0 引言

       帕金森病（Parkinson's disease, PD）是全球第二大常见的神经系统退行性疾病，其患病率随老龄化加剧显著上升。1990至2016年间，PD的全球患病率增加约74%^[1]，预计到2050年全球将有100万人患有PD，对比2021年增加112%^[2]。PD的典型临床特征包括运动症状（静止性震颤、肌强直等）和非运动症状（焦虑、抑郁、认知障碍等）。这些症状严重影响患者的生活质量，增加了家庭和社会的照护成本。因此，早期精准的诊断手段可以帮助PD患者得到及时有效的干预，以延缓疾病进展、减轻症状负担并改善患者预后。

       目前，PD的诊断主要依赖于临床评估，其中最为广泛采用的是由国际运动障碍协会（International Parkinson and Movement Disorder Society, MDS）制定的诊断标准^[3]，其核心为运动迟缓且伴随至少一项核心运动症状（如静止性震颤、肌强直或姿势不稳等）^[4]。然而，由于PD与多系统萎缩（multiple system atrophy, MSA）、进行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy, PSP）等非典型帕金森综合征（atypical Parkinsonian syndromes, APS）的临床表现高度重叠，诊断仍具挑战性。研究表明，不同临床研究中的误诊率甚至可达15%至24%^[5]。PD的主要病理机制为黑质多巴胺能神经元的进行性退变及α-突触核蛋白的异常聚集。广泛共识认为，PD的病理过程早在临床症状出现前已开始^[5]。研究表明，富含多巴胺的黑质致密部（substantia nigra pars compacta, SNpc）的神经元丢失在达到80%前通常不会表现出运动症状。即当晚期得到诊断时，其中相当一部分SNpc多巴胺神经元已经死亡^[6]。同时，α-突触核蛋白异常聚集形成的路易小体相关神经元丢失程度与患者运动迟缓症状的严重性也呈现明显正相关^[7]。这一"病理-临床"延迟现象凸显了早期诊断的重要性，因此，本文聚焦于PD出现非运动症状的前驱期至符合临床早期诊断标准（通常对应Hoehn & Yahr分级1~2.5级）的这一关键早期进程。若能在此阶段就发现疾病并实施早期干预措施，有望延缓神经元损伤，改善疾病预后^[4]。

       MRI是PD常规检查手段，通常用于辅助鉴别其他脑部病变和神经系统性疾病。尽管传统MRI在区分PD与APS方面存在一定局限性，但一些新兴的MRI技术已在PD早期诊断中取得了突破和进展。近年来，围绕PD的影像学研究已积累了相关综述文献。然而，现有研究多侧重于各项技术本身，在系统性梳理和比较这些新兴MRI技术如何特异性识别黑质这一核心病理靶点、并客观评估其在早期诊断与鉴别诊断中的相对效能方面尚存在不足。基于此，本文聚焦于在评估黑质区域结构变化方面具有重要应用前景的MRI技术，重点比较了不同技术的成像原理、诊断价值及其局限性，并探讨其在鉴别诊断中的潜在应用，以期为临床实践中PD早期的评估及鉴别诊断提供更具针对性的影像学参考。

1 黑质成像在PD诊断中的应用

1.1 黑质体成像

       PD的核心病理特征表现为SNpc多巴胺能神经元的丢失。该区域主要包含黑质网状部和富含多巴胺能神经元的黑质小体，其中尤以体积最大、多巴胺神经元最密集的黑质小体1（nigrosome-1, N1）在病程中最先且最严重受累，其病理改变主要对应SNpc的腹外侧群^[8]。所谓黑质体成像，即利用高分辨率MRI技术，实现对黑质及N1的可视化和定量分析，为PD的早期诊断和病理机制研究提供了重要的技术支撑。在3 T磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging, SWI）中，健康人群的N1位于黑质的后1/3区域，呈现特征性“线状”“逗号状”或“楔形”高信号结构，其前方和外侧毗邻着SNpc的低信号区域，内侧紧邻内侧丘系的低信号带。由于该区域形似燕子的尾部，因此被称为“燕尾征”或者背侧黑质高信号（dorsal nigral hyperintensity, DNH）^[9]。

