0 引言

       原发性中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma, PCNSL）是一种罕见类型的结外非霍奇金淋巴瘤（non-hodgkin lymphoma, NHL），病灶起源于脑实质、软脑膜、脊髓和眼，且肿瘤在诊断后6个月内未累及中枢神经系统以外的器官或组织^[1]。该病常见于中老年男性^[2]，其中95%以上患者的病理类型为弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL）^[3]，在基因表达模式方面与全身性DLBCL差异无统计学意义^[4]。在2022年WHO造血与淋巴组织肿瘤分类中，PCNSL 被归类于“免疫豁免部位大B细胞淋巴瘤”组，是所有NHL中预后最差的类型，5年预估总生存率仅为30.5%^[5]。近年来，免疫功能正常患者的发病率呈上升趋势^[6]，因此，早期准确诊断并采取恰当治疗对改善患者预后具有重要临床意义。MRI可以从不同层次和形式上反映出肿瘤的基本特征及部分功能信息，广泛用于疾病的早期诊断、鉴别及分级等方面^{[7, 8]}。然而，常规MRI所呈现的特征与其他颅内肿瘤存在一定程度的重叠，对疾病的诊断与评估很大程度上依赖于影像科医生的临床经验。因此，在临床工作中依靠常规MRI对疾病进行协助诊断、预测预后、评估疗效仍具有局限性。在这一背景下，影像组学为PCNSL的临床诊疗提供了新的思路。

       机器学习（machine learning, ML）技术融合了统计学与计算机科学，通过从输入的数据中学习规律来构建预测模型，从而对未知数据做出较为准确的预测。ML涵盖多种算法，常见类型包括支持向量机（support vector machine, SVM）、K近邻、决策树、随机森林等。深度学习（deep learning, DL）是ML的一个子领域，其核心是采用人工神经网络结构，通过构建具有多个隐层的神经网络来完成复杂任务。目前常用的DL架构主要包括卷积神经网络（convolutional neural networks, CNNs）、深度神经网络和循环神经网络^[9]。影像组学能够从PCNSL患者的影像数据中提取出大量定量特征^[10]，这些特征不仅能够反映肿瘤形状、强度和纹理，还能揭示病灶的分子生物学状态，并提供整个肿瘤体积内异质性补充信息。进而通过ML或DL算法，构建出PCNSL的诊断或预后预测模型。该技术有助于提升诊断的准确性并实现患者分层，为临床的精准诊疗提供数据支持。

       近年来，影像组学技术已初步应用于PCNSL的研究中，其核心目标在于解决两大关键临床问题：一是对疾病的鉴别诊断[如与胶质母细胞瘤（glioblastoma, GBM）、转移瘤等的区分]；二是对结局的预后预测（如治疗反应、生存期等）^[11]。然而，该领域研究现处于早期探索阶段，缺乏针对MRI影像组学在PCNSL领域的系统性综述。本文系统梳理了近年来MRI的影像组学在PCNSL鉴别诊断与预后预测中的最新应用进展，进而评估现有研究在技术流程、模型验证及临床整合层面的局限性，分析其预测效能差异背后的影响因素。在此基础上，探讨现阶段研究的突破点，以期为后续研究提供参考，推动PCNSL的精确无创诊疗的发展。

1 影像组学在PCNSL鉴别诊断中的研究进展

1.1 与胶质母细胞瘤的鉴别

       PCNSL与GBM均为侵袭性的原发中枢神经系统恶性肿瘤，但两者的治疗方法和预后差异具有统计学意义^[12]。目前临床常依赖侵入性活检来明确诊断，而侵入性手术可能导致肿瘤破裂、出血及针道扩散等^[13]。因此，若能在治疗前无创地预测疾病类型，则可避免不必要且可能有害的手术，更好地指导临床治疗策略的选择。

