0 引言

       重度抑郁症（major depressive disorder, MDD）是一种临床常见的慢性复发性精神疾病，其临床特征是持续的情绪失落、快感缺失、意志功能减退及认知功能损害等，以及反复出现的自杀或死亡念头^[1]。MDD已成为全球致残的主要原因之一，据世界卫生组织（World Health Organization, WHO）最新数据显示，全球约有2.8亿人患有不同程度的抑郁症^[2]。目前，MDD发病率仍逐年持续上升，预计到2030年，抑郁症将成为全球负担最重的疾病之一^[3]。MDD主要治疗方法包括药物治疗、心理治疗和物理治疗，药物治疗主要包括选择性血清素再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs）、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors, SNRIs）和三环类抗抑郁药等，物理治疗包括电休克疗法（electroconvulsive therapy, ECT）、重复经颅刺激治疗（repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS）等。由于MDD患者的个体差异，以及药物治疗的延迟疗效、耐受性问题和治疗耐药性，只有不到50%的患者受益于抗抑郁药物，30%~40%的患者在初始抗抑郁治疗后仅达到临床缓解^{[4, 5]}。

       MDD的发病机制复杂，包括遗传、神经生物学和环境等多种因素，以及它们的相互作用^[6]。目前，临床对MDD疗效评估主要依赖患者的自身感受、临床医生的经验以及常用的心理测评量表，这种诊疗模式缺乏客观的临床及生物学量化指标，不仅存在评估的滞后性，也限制了个体化精准医疗的实施。临床常见的心理测评量表包括汉密尔顿抑郁量表（hamilton depression scale, HAMD）、汉密尔顿焦虑量表（hamilton anxiety scale, HAMA）、贝克抑郁自评问卷（back depression inventory, BDI）、蒙特利尔认知评估量表（montreal cognitive assessment, MoCA）。寻找能够早期预测治疗反应的生物学标记物，对于制订个性化治疗、减少无效治疗时间、减轻患者痛苦与社会经济负担具有至关重要的意义。

       近年来，不同MRI技术在MDD治疗领域得到了广泛的研究，从微观领域揭示了MDD患者脑结构、功能及代谢物的异常改变，为MDD疗效预测提供了新的思路与方向^{[7, 8]}。尽管目前已有相关研究探讨MDD的影像学特征，但多数研究倾向于单一模态或侧重于疾病的诊断，缺乏对多模态影像技术在疗效预测中的系统性整合，并且对临床异质性对MDD疗效预测影响的讨论尚不充分，因此本文旨在系统综述结构磁共振成像（structural magnetic resonance imaging, sMRI）、功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）、弥散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）、磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy, MRS）在MDD疗效预测中的最新研究进展，并指出目前研究的局限性及临床异质性对MDD的影响，为实现MDD个体化治疗提供理论依据及方向。

1 sMRI在MDD疗效预测中的研究进展

       sMRI利用MRI获取高分辨率解剖图像，用于观察大脑灰质、白质和脑脊液的分布，提供大脑的结构信息。既往研究证实，额叶-边缘结构（海马、杏仁核、扣带回等）的灰质体积（gray matter volume, GMV）减少是MDD的核心病理特征^[9]。这些异常的结构特征与临床治疗效果密切相关。海马作为神经可塑性的关键脑区，其体积特征是疗效预测的重要因子。一项纳入196名MDD患者的CAN-BIND研究中发现，基线时较大的海马尾体积与抗抑郁治疗8周后的临床缓解率呈正相关，表明特定海马亚区结构完整性可能预示更好的治疗潜力^[10]。脑室扩大通常被认为是神经退行性改变的间接征象。一项纳入197名MDD患者的EMBARC研究结果显示，基线时较大的侧脑室和脉络丛体积预示着SSRIs药物治疗效果更差，同时发现胼胝体中前部体积与HAMD-17评分改善率呈正相关^[11]。除体积外，皮层厚度及表面积也是重要预测指标。多项研究表明，前扣带回（anterior cingulate cortex, ACC）和背外侧额叶（dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC）在基线水平皮层厚度较厚，往往预示药物及心理治疗的反应更好^[12]。一项针对首发未用药患者的研究发现，右侧额中回皮层表面积越大，经8周SSRI治疗后的症状缓解率越高。这可能反映了该区域保留了较好的皮层结构完整性，具备更强的代偿能力^[13]。