       研究表明，PD患者在3 T和7 T MRI上均可观察到DNH/“燕尾征”不同程度的减弱或消失^{[10, 11]}，这可能与多巴胺能神经元的丢失和局部异常铁沉积的协同作用有关。“燕尾征”的消失或DNH的丢失对于区分PD患者与健康对照组有着高敏感度与特异度，一项纳入了2125例患者的荟萃分析显示其敏感度和特异度分别可达96%和95%^[11]。此外，高场强在空间分辨率与图像对比度方面具有显著优势，7 T MRI能更全面地检测到PD患者双侧DNH的丢失，有助于更准确地识别早期PD患者的细微病理改变^[12]。即便患者仅有轻微临床表现或处于疾病前驱期，黑质体成像也能识别出典型的早期变化。特发性快速眼动睡眠行为障碍（idiopathic rapid eye movement sleep behavior disorder, iRBD）作为PD的重要前驱状态，在PD从前驱期转变到临床期的过程中具有较高的特异性和阳性预测值；偏侧PD也常被视为疾病的早期阶段，这与PD早期运动症状的不对称相关联。多项研究发现在iRBD及偏侧型早期PD患者中，均可观察到“燕尾征”的减弱或消失^{[13, 14]}。尽管该方法直观且易于临床应用，但高度依赖图像质量与解剖结构的完整呈现，且DNH信号易受扫描参数、磁场均匀性及个体解剖变异的影响，从而导致评估结果主观性强、可重复性不足。更为根本的是，单纯的定性评估缺乏对黑质小体关键参数的定量分析能力，整体诊断效能因此受限。

1.2 神经黑色素敏感性磁共振成像

       神经黑色素是一种特殊的黑色素类色素，主要分布于中脑SNpc和脑桥蓝斑（locus coeruleus, LC）神经元中，其生理含量随年龄增长而累积^[15]。在PD患者中，其含量在疾病早期即呈现显著下降趋势，因此，SNpc中神经黑色素的减少已被列为PD的主要病理学特征之一。然而，由于神经黑色素在常规MRI上信号对比度不足，其临床应用长期受限，直至神经黑色素敏感性磁共振成像（neuromelanin-MRI, NM-MRI）的问世。NM-MRI是一种专用于检测神经黑色素的MRI技术，最先由SASAKI等^[16]在2006年提出。该技术基于高分辨率快速自旋回波T1加权序列，特异性检测SNpc和LC等神经黑色素富集核团。SNpc区域的成像机制在于：神经黑色素分子能螯合铁等顺磁性金属离子，从而缩短周围质子的T1弛豫时间，在T1加权成像上表现为特征性高信号。随着成像序列优化，磁化转移效应被认为是解释其高信号的另一重要机制。尽管神经黑色素本身并不参与磁化交换，神经黑色素表面的结合水质子可通过磁化转移过程影响自由水信号，使周围自由水信号减弱。由于神经黑色素富集区具有较高的结合质子比例，磁化转移效应效应更为显著，从而在T1加权像上表现为相对高信号^[17]。

       PD患者中，SNpc区的信号明显减弱，提示细胞内神经黑色素与核中神经元数量的减少。鉴于这一特性，NM-MRI可通过定量分析黑质区域信号强度和体积变化来鉴别PD患者与健康人群。YAN等^[18]对不同病程PD患者及健康对照者的黑质信号强度进行定量分析，结果显示，早期PD患者与健康对照组相比有SNpc信号的显著降低，且SNpc外侧部最为明显，提示该区域作为PD早期诊断的敏感影像学生物标志物具有较高的可靠性。在诊断效能方面，一项荟萃分析指出，NM-MRI诊断SNpc病变的总体准确率达89%，其中SNpc的体积测量的准确性优于信号强度分析，更能反映黑质中黑色素的丢失情况^[6]。LAKHANI等^[19]的研究发现SNpc总体积在区分PD与非PD方面表现出100%的敏感度和96.8%的特异度。纵向研究证实神经黑色素含量随病程进展而逐渐减少，表现为从PD前驱期到进展期呈现进行性黑质总体积减少及NM-MRI信噪比的体素特异性降低^[20]，且这些指标与疾病严重程度呈负相关。另外，NM-MRI能检测到iRBD患者的LC/蓝斑下复合体信号强度的降低，其中LC的对比噪声比在区分PD和健康对照中具有较高特异性^[21]，提示NM-MRI有望成为PD前驱期筛查的新型生物影像学标志物^[18]。

       该技术临床应用面临两大主要挑战。首先，年龄是重要的混杂因素：随年龄增长，黑质神经元内铁含量的生理性增加，会改变神经黑色素的T1弛豫效应，从而影响影像解读的准确性^[15]。其次，目前NM-MRI缺乏统一的扫描与图像处理标准，技术流程的异质性直接限制了研究结果的可比性与临床转化的可靠性^[18]。