       近年来，学者们致力于探索不同MRI序列在鉴别GBM与PCNSL中的价值，发掘出不同序列在两者鉴别方面的优点。XIA等^[14]在纳入289名患者的研究中，构建了基于对比增强T1加权成像（contrast-enhanced T1-weighted imaging, CE-T1WI）、表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）、液体衰减反转恢复（fluid attenuated inversion recovery, FLAIR）序列的单参数和多参数CNN模型。交叉验证结果显示，在单参数模型中，基于CE-T1WI的模型表现最佳[曲线下面积（area under the curve, AUC）=0.95，准确度为88.4%]，其预测效能与多参数模型（AUC=0.96，准确度为89.9%）相当。该研究提示CE-T1WI是区分GBM和PCNSL的首选序列，这一结论也得到了其他研究的支持^[15]。同时，CE-T1WI是临床常规序列，其应用便捷、可实现性强，具有良好的临床转化潜力^[16]。然而，KANG等^[17]在另一项纳入了122名患者的研究中发现，基于ADC的影像组学模型诊断效能与ADC联合CE-T1WI的模型相似，且均优于单独的CE-T1WI模型。这一结果的差异可能与样本量、图像勾画方式等研究方法学因素有关。此外，KANG等^[17]通过增加外部验证后发现ADC模型比CE-T1WI具有更强的稳定性，这表明扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）可更好地支持多中心影像组学的研究。除诊断效能外，特征的稳定性与可重复性是影像组学临床应用的基石。CHEONG等^[8]通过体模研究系统评估了影像组学特征在不同扫描仪及计算方式下的重复性，发现T2WI、DWI、T1WI分别提供了41、6、2个可重复特征，这说明T2WI中提取的影像组学特征比T1WI和DWI的具有更佳的可重复性及稳定性。尽管单一序列各有优势，但多序列融合已被证明能提供更全面的信息。KIM等^[10]纳入多参数MRI（DWI、CE-T1WI、T2WI、FLAIR）进行影像组学分析，发现多序列联合模型预测效能普遍优于任何单一序列，其AUC在训练集及验证集中分别为0.97、0.95，揭示了多模态成像在提升鉴别诊断性能中的重要作用。综上所述，从常规MRI序列中提取的影像组学特征均显示出良好的鉴别GBM与PCNSL的潜力，各序列在鉴别诊断中具有不同的优势。同时，通过融合多模态影像特征能更充分地捕捉肿瘤异质性，从而构建预测效能更优的模型。未来研究可进一步纳入如动态磁敏感对比增强灌注成像、磁敏感加权成像等功能序列，以挖掘更丰富的鉴别信息。此外，采用集成学习等策略融合多种算法优势，亦有望进一步提升模型的准确性与鲁棒性，推动影像组学在神经肿瘤精准诊疗中实现更大价值。

       既往研究多将PCNSL与GBM的典型及非典型病例看作一个整体展开。但是有学者认为，两者在MRI上存在诸多不典型、重叠的征象，若缺乏对非典型病例的单独关注，则研究的实际临床转化价值有限。为此，部分研究转向针对非典型病例的鉴别。YU等^[18]构建了基于动脉自旋标记成像、ADC值和非增强肿瘤体积比的预测模型，最终模型的AUC为0.96，敏感度为90.0%，特异度为96.5%，能够可靠地区分不典型PCNSL和GBM。而王明霄等^[16]则将研究重点转向发病率更高的不典型GBM，其基于传统MRI序列所构建的模型，在训练集与验证集中AUC分别达0.96与0.91，且准确度均维持在88.6%的高水平，同样实现了对PCNSL与不典型GBM的有效鉴别。该结论亦得到其他研究支持^{[19, 20]}。与此同时，分析范围的拓展也成为提升鉴别效能的关键。有学者提出 “肿瘤栖息地”这一概念，他们认为肿瘤的影像学边界与细胞实际浸润范围并不完全匹配。且肿瘤周围的水肿区受多种因素影响具有可变性，可能无法真实反映肿瘤浸润情况^[21]。因此，若仅关注瘤内特征和水肿本身，则可能忽视肿瘤周围区域包含的具有鉴别价值的关键信息。SUH等^[19]将非增强肿瘤和瘤周水肿区一并纳入分析，交叉验证后得到影像组学模型的平均AUC为0.92，可有效地区分PCNSL与不典型GBM，并优于临床影像科医生（三位放射科医生的AUC分别为0.70、0.75和0.69）的诊断性能，但他们未将DWI纳入分析。KIM等^[10]首次在分析非增强肿瘤和瘤周水肿的同时纳入了DWI，构建出了基于CE-T1WI、T2WI、DWI的具更高鉴别效能的多序列联合模型，其AUC为0.97，敏感度为93.8%，特异度为94.4%。在方法学创新上，CHEONG等^[8]的研究提供了新思路。他们利用体模数据筛选出高重复性的影像组学特征构建模型，再将其应用于临床数据进行验证。这种“体模-临床”相结合的验证路径，增强了模型的可信度与临床相关性，推动科学研究与临床实践间的转化。综上，通过将疾病表型进行更细致的分类、将瘤周区域纳入分析，以及采用体模与临床数据相结合的验证策略，PCNSL与GBM的鉴别诊断研究正朝着更精细、更稳健的方向发展。值得注意的是，在勾画瘤周感兴趣区（region of interest, ROI）时，操作者主观性可能引入偏差。因此，未来研究亟待建立客观、标准的勾画指南，以期为精准诊断提供更可靠的依据。