       在治疗诱导的神经可塑性方面，不同的干预手段表现出特定的作用模式，WANG等^[14]通过对首发未用药的MDD进行rTMS，刺激靶点位于左背外侧前额叶皮层（left-dorsolateral prefrontal cortex, L-DLPFC），患者双侧丘脑灰质体积显著增加，同时HAMD-17评分明显改善，提示丘脑结构可塑性可能是rTMS抗抑郁作用的神经机制。PING等^[15]同样以DLPFC为刺激靶点进行rTMS研究，发现治疗后额叶边缘网络相关区域表现出灰质体积增加。QIU等^[16]对12名MDD患者进行8周ECT治疗后也得出相似结论。然而部分研究结果存在异质性。一项基于多变量模式分析的研究发现，基线丘脑灰质密度（gray matter density, GMD）越低，SSRI药物治疗疗效反而越好，而功能指标预测效果不显著^[17]。这种差异可能与不同治疗方式作用于不同的神经环路机制有关，也可能受患者亚型、病程长短等因素的影响，这提示未来研究需要更精细化地探讨特定脑结构在特定治疗背景下的预测作用。随着技术发展，sMRI和机器学习的结合为实现个体化疗效预测提供了新工具。一项利用多中心数据和机器学习相结合的研究发现，通过分析脑区间相似性特征，可识别缓解组在右侧中央前回灰质体积和密度较低，但白质体积（white matter volume, WMV）较高^[18]。

       上述研究表明，大脑特定区域（如海马、丘脑、胼胝体）的灰质体积变化与MDD疗效密切相关。这些结构变化很可能反映了神经可塑性的潜在状态。基线时较大的海马体积可能意味着该脑区保留了更强的神经再生和突触重塑能力，从而能更好地响应抗抑郁治疗（如药物、rTMS、ECT）所激发的神经可塑性过程。反之，侧脑室扩大往往是周围脑组织（如额叶、颞叶）萎缩的间接表现，提示神经元丢失或树突棘减少更严重，神经可塑性储备更低。因此，sMRI指标可视作大脑结构“可塑性储备”影像学标记。但目前临床研究仍面临很大挑战。首先，MDD的高度异质性要求未来研究必须纳入不同亚型及病程特征进行分层的分析；其次，sMRI主要聚焦于安静状态下脑结构的异常改变特征，而抑郁症的病程演变和治疗反应是动态过程，仅依靠基线期数据难以反映治疗引起的大脑适应性改变，未来应加强纵向随访设计。最后，单一模态研究的解释力有限，未来需要整合多模态（如DTI、fMRI）、基因及临床表型数据，依托多中心、大样本数据，进一步优化预测模型的效能。

