0 引言

       鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma, NPC）是一种起源于鼻咽黏膜柱状上皮的恶性肿瘤^{[1, 2]}，在我国南方和东南亚地区高发^[3]。据文献报道，大约75%的患者在诊断时已处于局部晚期NPC（locally advanced-nasopharyngeal carcinoma, LA-NPC Ⅲ~Ⅳa期）^[4]。尽管，以铂类为基础的同步放化疗（concurrent chemoradiotherapy, CCRT）已成为LA-NPC患者的标准治疗方法^{[5, 6]}，但其5年总生存率（overall survival, OS）仅为67%~77%^[3]，且仍有20%∼25%的患者在标准治疗后会出现复发或转移^[6]。因此，早期、准确的诊治对NPC患者的个体化治疗和提高患者的生存率至关重要^[7]。目前，NPC的治疗决策和预后评估高度依赖于肿瘤-淋巴结-转移分期系统。然而，该系统仅能反映磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）提供的解剖信息，存在一定局限性。临床实践中，即便是TNM分期相同且接受类似治疗的患者，其临床结局仍表现出显著异质性^{[8, 9]}。此外，弥散加权成像（diffusion-weighted imaging, DWI）作为功能成像的传统单指数模型，虽能通过表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）定量分析组织微观结构^{[3, 10]}，但其受微循环灌注影响，特异性受限。

       体素内不相干运动DWI（intravoxel incoherent motion-diffusion weighted imaging, IVIM-DWI）是一种基于双指数模型的先进DWI技术^[3]，可以区分毛细血管网络中的纯扩散过程和微循环^[11]，具有更高临床应用潜力。然而，现有综述大多关注常规影像特征或单一模型，且未深入影像组学、生境分析领域。因此，本文综合分析IVIM-DWI的衍生参数、影像组学、生境分析方法在NPC疗效评价、预后分析、诊断及鉴别诊断方面的研究进展，探讨其优势与局限，同时提出未来研究方向，旨在弥补现有综述的不足，以期指导NPC患者的个体化治疗并改善长期预后。

1 IVIM-DWI

       IVIM-DWI模型采用多个b值进行双指数拟合，可获得三个核心定量参数，代表纯水分子扩散运动的纯扩散系数（true molecular diffusion coefficient, D），组织灌注-伪扩散系数（pseudo-diffusion coefficient, D^*）和灌注分数（perfusion fraction, f）^[12]。D反应水分子在组织间的布朗运动，通常与细胞密度呈负相关，与组织的坏死和囊性变化呈正相关^[13]；D^*是由微循环灌注导致的伪扩散运动，与血流速度和毛细血管段长度相关^[14]；f表示与微循环灌注相关的扩散效应与总扩散效应的体积比，与毛细血管的血容量有关^[15]。经治疗后，部分肿瘤细胞坏死、凋亡导致密度降低，D值升高；而随照射剂量累计，肿瘤细胞减少，使部分血管受阻或减少消失，灌注降低，D^*值和f值降低^[16]。D通过简化的线性拟合方程使用高b值（>200 s/mm²）获得，而D^*与f值则需利用全部b值进行非线性回归计算。NPC在不同治疗阶段具有特定的扩散/灌注特征，因而具有不同的IVIM参数信息。