       先前的研究表明，基于MRI影像组学可以有效鉴别PCNSL和GBM。然而，有些患者（如体内有金属植入物、严重幽闭恐惧症等）并不适合进行MRI检查，因此探索其他影像学方法的鉴别价值亦具有重要意义。LU等^[12]的研究探索了基于CT影像提取组学特征结合各种ML和DL方法构建的预测模型，得出的最优模型在训练集与验证集中的准确度分别为88.6%和90.3%。在相同的验证集上，其表现与资深影像科医生的诊断准确度（83.9%）差异无统计学意义（P=0.988）。除CT外，PET-CT也被应用于该领域的研究。KONG等^[22]基于¹⁸ F-氟代脱氧葡萄糖（fludeoxyglucose, FDG）-正电子发射计算机断层显像（positron emission computed tomography, PET）中提取影像特征进行分析，所得模型在交叉验证中的AUC值范围为0.78~0.96，与既往基于MRI的研究所报告的模型（AUC范围为0.87~0.95）效能相当。值得注意的是，该研究提示基于¹⁸F-FDG-PET构建的模型可能并不需要额外进行图像校准，反映出所构建的模型可能具有较高的稳定性及普适性，为其临床转化提供了便利。综上，尽管相关研究仍相对有限，但现有证据表明，基于CT及PET-CT的影像组学同样具备鉴别PCNSL与GBM的能力，且具临床应用前景。未来可进一步开展多中心、大样本研究，系统比较不同影像模态的效能与适用场景，并探索融合多种成像方法的影像信息的整合模型，从而构建更全面、稳健的辅助诊断体系，以支持临床精准决策。

1.2 与转移瘤的鉴别

       转移瘤亦为一种与其难以鉴别的恶性脑肿瘤，DESTITO等^[23]在PCNSL与脑转移瘤之间展开了研究，构建出能较好预测两者的影像组学模型。然而他们发现，尽管二元分类模型基于假设可以准确排除另一种类型的肿瘤，但在临床实践中往往很难做到。这种理论与实践间的差距，限制了其在临床上的应用。SWINBURNE等^[24]结合了来自CE-T1WI和T2WI高信号区域的影像组学特征建立了三分类（PCNSL、GBM、转移瘤）预测模型，其诊断率比影像科医生提高了约19%。ZHANG等^[7]通过集成学习方法亦构建了能有效鉴别的三分类预测模型，训练集及验证集的AUC分别为0.96、0.93。但上述三分类研究仅局限于肿瘤区域，LIU等^[21]在构建模型的过程中，同时探索了肿瘤周围脑区（增强区域边界外30 mm范围内所构成的空间），表明非增强肿瘤周围区域的定量特征（尤其是肿瘤周围10 mm范围内的特征）可以为表征区域肿瘤异质性提供额外信息。以上研究所构建的三分类预测模型均能在术前精确分类，为临床诊疗活动提供更有价值的信息。但目前的研究仅局限于中枢神经系统肿瘤间的鉴别，缺乏与颅内其他类型疾病间的研究，如感染性、血管性、免疫性疾病等。这一领域蕴含着丰富的学术价值及实际应用潜力，是后续研究者值得深入探究的方向。

