更低的DTI-ALPS指数，且这种降低与临床严重程度增加相关。UEDA等^[56]的研究结果同样揭示了ALPS指数与病程呈负相关，即BD病程越长，ALPS指数越低。然而，CHEN等^[57]通过对185名年轻BD患者和95名健康对照者的分析发现，尽管患者整体的GS功能（以ALPS指数衡量）与健康人无显著差异，但其中功能最差（ALPS指数低于均值或处于最低四分位）的患者表现出最严重的认知缺陷，提示GS功能障碍可能仅在BD相关神经病理学基础（如神经炎症）的背景下才会导致认知损害。锂盐是一种经典的情绪稳定剂，已被证实具有调节AQP-4功能的作用^[54]。最新研究表明，锂盐可以影响脉络丛的昼夜节律，其作用机制在于通过延迟并延长分子钟的节律周期，通过这一作用，使GS活动与睡眠-觉醒周期重新对齐，从而改善废物清除功能。然而，锂盐的毒性作用也是我们需要考虑的，因此目前在人类样本中验证颇具挑战。

       综合现有研究，GS功能障碍参与多种精神障碍的病理生理过程。尽管取得了上述这些发现，但该领域仍面临挑战。目前用于评估GS的常用指标，如DTI-ALPS指数可能受到白质微结构的影响，并非GS的直接测量指标，因此我们在解读这些发现时需保持谨慎。此外，当前大部分研究均为单中心、小样本研究，且多为横断面研究，限制了临床转化的可靠性。因此，未来需开展纵向、多中心、大样本研究，以确定GS功能障碍作为精神障碍的生物标志物和治疗靶点。同时，注意缺陷多动障碍在GS领域仍属空白，亟待深入探索。

4 MRI评估GS

       当前可用于人类GS成像的方法有限。鞘内增强MRI，即类淋巴MRI（glymphatic MRI, gMRI）是最能直接反映人脑皮质血管周围清除过程的诊断方法。通过gMRI可以对鞘内注射的钆布醇在长达48小时或更长时间内的分布和清除过程进行成像^[58]。注入CSF的钆布醇会从脑表面富集到皮质的PVS，从而作为GS清除功能的标志物，然而，它并不能完全模拟生理性溶质的运输，而且鞘内注射对比剂因其侵入性限制了大规模人类研究。近年来，一些能够间接反映GS功能的无创成像技术相继出现。2017年TAOKA教授团队提出了DTI-ALPS是评估GS的非侵入性方法^[59]。该方法用于评估皮层下区域的GS清除功能，通过量化沿着侧脑室旁且走行方向与PVS一致的白质纤维束的水分子扩散率来实现^[60]。该指标已被广泛应用于抑郁症、SZ、BD等多种精神障碍的GS研究中，大多数研究发现ALPS指数降低，反映了GS功能障碍。然而，ALPS指数受径向扩散率的变化和白质完整性的影响，这一指标至今仍存在争议^{[61, 62]}。脉络丛作为CSF产生的主要结构，可提供CSF生成率的间接测量指标，该生成率是类淋巴循环的关键驱动力^[63]。大量证据表明，CSF生成与GS清除效率之间存在显著关联^{[64, 65]}。因此，脉络丛体积（choroid plexus volume, CPV）通过反映类淋巴循环的功能状态，被提出作为GS功能的间接影像学指标，已被应用于多种神经精神疾病的研究中。基于低频静息态功能磁共振成像的血氧水平依赖（blood oxygen level dependence, BOLD）信号与CSF运动的耦合（BOLD-CSF耦合）是新近引入的一种评估GS功能指标。它通过全局低频BOLD波动与通常位于脑室或基底池的CSF信号变化之间的时间相关性来评估GS功能^[66]。耦合减弱被认为与认知下降、睡眠中断和神经炎症有关，这些特征在精神障碍中很常见^{[67, 68]}。在抑郁症、SZ和BD中，耦合模式的改变与症状严重程度相关，使其成为一种很有前景的非侵入性生物标志物。相位对比MRI（phase-contrast MRI, PC-MRI）通过编码MR信号中与运动相关的相位偏移来量化流体速度。虽然在传统上用于评估血管血流，但PC-MRI现在被广泛用于评估导水管、脑室和蛛网膜下腔中CSF的流速和流量，从而有助于中枢神经系统内的溶质运输和废物清除^[69]。此外，PC-MRI已被用于研究身体姿势和睡眠状态等生理因素如何影响CSF流动，间接反映GS功能变化。当与结构MRI结合时，PC-MRI可以定位与神经退行性疾病和精神障碍中GS功能障碍相关的CSF流动异常^[70]。

       总而言之，这些影像学指标从不同维度捕捉类淋巴循环的不同机制，并间接反映不同脑结构中GS状态，从而能够实现对GS功能的多维度、全面评估。

5 总结与展望

       GS的发现为理解中枢神经系统的废物清除机制提供了新的方向。本文系统梳理了GS的结构、功能、影响因素，概述目前应用于检查GS功能的影像技术及在精神障碍中的研究进展。现有研究表明，GS功能障碍可能通过影响Aβ、tau蛋白及炎症介质的清除，参与SZ、抑郁症、ASD及BD的病理过程。多种MRI技术如gMRI、DTI-ALPS、CPV及BOLD-CSF耦合分析用来评估GS功能及与临床症状、认知表现之间的关联。

       目前研究存在的不足及对未来的展望。第一，针对精神障碍GS的研究仍处于早期阶段。目前大部分的研究都是间接的，如DTI-ALPS、BOLD-CSF耦合等方法虽然具有无创性，但捕捉的是液体运输的相关指标，缺乏临床转化的特异性和一致性。且ALPS指数降低究竟是特异性反映了GS功能障碍还是更广泛的白质改变，仍存在争议。关键问题在于，大多数MRI衍生指标是与区域无关的，这些指标只能提供GS的整体估计，而无法直接量化特定神经核团、皮质层或深部灰质结构局部液体交换效率。未来可开发更直接、经过验证的GS生物标志物。优先发展区域检测方法，协调采集和分析流程以及跨站点校准，以提高可靠性和推动临床转化。第二，大多数研究为横断面设计，GS功能障碍已与多种精神障碍中的睡眠中断、神经炎症和认知缺陷相关联。然而，目前尚不清楚GS功能障碍与精神障碍的因果关系。未来需要开展纵向和干预性研究。如通过调节去甲肾上腺素能系统，同步评估GS清除效率和临床症状改善情况，这将会成为GS作为精神障碍治疗靶点的有力证据。此外，不同精神障碍、不同病程发展阶段及不同亚型中，GS功能变化可能存在异质性。GS的发育轨迹在很大程度上处于尚未探索的领域，许多精神疾病在生命早期出现，但关于液体清除系统如何成熟，或早期干扰如何影响长期风险，我们知之甚少。未来除了开展纵向研究外，还可采用多时间点影像学研究，追踪从婴儿期到青少年及成年时期的GS功能动态变化，结合遗传和环境暴露因素，绘制GS功能发育曲线，为精神疾病的早期筛查和预警提供客观指标依据。最后，针对GS的治疗也越来越引起关注。临床前研究表明，褪黑素和多不饱和脂肪酸等药物可以改善GS。改善睡眠质量和昼夜节律完整性、增强AQP-4功能、特定呼吸训练、优化脑血管健康的物理治疗及调控神经炎症等方法目前很有前景，但大多尚未在精神障碍患者中进行测试。未来的治疗研究可以将GS影像学作为结局指标纳入，以评估此类干预措施是否能同时改善大脑清除功能和精神障碍系统相关症状。