2 弥散张量成像在MDD疗效预测中的研究进展

       弥散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）作为一种无创检测大脑白质纤维束微观结构的成像技术，通过各向异性分数（fractional anisotropy, FA）和平均弥散率（mean diffusivity, MD）、轴向弥散率（axial diffusivity, AD）等核心指标来反映大脑结构连接的完整性^[19]。目前多数研究普遍支持“结构可塑性储备”假说，基线时关键情绪调节通路的结构完整性是抗抑郁治疗发挥效能的必需条件。基线水平治疗有效者往往表现出较高的FA值，这主要体现在连接前额叶-认知控制中枢与边缘系统-情绪调节中枢的核心通路，包括扣带束、钩束及上纵束等结构^[20]。YANG等^[21]利用基于纤维束的空间统计分析技术，发现SSRIs治疗有效组基线水平左侧海马扣带束（cingulum hippocampus, Cgh）的基线AD和MD值更高（P<0.05），并且基线水平Cgh-L的FA值与临床2周HAMD-17减分率呈正相关（r=0.320，P=0.022），表明边缘系统核心通路的白质结构完整性可能是药物发挥抗抑郁作用的结构基础，并且基线较高的白质完整性预示更好的治疗效果。MA等^[22]构建了一个预测青少年MDD患者药物治疗早期改善的模型，通过ComBat数据协调技术与多模态MRI放射组学（3D-T1WI+DTI）相结合，发现海马、杏仁核及丘脑周围的白质放射组学特征有显著的疗效预测价值，模型预测准确率高达88.19%。有关药物治疗的发现均与上述边缘系统白质通路的研究结果相呼应。在物理治疗中，其疗效更依赖于特定神经环路的信号传导效率，有国外学者在一项新型神经调控技术-加速间歇性θ爆发刺激（accelerated intermittent theta burst stimulation, aiTBS）中，发现连接刺激靶点背外侧前额叶皮层与勾束、扣带束的基线FA值能独立预测aiTBS的抗抑郁效果，这表明只有在皮层及皮层下结构连接相对完整时，物理信号才能有效传导至脑深部发挥作用^[23]。类似ECT研究也指出，基线水平边缘系统纤维束的完整性较高，其ECT治疗后临床缓解率越高^[24]。

       综合上述治疗的研究证据，基线较高的白质完整性普遍预示更好的治疗效果。MDD的病理过程伴随着神经元的萎缩和突触连接的减少，而有效的抗抑郁治疗则在逆转这一过程，白质结构较为完整的脑区具有较强的信号传导能力和可塑性潜力，在MDD治疗中能够更高效地整合调节信号，促进症状的快速缓解，反之若白质发生严重的轴性变性或脱髓鞘，则会发生神经信号传导的阻滞，进而形成治疗抵抗。因此，DTI在疗效预测中仍面临巨大挑战。首先传统的DTI基于单张量模型，在半卵圆中心等神经纤维丰富的脑区分辨率不足。其次，FA等指标的生物学特异性有限，难以精确区分轴突损伤、脱髓鞘、炎性等不同类型的微观病理特征。未来研究需要结合神经突起方向离散度与密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging, NODDI）、弥散峰度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI）等，从而更精准地分析MDD治疗中微观结构的变化。

3 fMRI在MDD疗效预测中的研究进展

       相较于sMRI提供的大脑结构信息，fMRI则通过血氧水平依赖信号（blood oxygenation level dependent, BOLD），反映大脑区域的神经元活动情况^[25]。目前fMRI主要包括静息态fMRI（resting-state functional MRI, rs-fMRI）和任务态fMRI（task functional MRI, task-fMRI）两大类。

3.1 rs-fMRI

       rs-fMRI指在无特定任务的情况下，受试者平躺闭眼保持清醒且不思考问题的状态下进行扫描，近年来已逐渐应用于抑郁症研究^{[26, 27]}。MDD的rs-fMRI主要分析方法包括：（1）局部脑活动分析，包括局部一致性（region homogeneity, ReHo）、低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuation, ALFF）和低频振幅分数（fractional amplitude of low-frequency fluctuation, fALFF）；（2）脑功能整合，功能连接（functional connectivity, FC）、动态功能连接（dynamic functional connectivity, dFC）。ReHo主要通过衡量邻近体素间BOLD信号的同步性来表征大脑活动的局部特征，较高的 ReHo通常预示着该区域神经元活动的中心性与功能连贯性增强。ALFF通过检查静息状态下BOLD 信号改变来反映局部神经元活动的强度^[28]。FC则分析不同脑区之间BOLD信号时间序列的同步性，是探究脑网络协同活动的重要方法。dFC通过在时间尺度上估计功能连接性的动态演变，反映了BOLD信号的更多瞬时模式，灵敏地反映大脑网络交互的瞬时模式及状态切换的稳定性^{[29, 30, 31]}。

