0 引言

       纤维肌痛综合征（fibromyalgia syndrome, FMS）是一类以全身弥漫性疼痛为核心，常伴疲劳、情绪异常及认知减退的难治性慢性疼痛疾病，全球患病率达2.7%~4.7%^[1]。其临床诊断长期依赖主观症状量表，首诊误诊率87%，确诊延迟时间长达2年^[2]。然而，现有治疗方案的效果普遍存在个体差异，这一困境根源于其神经病理机制未明，且缺乏能够指导个体化治疗决策的客观生物标志物。

       重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS）作为一种有前景的非侵入性神经调控技术，已被证实可部分改善FMS患者的疼痛症状和情绪状态^{[3, 4]}。然而，其临床疗效存在显著的个体异质性，部分患者对rTMS响应不佳^[5]，现有疗效预测模型多依赖单一神经影像指标（如基线功能连接强度），忽略了结构连接对功能重塑的约束作用，导致预测效能有限、稳定性不足^[6]。因此，寻找一种能够整合大脑结构与功能信息的稳定影像学标志物，是实现FMS精准rTMS治疗的关键。

       结构-功能耦合（structural-functional connectivity, SC-FC）通过量化白质纤维结构连接与神经活动功能连接之间的关联强度，为揭示上述机制提供了整合性框架。研究表明，SC-FC比单一模态网络指标能更敏感地捕捉慢性疼痛等疾病的神经病理异常^[7]。在其他慢性疼痛疾病（如偏头痛、带状疱疹后神经痛）中，特定脑网络或区域的SC-FC异常已被发现与症状严重程度及慢性化进程相关^{[8, 9]}。更重要的是，初步证据显示，整合大脑结构与功能的神经影像指标，能更有效地预测治疗反应^[10]。这为将SC-FC发展为预测性生物标志物，提供了重要的理论支持和研究方向。然而，FMS患者大脑多水平的SC-FC模式如何异常，其与临床症状的关联为何，以及能否预测rTMS疗效，迄今尚属研究空白。

       本研究通过多模态神经影像与图论分析，旨在：（1）揭示FMS患者脑结构与功能网络拓扑重构模式；（2）解析SC-FC多水平异常及其与疼痛严重程度的关联；（3）验证基线子网络水平SC-FC对rTMS短期疗效的预测价值，为FMS的精准诊断及个体化治疗提供神经影像学依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经南京中医药大学附属医院伦理委员会批准，全体受试者均签署了知情同意书，批准文号：2021NL-193-02，并完成了研究期间伦理跟踪审查（跟踪审查批文号：2021NL-193-03、2021NL-193-04、2021NL-193-05、2021NL-193-06）。本研究共纳入2022年9月至2025年5月于本院风湿科与疼痛科诊治的42名FMS女性患者。纳入标准包括：（1）符合美国风湿病学会（American College of Rheumatology, ACR）2016年制订的FMS分类标准；（2）右利手；（3）无MRI检查禁忌证。排除标准包括：（1）存在其他炎症性风湿病或自身免疫性疾病；（2）既往确诊精神疾病（包括重度抑郁症或严重人格障碍）；（3）有癫痫发作病史。健康对照（healthy control, HC）组为42名社区招募的女性健康受试者，与患者组在年龄、性别及受教育年限方面相匹配，右利手，无慢性疼痛、炎症性风湿病、自身免疫性疾病、神经精神疾病、重大躯体疾病，无MRI检查禁忌证。本研究仅纳入女性FMS患者，主要基于以下考虑：（1）流行病学数据显示，FMS在女性中的患病率显著高于男性（男女比例约为1∶3^[11]），为更有效地招募同质性样本并控制性别对脑网络连接模式的潜在混杂影响，本研究初期聚焦于女性群体；（2）既往神经影像学研究提示，慢性疼痛的脑网络重塑机制可能存在性别二态性^[12]，为避免性别因素对SC-FC分析结果的干扰，本研究首先在女性人群中探索其机制，以期获得更纯净的疾病效应信号。

1.2 临床资料采集

       临床评估包括基线期的纤维肌痛影响问卷（Fibromyalgia Impact Questionnaire, FIQ）、汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Rating Scale, HAMD）、汉密尔顿焦虑量表（Hamilton Anxiety Rating Scale, HAMA）、匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI）和蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）量表，并在基线和rTMS治疗2周后评估了疼痛视觉模拟量表（Visual Analogue Scale, VAS）。其中，FIQ由2名具有5年、8年诊断经验的风湿科主治医师完成，其他量表评估则由2名具有6年、11年心理量表评估经验的神经科主治医师实施，均采用双盲法独立评估量表指标，并进行组内相关系数（intra-class correlation coefficient, ICC）分析以评估一致性。若ICC>0.80，则取两位评估者的平均值为最终结果；若ICC≤0.80，则邀请第3位高年资医师测量2次取平均值。