2 IVIM-MRI对NPC患者的疗效评价

       IVIM-MRI在评估NPC患者放化疗后疗效及指导个性化治疗策略方面具有重要临床价值。

2.1 IVIM-MRI相关参数

       原发肿瘤本身基质含量较高、细胞间隙小，水分子扩散受限。D值变化能反映肿瘤细胞密度和微观结构的改变。多数研究^{[17, 18]}认为，治疗前较低的D值与良好的疗效呈正相关，其机制在于较低D值代表着较少的坏死、较高的细胞更新率与分裂活性，而这类快速分裂的肿瘤对放化疗更为敏感，因此治疗反应更佳。这一观点与HUANG等^[19]基于ADC的研究结论相似，即较低的ADC值与较好疗效相关、生存率更高，因为高ADC值反应肿瘤内存在更多微坏死和炎症，更具侵袭性。然而，D值在预测NPC疗效方面存在争议。如通过IVIM评估放疗对NPC敏感性的研究^[20]发现，D值在放疗有效组中更高；同时也有研究发现D值与疗效间无显著相关性^[14]。上述D值在预测NPC疗效中的差异可能源于肿瘤的病理亚型、治疗方法、成像参数及疗效评估标准的不同^[21]，在不同病理亚型或肿瘤发展的不同阶段，会伴有不同程度的间质纤维化或角化，从而使水分子的扩散受限机制存在差异。尽管存在争议，但较ADC而言，多个研究^{[20, 22]}普遍认为在评估疗效时D值更具优势。通过在高b值（b>200 s/mm²）下抑制微循环灌注对信号的衰减作用，从而更精准反映组织的单纯扩散特性。

       肿瘤的血供和氧合状态是影响放化疗敏感性的关键因素，良好的灌注有助于改善肿瘤乏氧状态，提高治疗效果^[23]。多个研究^{[10, 20]}发现治疗前较高D^*值与更好的治疗反应相关，原因在于较高D^*值反映了血流速度更快、毛细血管段长度更长，从而保障了充分的氧供^[20]。然而，D^*值的预测价值同样存在不确定性。郭婷婷等^[16]研究显示，治疗完全缓解组和部分缓解组间D^*值无显著差异。此外，D^*值的测量可重复性较差，其主要在于复杂的生理及物理特性。D^*作为灌注相关参数，对血流动力学波动高度敏感，易受头颈部血管搏动伪影的干扰；此外，从拟合角度分析，D^*值的大小主要由低b值部分的信号衰减决定，而低b值图像的信噪比相对较低，微小的噪声波动便可导致参数估计的较大偏差；同时，头颈部解剖结构复杂，邻近组织的信号干扰及部分容积效应进一步增加了D^*值测量的不稳定性^[24]。这种不稳定性在其他部位如对肝脏的研究中也得以证实^[25]。D^*值的测量精度易受到重复性、磁场均匀性、组织特征和MRI检查的影响^[21]，导致其在疗效预测中的敏感性与可行性偏低。关于f值的研究结果亦不一致，XIAO等^[14]在评估肿瘤放疗过程中的变化发现，治疗前较低f值预示着更好的疗效，且治疗后f值升高。但这与动态对比增强磁共振成像预测NPC放化疗疗效的研究^[13]相悖，后者认为治疗前高灌注的肿瘤放化疗疗效更佳。更有研究^{[10, 18]}认为，f值在预测疗效方面无统计学意义。f值不稳定的原因可能在于其不仅受肿瘤血管容积的影响，还受血液中T2弛豫时间的干扰，如较长的回波时间会导致低b值时组织信号衰减更快，而血液信号衰减较慢，从而使f值增加^[26]。此外，IVIM-MRI中低b值的数量和分布，也会显著影响D^*值和f值的拟合精度^[20]。

       综上，IVIM-MRI各参数在NPC疗效评估中的价值不尽相同，部分研究结论存在分歧。D值通常被视为IVIM模型中最可靠的参数，较ADC值能提供更特异性的细胞结构信息；f值虽能提供有价值的灌注信息，但其稳定性较差；而D^*值由于信噪比低及拟合不稳定，在当前研究中的临床实用性相对有限。未来研究应优化b值分布，以提升f值与D^*值的拟合精度；并建立标准化的图像采集及后处理流程，旨在提高IVIM各参数测量的准确性与可重复性。