3.1.1 局部脑活动分析

       早期的疗效预测多聚焦于局部脑区活动，发现治疗引起的神经可塑性往往表现为前额叶-边缘系统的正常化。一项rTMS研究表明，可以双向调节前额叶-顶叶神经活动，表现为治疗后左侧额上回ALFF显著增加，左侧额中回和楔前叶ALFF降低，左侧额中回和枕中回ReHo提高，同时颞下回至额中回的因果连接强度与HAMD-17减分率呈负相关（r=-0.443，P=0.021），这揭示了前额叶-颞叶通路的修复与症状改善相关^[32]。特别是在青少年群体中，2周rTMS干预后，L-DLPFC、左侧ACC和内侧前额叶皮层等区域的ReHo和ALFF显著升高（P<0.001，FDR校正），而枕叶相关区域活动减弱^[33]。一项多模态MRI研究证实，rTMS治疗后功能活动的改变可能优先于结构重塑，表现为治疗后右角回和右侧额上回的ALFF增加，而GMV无显著变化^[34]。对于ECT治疗研究，其神经调控作用涉及广泛的皮层下结构。一项以双额为刺激靶点的ECT研究中，治疗后MDD患者左角回的ReHo值显著升高，并且该区域ReHo的增加与HAMD评分减分率呈正相关（r=0.465，P=0.039），治疗后左角回与双侧额颞叶部分皮层区功能连通性均有所加强^[35]。对于伴自杀意念（suicide ideation, SI）的青少年MDD患者，ECT治疗后右侧枕中回的ALFF值升高，而左侧颞极、额下回等区域ALFF值降低，并且基线时HAMD评分与左侧颞下回ALFF值呈负相关（P= 0.038），治疗后HAMD评分与右侧枕中回ALFF呈负相关（P=0.0060）^[36]。除此之外，在另一项伴SI的青少年MDD患者ECT治疗中，右侧中央前回ALFF和fALFF显著降低，基线时右侧中央前回ALFF与抑郁严重程度呈负相关，HAMD评分与基线时左侧海马度中心性值（degree centrality, DC）呈正相关（r=0.481，P=0.035）^[37]。上述两项研究表明关键节点的局部功能状态决定了神经网络对物理刺激的响应潜力。QIAN等^[38]采用基于表面分析的方法，发现ECT治疗后部分区域的神经活动增强，表现为左侧背外侧前额叶皮层、眶额叶皮层及下额叶皮层的ALFF活动增强。药物治疗同样也能引发特征性脑功能改变。沃替西汀治疗后，患者双侧扣带回、颞中回、额上内侧回、小脑等区域的ALFF值升高^[39]。