2 影像组学在PCNSL预后评估中的研究进展

2.1 基于MRI影像组学对生存期的预测

       PCNSL患者的神经功能和体能状态的恶化通常较快，预后普遍不佳。据统计，PCNSL中位总生存期（overall survival, OS）为1.3年，3年及5年预估OS率分别为37.7%、30.5%^[5]。因此，若能及时、准确地预测患者OS，将有助于支持临床治疗决策的个体化选择。近年来，影像组学在该领域展现出潜力。CHEN等^[25]的研究探讨了基于CE-T1WI的影像组学特征与PCNSL患者预后的关联。他们通过ROC分析筛选出3个与OS显著相关的纹理特征：灰度共生矩阵（gray level cooccurrence matrix, GLCM）-对比度、GLCM-异同性与GLCM-均质性（P值均<0.05），表明基于CE-T1WI提取的影像组学特征与PCNSL患者预后之间具有显著性关联。其中，在多因素比例风险回归分析中，仅GLCM-均质性保持了独立的预后预测价值（风险比=3.075，P=0.021），使其成为其中最具潜力的预测因子。然而，该研究仅纳入了52名PCNSL患者，存在过拟合风险，其临床推广价值有待进一步验证。为提升模型的稳定性与临床适用性，后续研究从多方面进行了改进。LIU等^[26]在相对较大的队列（379例）中进行研究，他们纳入了年龄、乳酸脱氢酶、美国东部肿瘤协作组体能状态评分等临床预后因素，在得到的联合模型中进行内部与外部验证，其预测1、3、5年无进展生存期与OS的AUC均达到0.68~0.86以上，显示出更优且稳定的性能。DESTITO等^[23]通过多中心数据与外部验证进一步增强了模型的泛化能力。此外，SHE等^[27]采用迁移学习方法在CE-T1WI影像上进行OS分层，在提升预测稳定性的同时，也为小样本背景下的模型构建提供了新思路。综上，现有研究初步证实了MRI影像组学在预测PCNSL预后方面的价值，尤其是将影像特征与临床指标融合能显著提升预测效能。然而，该领域研究仍相对有限，且普遍面临样本量不足、模型泛化能力有待加强等挑战。未来工作应在扩大样本、开展多中心验证的基础上，进一步探索更多与OS相关的临床-影像整合指标。除此之外，可借助数据增强、特征降维及预训练模型等方法提升小样本下的建模效果，从而为实现个体化随访管理与治疗决策提供更可靠的依据。

2.2 基于MRI影像组学对化疗反应的预测

       PCNSL的治疗通常分为诱导、巩固及维持三个阶段，各个阶段治疗方法不同且多样，目前尚未有统一的标准方案^[5]。美国国家综合癌症网络指南推荐以大剂量甲氨蝶呤（high dose methotrexate, HD-MTX）为基础的联合化疗作为一线治疗方案，但仍有10%~35%的PCNSL患者在初始诱导化疗后表现出较差的治疗反应^[28]。SUN等^[29]指出早期治疗反应是生存的独立预测因子，因此若能在治疗前或早期预测治疗反应、识别潜在化疗无反应患者，将有助于优化临床决策。WANG等^[30]首次联合MRI影像组学和血清白细胞介素-2受体（interleukin-2 receptor, IL-2R）建立疗效评估模型，该模型AUC为0.86，能在HD-MTX化疗前对患者进行分层，从而尽早调整治疗策略以改善预后。这证明基于影像组学的模型能够通过与临床指标结合，有效预测疾病进展与治疗反应。但现阶段这方面的研究仍较为稀缺。未来，该方向的研究可从以下几方面深化：一是纳入更多化疗相关生物学标志物或临床参数，构建多学科、全方位的化疗反应预测体系；二是开展定量化研究，探索影像组学特征与个体化放疗剂量之间的关联，实现治疗剂量的精准影像学指导；三是将预测模型拓展至其他治疗方式（如靶向治疗、免疫治疗等），逐步建立覆盖不同治疗选择的预后预测工具，从而为患者提供更全面、个性化的治疗方案推荐。