1.3 定量磁化率成像

       PD患者脑内会出现过量的铁沉积，尤其集中在黑质、红核以及苍白球等基底核团，且铁沉积程度随病情加重而增加^[22]；SNpc铁沉积的增加和游离铁含量升高可诱发氧化应激，进而导致多巴胺能神经元死亡^[23]。利用铁离子的顺磁性，现代MRI技术已发展出多种定量评估方法。传统方法通过测量横向弛豫率（R2/R2^*映射）间接反映组织磁化率变化，但其信号易受钙、脂质等其他成分干扰，特异性有限^[24]。为更直接、精确地量化组织磁化率，定量磁化率成像（quantitative susceptibility mapping, QSM）应运而生。QSM通过采集梯度回波序列的相位与幅度信息，经过去卷积、背景场剔除等关键后处理步骤，生成可直接反映铁含量的磁化率图谱。研究表明，在检测PD患者黑质病理变化方面，QSM比R2^*映射具有更高的敏感性^[25]。

       QSM在PD诊断中的应用已获得多项研究证实。研究表明，PD患者黑质的QSM磁化率值显著高于健康对照组^{[26, 27, 28]}，且对背外侧SNpc区域的铁沉积更为敏感。虽然PD患者的其他基底核团（如红核、尾状核和壳核）中也可观察到铁浓度异常，但多见于疾病晚期^[29]，且磁化率值均小于黑质。因此黑质仍然是目前PD早期诊断最可靠的解剖部位。对于PD前驱期的诊断^[30]，QSM亦可检测出多个脑干结构的磁敏感性异常^[31]，提示铁沉积可能作为PD早期诊断的潜在生物学标记物。此外，磁化率值还可用于评估疾病进展。一项荟萃分析指出，PD患者黑质的磁化率值与其Hoehn & Yahr分级呈正相关^[32]。蒋爽等^[33]分别计算了健康人群、PD早期与晚期患者的磁化率值，发现其随着疾病的严重程度也呈现逐渐递增的趋势。磁化率值还与蒙特利尔认知评估评分呈正相关^{[34, 35]}。研究发现存在轻度认知障碍的PD患者的磁化率值低于认知功能尚正常的PD患者和健康对照组^[35]。若能基于此识别出已存在轻度认知障碍的PD患者，将有助于及时开展干预治疗，对于延缓其认知功能进一步恶化具有重要意义。

       尽管QSM是评估脑铁沉积的先进技术，但其在PD诊断中的一致性仍存在争议。首先，存在技术层面的差异，如MRI场强、成像分辨率及后续的数据处理流程（包括QSM算法与感兴趣区划分等）会影响磁化率测量的灵敏性和稳定性，从而对结果产生潜在影响^[36]。其次，疾病阶段的异质性也会有所影响，部分纵向研究观察到铁含量在疾病后期并非持续上升，甚至可能出现下降趋势^{[30, 37]}，提示铁沉积可能并非单向累积，其动态变化或与晚期神经元/神经黑色素丢失、组织结构崩解乃至药物治疗效应等多种因素相关。最后，样本异质性同样不可忽视；样本量较小或纳入不同临床亚型的受试者，可能降低检测真实组间差异的统计效能，从而影响结果的显著性判定。因此，未来需要开展更多的大样本、多中心研究，尽可能明确PD患者黑质铁沉积的动态变化规律及其临床意义。

1.4 扩散张量成像

       扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）作为一种经典的扩散磁共振技术，通过分析水分子在组织中的扩散各向异性与速率，已成为评估神经退行性疾病（如PD）脑微观结构完整性最常用的工具之一^[38]。其核心参数包括各向异性分数（fractional anisotropy, FA）和平均扩散率（mean diffusivity, MD），FA反映了水分子扩散的一致性，其降低通常指示组织结构紊乱^[39]；MD代表着组织内水分子的平均扩散程度，其升高提示组织发生变性损伤^{[39, 40]}。FA的减少和MD的增加已被认为与神经元变性和多巴胺丢失引起的变性有关^[41]。在PD中，SNpc的FA值降低已被多项研究（包括针对早期患者的研究）广泛证实，这很可能反映了该区域多巴胺能神经元的丧失及其向纹状体投射通路的微观结构破坏^{[42, 43]}。此外，iRBD患者也出现胼胝体FA值的降低^[38]。这些发现共同表明，DTI所揭示的特定脑区（尤其是黑质）的微结构改变，具有作为PD早期诊断潜在影像学生物标志物的价值。