3.1.2 脑功能网络整合

       随着网络神经科学的发展，研究中心逐渐从单一脑区转化为大尺度脑网络（large-scale brain network）的协同作用，尤其是默认网络（default mode network, DMN）、中央执行网络（central executive network, CEN）和凸显网络（salience network, SN）之间的动态平衡。DMN内部与其他网络的过度连接被认为是MDD反刍思维的神经基础，而有效治疗的核心往往在于打破这种病理性的过度耦合。WANG等^[40]通过对46名MDD患者行12周艾司西酞普兰治疗，发现伏隔核（nucleus accumbens, NAc）亚区与中扣带回的基线FC值越低（即病理性过度耦合过程越低），其艾司西酞普兰治疗效果越好，这揭示了奖赏回路与认知控制网络之间的基线协同状态是药物发挥调节作用的神经基础。类似研究也发现，左侧海马与左额下回和楔前叶之间的FC值越高（即功能连接越强），其MDD对SSRI类药物早期反应越好，这两个区域与左侧海马间的FC值与抑郁症状评分降低率呈正相关（P<0.05），受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线分析表明，其曲线下面积（area under the curve, AUC）高达0.941（敏感度94.7%，特异度88.2%）。海马-皮层回路（尤其是与DMN和CEN网络的交互）的完整性可能是SSRI类药物发挥早期抗抑郁作用的神经基础^[41]。针对快速起效的抗抑郁药艾氯胺酮和氯胺酮，其疗效机制更多涉及边缘系统和皮层核心网络的快速重组，这些药物能够显著调节海马亚区与DMN及皮质-小脑环路的功能连接模式。一项对MDD患者行6次艾氯胺酮注射研究发现，右侧海马体与DMN的关键节点（如楔前叶、颞中回）之间的FC明显升高，并且右侧尾部海马体亚区和左侧颞中回之间的FC值与MoCA评分呈负相关（r=-0.428，P=0.021）^[42]。而氯胺酮能够逆转小脑与SN之间的异常连接以及边缘系统与CEN之间的连接障碍，一项研究结果显示4次氯胺酮注射后小脑和显著性网络之间的FC值显著降低，治疗使得在MDD中被破坏的不同神经网络之间的神经功能可塑性增强^[43]。另一项氯胺酮研究表明，治疗后边缘区域和CEN之间的FC值增加，并且杏仁核和SN之间的FC值减少^[44]。这种脑网络的连接重置，可能是其迅速改善快感缺失、恢复认知控制的神经生物学途径。与药物治疗不同的是，心理治疗对脑网络调节体现出更强的靶向性。心理干预方法-注意力训练技术也被发现可以抑制MDD默认模式网络的过度激活，表现为训练后左后扣带回皮层与双侧中前额叶皮层间的FC值显著降低^[45]，这与临床上反刍思维的减少高度一致。

       早期多数研究会忽略与MDD治疗有关的dFC变化问题，忽视大脑功能连接的时间波动性，而dFC恰好能捕捉这种瞬态变化，为MDD疗效预测提供更敏锐的视角。近期研究表明，MDD患者常表现为脑网络状态转换的停滞，RAN等^[46]通过对首次发作MDD青少年进行6周的抗抑郁治疗，发现基线时右额下回和双侧岛叶皮层之间的平均dFC值变异性越高，往往预示抗抑郁药物疗效越差（右侧，r=-0.461，P-FDR=0.012；左侧，r=-0.518，P-FDR=0.007），表明神经环路的过度不稳定性可能干扰了药物的调节控制作用。类似地，LIU等^[47]采用基于种子的dFC分析方法，发现针对伴焦虑症状的28名MDD患者，艾氯胺酮联合舍曲林治疗2周后，左侧内侧杏仁核与颞上回之间的dFC与HAMA评分呈正相关（P<0.05），表明药物治疗通过抑制杏仁核亚区与颞上回的动态波动性，使其恢复到相对稳定的功能状态。此外，KUAI等^[48]在针对海马亚区的研究中，采用滑动窗口法与基于体素的形态学分析（voxel-based morphometry, VBM）相结合，发现左侧海马体前部亚区与右侧中央前回间的dFC，不仅与海马萎缩有关，更能准确地预测HAMD评分的缓解率。XUE等^[49]的纵向研究也支持这一观点，同样以左侧海马体前部亚区为种子区，抗抑郁治疗3个月后（n=36），治疗有效组左侧海马体前部亚区dFC值较低，且其dFC与HAMD的降低率呈负相关（P<0.05），表明dFC较低的变异性表示情绪调节网络的一种稳态。这些研究共同表明，dFC的动态变化不仅与MDD的治疗反应密切相关，还为开发个体化治疗策略提供了重要依据。