2.2 IVIM-MRI影像组学

       影像组学可以从大量医学图像中提取超微结构定量数据，包括直方图特征、形态学特征及纹理特征。通过量化肿瘤的表型和内部异质性，影像组学占据愈发重要的地位^[27]。尽管基于IVIM-DWI的影像组学分析在宫颈癌中已被证明具有可行性^[28]，但将其应用于NPC的研究目前仍尚少。QIN等^[18]研究发现，基于IVIM参数图提取的纹理特征，而非传统的肿瘤体积是预测NPC治疗结果的独立预测因子，其构建的多变量影像组学模型效能显著优于肿瘤体积（AUC为0.977 vs. 0.635）。研究还指出，治疗前D值纹理特征所表现的异质性越高，患者的疗效越好，这与PARK等^[29]在肝细胞肝癌研究结果相似。此外，无论是基于纹理分析还是基于直方图特征，治疗前D值在预测NPC早期疗效方面均优于D^*、f值。为进一步提升预测模型效能，更多研究将影像组学特征与临床特征相整合。如GUO等^[30]先从IVIM参数图提取影像组学特征并经最小绝对收缩与选择算子筛选，用支持向量机构建影像组学标签，再将其与临床数据（临床分期、年龄等）相结合，构建的列线图模型在预测NPC治疗反应中优于单独的临床参数（C指数0.929 vs. 0.724；P<0.000 1）。一项针对NPC患者治疗后达完全缓解的研究^[31]也显示出整合模型的优越性，其整合基线MRI影像组学特征与临床特征的逻辑回归模型在预测疾病进展方面效能最佳（训练集AUC为0.75，验证集AUC为0.77）。可见，影像组学能全面量化肿瘤内部异质性，并深入反映肿瘤微环境、细胞增殖、血管生成、缺氧和坏死等特征^[32]，已成为预测NPC患者治疗反应的新标志物 ^[33]。

       综上，基于影像组学的多参数模型预测效能更优。但目前对影像组学背后的生物学机制研究尚不足，许多纹理特征缺乏直观的病理生理学对应关系，导致其模型可解释性较差。未来研究应将影像组学与基因组学、病理学等学科深度融合，从而提高预测模型的可解释性。

2.3 IVIM-MRI生境分析

       影像组学分析适用于整个肿瘤，并假设异质性均匀存在，从而会忽略肿瘤内的区域表型变异^{[34, 35]}。为了更好地量化肿瘤区域内部的异质性，生境分析从肿瘤病灶内部进行分割，根据具有相似成像特征的体素簇而将肿瘤划分为不同的亚区域^{[36, 37]}。目前，基于多模态影像的生境分析在NPC疗效预测中已显示出超越影像组学的潜力。YUAN等^[38]构建了基于多序列MRI的生境分析与临床因素相结合的模型。在经过验证时，该模型预测NPC患者CCRT早期反应方面性能优于影像组学模型（验证集AUC为0.838 vs. 0.833）。WU等^[39]对179例NPC患者治疗前T2WI、T1WI增强及T1WI的图像进行影像组学生境分析并构建联合模型，发现其预测效能优于传统的影像组学模型（AUC为0.941 vs. 0.876）。综上，生境分析能提升预测模型的准确性，同时也具有指导个性化治疗策略的潜力。如LIN等^[27]基于免疫生境差异对NPC患者进行风险分层，其中低风险患者因免疫微环境有抗肿瘤基础，推荐进行局部挽救治疗；高风险患者再放疗易因辐射引起死亡风险增加，建议优先姑息性化疗，此外在训练集中高风险组3年OS显著低于低风险组（46.7% vs. 85.0%）。尽管生境分析已被证明在肺癌、胶质癌等癌症上具有预测价值^{[40, 41]}，但在NPC领域的研究仍较少，且多局限于MRI常规序列。

       以上研究表明，生境分析有效克服了传统影像组学忽视瘤内空间异质性的局限，通过精确量化肿瘤的微观异质性，在NPC疗效预测及风险分层中显示出良好性能。然而，目前该领域的研究对IVIM功能成像技术深入不足，且在多模态图像配准及生物学解释方面面临挑战。未来研究应多开展基于IVIM的生境分析，并进一步联合深度学习；同时，深度融合EBV、病理组学、基因组学等多维数据，以阐明生境分析的深层机制并为NPC疗效评价提供更完整的视角。

3 IVIM-MRI对NPC患者的预后分析

       NPC患者应在治疗后接受定期随访，前12个月每3个月一次，在接下来的24个月内每6个月一次，之后每年一次，直至诊断为复发或死亡^[42]。完善定期随访才能提高NPC患者的较长期生存率。