       然而，关于PD中FA和MD等参数的变化，部分研究结果仍存在争议^{[41, 42, 43, 44]}。虽然多数研究表明PD患者整个SNpc的FA值降低，但亦有少数研究报道FA升高或无异常^{[41, 45]}。这种差异可能与黑质区域感兴趣区的选择不同有关。LANGLEY等^[46]的研究利用NM-MRI来辅助精确定位黑质时能观察SNpc的FA明显下降，而使用传统T2加权图像定位时并未观察到这种差异，提示感兴趣区的选择及空间定位对结果一致性的关键影响。其次，由于SNpc体积较小且解剖位置邻近脑脊液、白质等组织，DTI参数易受到部分容积效应的影响，导致FA/MD测量值出现偏差，尤其在低分辨率成像或边界不清晰时更显著^[47]。此外，PD本身的疾病异质性也可能影响DTI表现。ZHANG等^[41]提出部分年轻起病者和病程初期FA升高显著，这可能与疾病早期的代偿机制或抑制性回路兴奋有关。

       为了克服传统DTI的局限，一系列新兴DTI的拓展成像技术应运而生^[48]。扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI）通过测量水分子扩散的非高斯特性，能更敏感地反映组织复杂性和细胞完整性。已有多项研究证实PD患者黑质的平均峰度显著升高^{[49, 50]}，反映出其微观结构复杂性及扩散受限的增加。此外，研究者还提出了包括了自由水成像（free water imaging, FWI）与神经突方向分数与密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging, NODDI）在内的双室模型，此类方法能从微观层面区分细胞内、外水分子的扩散信号，从而减少铁沉积等因素对扩散指标的影响，相比于单室模型，结果更为一致和稳定^[51]。FWI可明确估计体素内自由扩散水分子的体积分数，实现了对PD病理改变更特异的量化^[52]。与健康对照相比，可观察到PD患者黑质的FW水平随着疾病的进展而逐渐增加^{[11, 53]}。而NODDI通过对神经突起密度及其空间走向分布的建模，能够提供比传统DTI更为丰富和具体的脑组织微结构信息。研究表明与对照组相比，PD患者在临床症状优势侧相对侧的黑质中表现出各向同性体积分数与神经突起内体积分数的降低；神经突起方向分散指数在多数研究中呈降低或趋向降低，但结果存在一定不一致性^{[54, 55]}。

2 黑质成像在鉴别诊断中的应用

       基于黑质不同病理成分的成像技术，为鉴别PD与其他震颤性疾病及帕金森综合征提供了多元视角。黑质体成像可用于区分神经退行性疾病（如PD）与非神经退行性疾病：PD患者多表现为“燕尾征”消失，而特发性震颤（essential tremor, ET）、药物诱导的帕金森综合征（drug-induced Parkinsonism, DIP）及血管性帕金森综合征（vascular Parkinsonism, VP）这些非神经退行性疾病的患者该征象多保留。例如，JO等^[56]的研究结果表明黑质体成像鉴别PD和ET的敏感度和特异度分别达到了100%和96.3%。然而，PD与APS的患者均表现为DNH的丢失，使得“燕尾征”的评估价值在这些疾病鉴别中受到限制^{[57, 58]}。

       NM-MRI反映神经元内神经黑色素的含量。尽管PD与APS均可出现SNpc信号和体积的下降，但NM-MRI仍可能识别这些疾病间的细微信号差异。多项研究发现，NM-MRI测量的蓝斑-桥脑对比度比值在PD患者中常低于APS患者^{[59, 60]}。此外，PSP患者黑质信号降低的区域分布模式（以联想区为主）与PD不同，这提示了NM-MRI在鉴别PSP方面有着较高的诊断价值^[61]。

       QSM在鉴别诊断方面的效能则主要通过量化脑内铁沉积，揭示不同疾病间铁分布的差异。例如，MSA和PSP患者在壳核、红核、苍白球等区域的铁沉积常较PD更为显著，其中壳核磁化率值在鉴别MSA与PD时诊断效能较高^[32]。类似地，PSP患者在黑质、红核等深部脑核区的磁敏感值也普遍高于PD，提示其脑铁沉积程度更为严重^[32]。