       以上研究表明，rs-fMRI预测疗效的机制主要涉及“网络平衡重构”和“功能储备”，MDD患者常表现为DMN的过度活跃及CEN过度抑制。无论是药物治疗、物理治疗还是心理疗法，其抗抑郁效果均与脑网络内部及之间的功能连接重塑密切相关，倾向于抑制DMN的异常激活，同时增加CEN及SN的功能连接，恢复三大核心网络的动态平衡。基线期较好的网络整合能力及局部功能完整性，代表大脑局部更强的功能可塑性能力。rs-fMRI在MDD疗效预测方面有很高的应用价值，但不同的研究结果间仍存在差异，这可能和MDD的高度异质性有关，并且当前fMRI技术主要依赖血氧水平依赖信号作为神经活动的间接测量易受干扰，未来的研究应推进多模态数据的融合，系统整合fMRI与sMRI、DTI、MRS以及基因组学、临床行为学等数据，构建更为稳健的预测模型。

3.2 task-fMRI

       相比于rs-fMRI反映的自发神经活动，task-fMRI则通过特定的任务或某种刺激诱发大脑活动，能够更直接地评估神经环路的动态调节能力与功能储备，当前研究主要聚焦于情绪处理和任务奖赏两大方面。在一项基于EMBARC大型多中心随机试验中发现对于SSRIs类药物（如曲舍林）反应较好者，基线期腹侧纹状体（ventral striatum, VS）的激活能力较强，而反应不佳者（快感缺失生理表型）则表现为激活钝化，这表明对于伴严重快感缺失的MDD患者，影像学分型有助于早期规避无效的SSRI治疗^[50]。上述发现得到了ZHAO等^[27]的支持，通过分析18项以往研究，比较了成人MDD患者（n=477，平均年龄为26.50岁）与健康对照组（n=506，平均年龄为28.11岁）的脑奖赏功能，证实了纹状体奖赏通路的某种共性神经缺陷是MDD治疗抵抗的潜在病理基础。在情绪处理方面，关于负面情绪加工的研究一致表明，基线水平杏仁核对悲伤或恐惧面孔的过度激活，往往预示患者对5-羟色胺系统的药物或心理治疗有更好的反应，这可能反映了该类患者的情绪失调更多源于“自下而上”的边缘系统高反应性，而非皮层认知控制的完全衰竭^[51]。

       尽管task-fMRI通过特定的刺激为MDD疗效预测提供高特异性的价值，但目前task-fMRI在MDD疗效预测方面的研究并不多。首先其挑战在于缺乏标准化的实验范式，不同研究间采用的刺激方式、任务设计难度及基线对照条件的异质性较高，导致研究结果难以跨中心复现。其次task-fMRI的重测信度（test-retest reliability）往往很低，主要因为任务态功能信号极易受受试者当下的注意力波动、焦虑水平及疲劳效应干扰。此外，MDD患者常伴有明显的精神运动性迟滞或认知功能损害，并且复杂的任务设计增加了实施难度，在幽闭扫描环境中很难实现，很大程度上限制了该技术的普适性与推广潜力。以上因素使得task-fMRI在MDD疗效评估方面的研究面临着严峻的挑战。