2.3 基于MRI影像组学联合临床预后指标对预后的预测

       PCNSL的预后与多种分子标志物密切相关，比如B细胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma-2, BCL-2）、MYC、B细胞淋巴瘤-6（B-cell lymphoma-6, BCL-6）以及Ki-67增殖指数等。近年来，部分研究者尝试通过影像组学方法无创地评估这些分子状态，进而实现对预后的早期预测。根据WHO对造血和淋巴组织肿瘤的分类，约30%的DLBCL病例同时过度表达BCL-2和MYC蛋白，被称为双重表达淋巴瘤（double expressor lymphoma, DEL）^[31]，其预后通常较差。为此，LIU等^[31]通过ML建立了可识别DEL状态的MRI组学预测模型，可指导临床在治疗前对患者进行风险分层。BCL-6作为转录抑制因子，能调节淋巴细胞的分化，并调控关键下游靶基因促进淋巴瘤的发生，因此其高表达同样是PCNSL的不良预后指标。WANG等^[32]联合ADC、T2WI及FLAIR序列，采用SVM构建预测BCL-6表达状态的模型效能最佳，在训练集和验证集中的AUC分别为0.95、0.87，为预后评估提供了有力依据。此外，Ki-67增殖指数在PCNSL中常高于50%，是提示肿瘤高增殖活性和不良预后的重要标志。LIU等^[13]的研究证实，影像组学特征可作为Ki-67表达水平的独立预测因子（比值比=2.523，P<0.001）。通过整合这些影像组学特征与临床-影像学指标，他们所构建的列线图模型展现出最佳的预测性能，在训练集与外部验证集中的AUC分别达到0.87和0.86。这表明该模型能有效预测PCNSL的Ki-67增殖指数，进而为评估患者预后提供重要的辅助手段。上述研究表明，基于MRI的影像组学能够在一定程度上无创反映PCNSL预后的关键分子特征，为预测预后提供新手段。然而，现有研究仍存在局限，尤其是临床治疗方案的差异可能影响预后随访结果，进而干扰模型的预测效能。未来的研究可通过严格规范入组标准、开展基于治疗策略的亚组分析等方式，增强模型的准确性与临床适用性，使其在个体化治疗决策中发挥更大作用。

3 小结与展望

       MRI影像组学在PCNSL方面展现出重要价值，并已取得了一定的进展，但在研究和实际应用过程中也面临着诸多的困难和挑战：（1）MRI影像组学预测模型的研究多通过联合多种影像组学特征与ML方法进行开发，需要从MRI影像中手动勾画ROI，耗时且在观察者之间存在勾画变异性，导致预测模型效能减低；（2）多数研究为回顾性单中心研究，所产出的模型缺乏稳定性和普适性，难以被临床医生接受并普遍应用于临床；（3）由于PCNSL的发病率较低，病例数不足通常是研究过程中的主要限制之一，在小数据集的情况下，训练一个非常深的网络会导致过拟合，模型缺乏可重复性；（4）PCNSL中还有一些罕见亚型与特殊部位病变，如原发性中枢神经系统伯基特淋巴瘤和脊髓淋巴瘤，临床病例稀少，诊断更具挑战性。针对以上问题，未来研究方向应聚焦于：（1）探索DL算法的应用。DL模型常被视为“黑箱”，它可实现在无需手动勾画肿瘤的情况下建立预测模型，省时并减少勾画间变异性，同时其先进的可解释性技术提高了模型的透明度和可解释性，有助于增强临床医生的信任，推进其在临床的使用。（2）未来可通过运用数据增强、迁移学习和交叉验证等方法改善数据依赖性，降低ML模型过度拟合风险，增加模型泛化能力。（3）未来可以开展多中心、大样本、前瞻性研究，建立开放的、安全的科学共享数据库，从而开发出稳健、标准化、可推广的预测模型。（4）未来有望整合更多深层的生物标志物，如基因谱、代谢模式等，以进一步提升模型精度。（5）未来可研究构建动态预测模型，用于疗效监测和复发预警，为制订个性化治疗方案提供参考。

       综上所述，当前基于MRI影像组学的研究仍处于探索阶段，所提取特征背后的生物学过程仍需不断探索。相信未来随着技术的不断进步，影像组学在PCNSL中的应用前景将更加广阔。