       DTI通过水分子扩散特性评估脑白质及灰质微结构损伤，其异常模式具有疾病特异性。与PD患者相比，MSA患者、PSP患者与以及皮质基底节变性（corticobasal degeneration, CBS）患者均出现FA显著减少、MD显著增加，但特征区域有所不同。MSA患者的FA及MD改变以小脑-脑桥-壳核区域改变为主^[41]；大多数PSP患者白质的变性更为显著，定量测量和视觉评估小脑上脚对于区分PSP和PD具有重要意义^[62]；CBS患者则多在胼胝体后部存在FA降低、MD增加的现象^[41]。

       上述四种黑质成像在PD早期诊断与鉴别诊断中的影像表现、优势与局限性以及鉴别诊断要点详见表1。

点击查看表格

表1  四种黑质成像技术在PD早期诊断与鉴别诊断的比较
Tab. 1  Comparison of four nigral imaging techniques in the early diagnosis and differential diagnosis of PD

3 黑质成像的多模态应用与智能化趋势

       近年来，多模态磁共振联合分析、影像组学与深度学习等人工智能技术已被逐步应用于PD的黑质影像研究中，为PD的早期识别与鉴别诊断提供了新的量化分析手段。

       基于SWI/T2WI的黑质“燕尾征”成像是目前临床应用最广泛的PD影像学评估方法。虽然其诊断效能存在主观性等局限，但借助影像组学与深度学习等方法，可更充分地挖掘图像中的潜在信息。例如REN等^[63]基于SWI图像对黑质区域进行影像组学特征提取，并结合逻辑回归模型对区分PD患者和对照者方面进行预测，在训练集和验证集中的AUC分别为0.82和0.81。此外，一篇荟萃分析显示，基于影像组学的模型鉴别PD与APS的综合敏感度和特异度均超过85%^[64]。

       在提高诊断效能方面，多模态影像联合展现出显著潜力。在PD的病理过程中，黑质铁沉积与神经黑色素减少常伴随发生但空间分布与演变轨迹并不完全一致，因此联合QSM与NM-MRI可更全面地评估黑质退行性改变^[65]。HARTONO等^[66]的研究就结合QSM与NM-MRI，提出了“定量神经黑色素-铁”这种复合定量标志物，其在区分PD与对照组的AUC可高达0.94。此外，OH等^[67]联合了QSM与SWI序列，其诊断效能高达95.5%。QSM和DKI也可以作为互补工具，更全面地评估铁沉积并诊断PD^[28]。

       随着PD早期诊断相关研究的不断深入，对SNpc及N1等关键结构进行客观、稳定、可重复的定量分析已成为该领域的重要发展方向。在这一趋势下，人工智能技术，尤其是基于卷积神经网络的深度学习方法，正逐步应用于黑质成像的自动化分析中。基于深度学习的自动分割模型能够从多模态MRI序列中学习黑质结构的形态与信号特征，实现感兴趣区的精准分割。多项研究表明其分割性能已接近于人工勾画，并在一致性、重复性方面具有明显优势^{[68, 69]}。这不仅显著提升了分析效率，也为大样本队列研究和多中心数据整合提供了标准化基础，有助于推动临床转化。此外，人工智能在黑质成像中的作用并不仅限于分割任务，还能够基于分割结果提取定量的影像特征，用于PD与健康对照或APS的鉴别诊断，从而构建一个“自动分割—特征提取—诊断分类”的自动化诊断流程。一项前瞻性多中心队列研究利用多模态MRI数据构建PD自动成像鉴别系统用于区分PD与APS，其敏感度高达96%（分别鉴别PD与MSA/PSP的敏感度达到98%）^[70]。这些进展表明，人工智能不仅提高了黑质成像分析的效率与一致性，也为实现基于影像的PD智能诊断与鉴别开辟了切实可行的技术路径。

4 总结

       随着神经影像学的发展，各种先进的MRI技术为黑质结构提供了敏感的成像标记，能够检测潜在的神经解剖、功能及病理生理改变。特别是上述的黑质体成像、NM-MRI、QSM和DTI，在铁沉积、黑色素含量下降以及黑质相关神经通路的微结构异常等方面各具优势，有望为PD的早期诊断和鉴别诊断提供重要支持。然而，这些方法在标准化、临床可及性及纵向随访研究方面仍面临一定挑战。未来应加强多模态成像、自动化分析等方法的应用，并开展多中心、大样本的前瞻性研究，以促进MRI技术在PD早期诊断中的广泛临床应用。