3.1 IVIM-MRI相关参数

       IVIM扩散参数与NPC患者的生存结局密切相关，但相关结论并不统一。部分研究认为，较高的D值或ADC值预示着较差的预后。QAMAR等^[10]得出结论高D值与较差的2年局部无复发生存期（local relapse-free survival, LRFS）和无病生存期（disease-free survival, DFS）显著相关。HUANG等^[19]也发现对于LA-NPC患者，治疗前较低的ADC是LRFS和DFS的独立预后因素，低ADC组3年LRFS（96.2% vs. 91.4%）和DFS（81.4% vs. 73.0%）显著高于高ADC组。其原因可能在于较高D值或ADC值反映肿瘤内部更多的坏死区域，而该部分坏死区域常伴缺氧和酸中毒，会引起肿瘤对放化疗的抵抗，从而预后较差。然而，在对97名NPC患者的三年生存率的研究中发现^[3]，基线D值较高的患者组中LRFS和OS反而显著高于较低D值组，即较高的基线D预示着更好的生存结局。其原因在于该类肿瘤细胞密度相对较低，或细胞间质结构较为疏松，并非病理性坏死，预后常较好。

       D^*、f值作为灌注参数能反映NPC微循环血流灌注情况。部分研究^[43]表明，高级别、侵袭性强的肿瘤中D^*值和f值更高，具有更丰富的毛细血管网络，而这种丰富的血供不仅为肿瘤生长提供了环境，也为肿瘤早期转移提供了通路，导致不良预后。但也有研究^{[3, 20]}表明，高D^*、f值对应着良好预后，原因在于高D^*和f值组新生血管形成更多，能够向肿瘤病灶输送更多的血液和氧气来改善氧合，从而有更好的远期生存。此外，不同研究选择的生存终点并不一致，这也会导致结论的差异。如OS作为生存终点观察周期较长，易受后续治疗及其他因素的干扰，可能会延缓试验进程从而影响IVIM参数的预测价值。在对5144名患者数据分析的研究中得出，PFS和DMFS在评估LA-NPC化疗效果时是OS的有效替代终点^[44]。即评估指标的选择也会导致IVIM参数在不同研究中表现出不同预测性能。

       综上，IVIM衍生参数在预测NPC预后方面具有一定潜力，但其与预后指标的相关性受肿瘤微环境复杂性的影响，同时会受限于研究终点的选择。未来研究应基于一致的成像方案和评估方法，再通过结合肿瘤微环境特征，以准确分析IVIM各参数的预后价值，从而为NPC患者个体化治疗方案的制订提供高效指导。

3.2 IVIM-MRI影像组学

       上述预后分析中IVIM参数的相互矛盾性可能是由于肿瘤异质性及不同研究中治疗方案和成像方案的差异引起的，影像组学在反映肿瘤异质性的背景下能解决这一问题。影像组学已在NPC相关临床研究中显示出独特优势^[45]，但多数关于NPC影像组学预后的研究主要基于MRI常规序列：T1WI、T1WI增强和T2WI。SHEN等^[46]发现结合影像组学、整体分期和EBV DNA的综合模型在预测非转移性NPC患者的PFS方面表现出最好性能（训练集C指数为0.805，验证集C指数为0.874）。LIN等^[27]研究也发现，包含MRI影像组学的综合模型在预测3年OS的效能方面优于传统临床模型（C指数0.745 vs. 0.729）。此外，在不同时间点构建的影像组学与临床数据的综合模型也能提示预后作用。如LIU等^[47]发现诱导化疗后ADC值增值更高的患者，5年OS也更高（90.7% vs. 74.9%）。且整合治疗前后纵向MRI图像及临床数据的综合模型，预测PFS时效能很高（C指数为0.953）^[48]。尽管基于常规MRI的影像组学表现良好，但这些序列主要反映肿瘤形态学特点^[49]，而IVIM-DWI能同时提供细胞密度与肿瘤组织灌注信息，全面揭示肿瘤异质性。已有初步研究证实这一结论，如QIN等^[18]研究发现IVIM纹理特征能有效预测治疗后肿瘤的残余状态，从而为早期识别高风险患者提供依据。为保证预测模型稳定性，ZHANG等^[50]研究指出，在NPC影像组学预后模型构建中，应优先使用高可重复性放射组学特征，并证实由其构建的DFS预后模型性能显著优于低可重复性放射组学特征模型（C指数0.63 vs. 0.57）。因此基于IVIM的影像组学模型应是未来NPC预后研究的重要方向^[51]。