4 MRS在MDD疗效预测中的研究进展

       MRS是一种非侵入性检测活体组织内神经代谢物浓度的MRI技术，为研究神经递质稳态提供了独特视角，既往研究主要关注谷氨酸（glutamic acid, Glu）及γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid, GABA），Glu为兴奋性神经递质，GABA为抑制性神经递质^[52]。基于此提出的MDD患者GABA缺陷假说认为，GABA能传递受损是导致快感缺失与情绪失调的关键因素^[53]。这一假说在影像学研究中得到了证实，已有研究证明MDD患者大脑特定区域的GABA浓度低于健康人群^[54]。但这种代谢缺陷往往是可逆转的，在一项为期12周的瑜伽干预研究中发现，随着BDI-Ⅱ评分均显著提高，MDD患者脑内的GABA水平明显增加，这项发现支持了MDD患者GABA缺陷假说，表明GABA浓度的正常化可能是临床症状改善的生物学基础^[55]。谷氨酸能神经递质作为疗效预测标志物的价值可能具有治疗特异性，有研究表明，对于SSRI类药物艾司西酞普兰，基线水平前内侧额叶皮层的GABA与Glu及谷氨酰胺（glutamine, Gln）水平及比值与8周治疗反应无显著关联^[56]。然而对于ECT和rTMS这类直接调节调控神经活动的物理治疗，较高的基线Glu及Gln水平则稳定地预示着更好的治疗反应。在一项以L-DLPFC为靶点的rTMS治疗中，L-DLPFC中谷氨酸复合物与总肌酸的基线比值越高，rTMS治疗效果越好，治疗后抑郁评分显著降低（P=0.021）^[57]。同样，在一项以扣带皮层为研究点的ECT研究中也发现，前扣带回中较高的基线Glu及Gln预示着治疗后的临床缓解^[58]。国外有学者首次使用磁共振波谱和正电子发射断层扫描（positron emission tomography, PET）技术相结合，在间歇性θ爆发刺激（intermittent theta burst stimulation, iTBS）治疗后，背侧前扣带回GABA水平降低与治疗后抑郁症状的改善呈正相关（r=0.54，P=0.04），并且患者症状改善与伏隔核GABA受体可用性相关（r=0.66，P=0.02）^[59]。以上研究结果提示，神经调控疗法的效果更直接地依赖于目标脑区神经系统的可塑性潜力。此外，其他代谢物如N-乙酰天冬氨酸（N-acetylaspartate, NAA）、肌酸（Creatine, Cr）在MDD中也显示出潜力，ZHANG等^[60]在沃替西汀对MDD神经生化物影响的研究中，发现治疗后右侧额叶皮层的NAA/Cr的比值明显增加（t=2.338，P=0.026），并与认知功能的改善程度呈正相关（P<0.05）。除此之外，有学者研究海马体牛磺酸水平与MDD之间的关系^[61]，结果显示MDD患者海马体牛磺酸浓度水平较低，而前扣带叶皮层和枕叶皮层牛磺酸浓度无显著统计学意义，这一结果提示牛磺酸可能成为未来MDD患者疗效预测的新靶点。

       综合上述研究，MRS代谢指标的疗效预测作用主要反映了大脑神经环路的兴奋、抑制的平衡状态，基线水平较高的Glu意味着该脑区保留了较活跃的谷氨酸能传递，因而能更敏感地响应诱导可塑性改变的物理刺激。治疗后GABA水平回升，标志着皮层抑制功能的恢复及重构。尽管MRS提供了独特的代谢视角，但目前大多数研究是基于3 T及以下场强的磁共振设备，难以精确区分Gln、Glu等代谢物的独立作用。此外，现有研究多采用单体素采集，空间分辨率有限，且样本量小，人口特征单一，例如SONG等^[61]的研究参与者均为女性并且年轻MDD患者较多，限制了研究结果的普遍性，未来的研究需在7 T及更高场强下进行，在大样本量中进一步验证这些代谢指标的临床效能。

5 多模态MRI在MDD疗效预测中的研究进展

       单一模态成像在MDD中仅能发现大脑病理改变的某一特定方面，而多模态融合则通过整合结构、功能及代谢信息，揭示MDD治疗的神经机制，为MDD疗效预测提供了极具潜力的影像学标志物。sMRI、DTI提供了大脑的解剖学结构，而fMRI则反映了在此基础上的神经功能特征。TURA等^[23]的研究表明，当融合T1解剖结构、rs-fMRI及DTI特征时，MDD临床疗效预测模型的AUC达到0.932，且发现其核心特征在额叶、边缘系统及顶叶呈现出跨模态的分布一致性。这种多模态的融合并不是简单的特征叠加，而是反映了神经生物学的内在逻辑，表明白质纤维束的物理连接是功能信号传导的物质基础。例如在一项rTMS研究中，PING等^[15]发现只有当刺激靶点与深部边缘系统之间的结构连接完整时，rTMS治疗诱导的功能活动正常化才能得以实现。这表明DTI所反映的脑结构完整性是fMRI功能重塑的基础。此外，一项EMBARC大型随机临床试验中，影像学数据与临床表型（童年创伤评分）相结合，进一步解释了单一影像指标无法覆盖的个体化差异，并显著提升了舍曲林治疗反应的预测效能^[11]。这种多模态相结合模型，不仅提升了预测的精度，更从遗传-环境-脑功能连接的角度揭示了治疗反应的复杂性，是未来精准医疗发展的必然方向。