       综上，影像组学模型在NPC预后评估中表现出优越效能。但现有研究对特征的可重复性及筛选标准缺乏深入探究，限制了模型的泛化能力。未来研究应深入IVIM-DWI的影像组学模型，全面揭示肿瘤的功能异质性。同时建立严格的高可重复性特征筛选机制，通过多中心验证构建更精准的NPC预后评估模型。

4 IVIM-MRI对NPC患者的诊断与鉴别诊断

       NPC的发生相对隐匿，初次就诊时多数患者已伴有颈部淋巴结转移或颅底浸润（skull-base invasion, SBI）。IVIM-DWI作为功能成像技术，在b值选择得当下，其参数D、D^*、f值的降低可作为识别NPC患者颅底骨和肌肉受累的标志，有助于SBI的早期诊断^[15]。LI等^[52]发现与重度SBI相比，轻度SBI患者的5年OS（81.5% vs. 92.3%）和PFS（71.5% vs. 83.0%）更好；研究建议将轻微SBI降期至T2期，这种T分期的调整有助于预后分层及合理指导诱导化疗使用。因NPC有着高转移率及预后不良的特点，在对70例淋巴结转移瘤患者的研究中显示，D、D^*值对NPC转移性淋巴结，尤其转移性小淋巴结的诊断更具价值^[53]。

       在鉴别诊断中，IVIM-DWI同样有重要价值。研究^[54]发现12%的T1期NPC会导致鼻咽壁弥漫性对称增厚，易与良性增生混淆。肖铮等^[55]发现IVIM-DWI能有效区分NPC和良性增生，其中NPC患者表现为D值降低和D^*值的升高，这反映了NPC血管生成和灌注增加，有助于减少患者不必要的活检。IVIM-DWI也有助于区分NPC和淋巴瘤，YU等^[56]发现两者具有独特的IVIM扩散和灌注特征，即淋巴瘤的 D 值和D^*值远低于NPC。其原因在于淋巴瘤细胞核浆比高、排列紧密导致扩散受限较明显，且其血管分布和灌注也远低于NPC。在NPC复发和颅底放化疗后纤维化的鉴别研究中也发现^[57]，NPC复发患者的D、f值显著低于纤维化患者（P<0.001）。

       综上，IVIM通过提供扩散和灌注特征，反映鼻咽部组织的微观结构和血流灌注信息，从而为NPC的早期诊断、良恶性鉴别及与其他混淆病变的区分提供了可靠的定量参数。但目前IVIM在数据收集方面仍存在挑战，未来研究需优化IVIM数据采集与处理流程，并建立标准化的扫描协议，以提高IVIM参数的可重复性，从而为 NPC的分期与分级、转移与复发、治疗监测的评估提供指导。

5 小结与展望

       IVIM-MRI具有反映组织微观结构与微循环灌注的独特优势，现已成为NPC功能成像研究的重要组成部分。其研究焦点正从验证单一IVIM参数（D、f、D^*）与临床分期或短期疗效的相关性，逐步深入探索其对LRFS、DMFS、OS等长期生存结局的独立预测价值，也从单IVIM模型转变到整合多模态影像与临床数据结合的综合预测模型。影像组学和生境分析的肿瘤空间异质性展现出巨大前景，能有效弥补传统定量参数的不足。然而大多NPC领域的影像组学与生境分析多局限于常规MRI序列，而IVIM-MRI研究甚少，且目前少有系统性地综述讨论其应用价值。未来研究需致力于建立基于多中心、大样本的NPC患者IVIM参数标准参考值，探索IVIM直方图分析等高级模型在预测NPC疗效与早期复发中的价值，推动IVIM与PET/CT或影像组学特征融合，构建更精准的疗效评估与预后预测体系，以推动IVIM-MRI在NPC早期诊断与治疗中的临床发展，实现患者预后的根本性改善。