6 MDD异质性对影像学疗效预测的影响

       传统的临床预测模型因忽视了MDD的临床异质性，导致治疗效果的显著性较低。实际上，不同的MDD临床表型对应着不同神经环路的损伤，这要求进行MDD疗效预测时有必要进行症状层面的分层。首先，临床症状的差异决定了预测靶点的特异性。对于伴有显著焦虑特征的MDD患者，其疗效预测更多依赖于恐惧-威胁加工回路（如杏仁核-前扣带回通路）。正如LIU等^[47]的研究发现，杏仁核亚区的动态功能连接才是艾氯胺酮联合舍曲林治疗起效的核心因素。相反，以快感缺失为核心症状的MDD患者，纹状体奖赏回路（如伏隔核-中扣带回连接）的基线状态是预测SSRIs疗效的关键^[40]。其次，青少年发育阶段脑结构的可塑性差异也不能忽视，青少年处于突触修剪的活跃时期，MA等^[22]基于多模态MRI的预测模型研究表明，青少年患者对于SSRIs与SNRIs药物治疗的响应机制存在本质区别，SSRIs的疗效更多涉及血清素调节环路，而SNRIs的疗效则与奖赏回路有关。以上研究提示我们，在构建预测模型时，必须将年龄与临床主诉症状作为核心观测变量，基于临床症状构建分层模型，并非寻找一种适用于所有MDD患者的预测标志物。

7 小结与展望

       MRI技术在MDD疗效预测中研究进展，从早期单一脑区的形态学测量向“结构-功能-代谢”多维度耦合方向进行演进。上述大量研究表明，各种治疗手段的疗效均取决于大脑网络在微观结构完整性基础上的功能动态重组能力。单一模态仅能反映MDD患者大脑某个微观方面的改变，而多模态融合则有效结合大脑解剖结构、功能活动及代谢方面的信息，正是这种结构制约功能、代谢调控稳态的跨模态耦合机制，才是未来构建稳健疗效预测模型的基石。但需要注意的是，这些影像学标志物从科研发现到临床应用的转换仍面临巨大挑战，本质上源于MDD的高度异质性与现有研究方式之间的矛盾。大多数研究样为基于横断面的小样本研究，往往掩盖了患者在遗传背景、病程阶段及共病等特征中的差异，限制了结果的可靠性及泛化性；并且在临床疗效评估中过度依赖HAMD评分量表，其主观性较强并且具有非特异性，进一步模糊了不同脑区脑网络响应模式与具体症状改善（如情绪改善、认知恢复等）之间的关系。因此，未来的研究不应是寻找适用于所有患者的通用指标，而应探索与特定症状（如快感缺失、认知损害、焦虑等）改善相关的影像学标志物。其次，在技术层面，开展大规模、多中心合作研究，建立大规模标准化数据库以解决样本量不足的问题，并引入7 T高场强MRI等前沿技术，从而提高空间分辨率和信噪比，有助于揭示更细微的脑结构和功能变化。更长远来看，利用人工智能算法融合影像、基因及临床表型数据，构建全面的多组学预测模型，将有助于分清不同生物亚型的神经机制，从而为不同临床表型患者寻找到最优治疗方案，进一步实现精准医疗。