1.3 MRI数据采集

       使用西门子Verio 3.0 T MRI扫描仪（Siemens, Erlangen, Germany）采集图像，扫描时采用泡沫衬垫固定头部、耳塞降噪，参与者保持清醒闭眼、均匀呼吸，避免主动思考。3D-T1结构像扫描参数：MPRAGE序列，TR 2300 ms，TE 2.19 ms，翻转角9°，矩阵245×256，层厚1 mm，矢状切片176层，层间距0.5 mm，扫描时间7 min 16 s；静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）扫描参数：平面回波成像序列，TR 2310 ms，TE 221 ms，矩阵64×64，翻转角90°，FOV 124 mm×100 mm，层厚3.5 mm，分辨率3.43 mm×3.43 mm×5.00 mm，扫描时间8 min 10 s；扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）扫描参数：平面回波成像序列，TR 10 500 ms，TE 95 ms，体素大小2 mm×2 mm×2 mm，FOV 256 mm×100 mm，层厚2.0 mm，扫描时间5 min 59 s。

1.4 rTMS治疗和临床评估

       使用YRD CCY-Ⅰ型r-TMS设备与直径为7 cm的8字形线圈连接，刺激靶点为左侧背外侧前额叶。采用国际脑电图10-20系统进行靶点定位，以F3电极位点作为左侧背外侧前额叶的体表对应标记，具体操作：先测量受试者鼻根-枕外隆凸的前后颅距、双侧耳屏间的左右颅距，确定头皮顶点，再依据10-20系统比例，由头皮顶点向前、向左测量相应距离确定F3刺激位点。该定位方法为rTMS干预左侧背外侧前额叶的经典标准化方法，已被广泛用于FMS等慢性疼痛的治疗^[13]。参数设置为：强度80%运动阈值，频率10 Hz，单次治疗3000个脉冲。每周治疗5次，连续2周，共计10次。以治疗2周后VAS下降率≥50%为有效应答标准^[14]，下降率公式为：d=(VASbaseline-VASfollowup)/VASbaseline，将患者分为应答组（19例）与非应答组（23例）。

1.5 数据处理

       所有神经影像数据预处理与网络构建工作由一名具有8年神经影像分析经验的主治医师指导，并由一名博士研究生及一名硕士研究生采用相同标准化流程在单盲条件下独立完成。为评估数据的一致性，随机抽取20%的受试者数据进行复测，结果显示ICC>0.80，若ICC≤0.80则由该主治医师重复测量两次并取均值作为最终结果。图论分析及SC-FC分析基于上述合格数据，在前述主治医师指导下完成，严格依据预先设定的分析脚本与参数执行，以确保整个分析流程的统一性与可重复性。

1.5.1 DTI、rs-fMRI数据的预处理

       DTI预处理用FSL (FMRIB Software Library, v6.0, Analysis Group, FMRIB, Oxford, UK) 平台的PANDA工具包（v1.3.0, State Key Laboratory of Cognitive Neuroscience and Learning, Beijing Normal University, China; https://www.nitrc.org/projects/panda）^[15]，流程包括：格式由DICOM转换至NIFTI、b0参考图像提取、脑组织分割、头动与涡流伪影校正、扩散张量指标计算及确定性纤维追踪（终止标准：分数各向异性<0.2或转角>45°）构建全脑纤维束。rs-fMRI预处理用基于MATLAB（R2021a, MathWorks Inc., Natick, MA, USA）与SPM12（Wellcome Centre for Human Neuroimaging, London, UK; https://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm）的DPABI工具包（Data Processing & Analysis for Brain Imaging, v6.0, Institute of Psychology, Chinese Academy of Sciences, China; http://rfmri.org/dpabi），步骤包括：剔除前10个时间点、切片时序校正、头动校正、空间标准化至MNI152模板（体素大小3 mm×3 mm×3 mm），随后进行去噪处理：回归Friston-24头动参数、白质信号、脑脊液信号及全脑全局信号，并进行0.01~0.10 Hz带通滤波。

1.5.2 结构、功能连接网络的构建

       以AAL90图谱定义90个脑区节点^[16]，采用均匀加权方式。功能网络构建基于预处理后的rs-fMRI数据，使用DPABI工具^[17]提取每个节点的平均血氧水平依赖性（blood oxygen level-dependent, BOLD）信号时间序列，计算任意两个节点BOLD信号时间序列之间的Pearson相关系数，以构建90×90的功能连接（functional connectivity, FC）矩阵，并进行Fisher-Z变换。结构网络构建以DTI纤维追踪结果为基础，采用MATLAB及PANDA工具包进行处理。设定纤维束数量阈值为3根，若两个节点间存在≥3根，则判定两节点间存在结构连边；连边权重采用该连接对应的纤维束数量×该纤维束平均分数各向异性值的复合计算方式，最终构建90×90的结构连接（structural connectivity, SC）矩阵。

1.5.3 图论分析

       采用GRETNA工具箱（Graph thEoretical Network Analysis, v2.0.0, Beijing Normal University, China; http://www.nitrc.org/projects/gretna）^[18]分析拓扑属性。功能网络采用0.05~0.50（间隔0.01）的稀疏性阈值序列，结构网络基于连接权重分析。计算全局指标（局部效率、全局效率、平均聚类系数、平均路径长度）及局部指标（度、节点效率及聚类系数）。所有指标计算曲线下面积（area under the curve, AUC），以规避单一阈值的偏差。

1.5.4 SC-FC分析

       基于上述构建的SC矩阵与FC矩阵，本研究从三个水平开展耦合分析。全脑水平上，筛选SC非零连接边并经Z-score标准化，与对应FC连接进行Pearson相关分析；节点水平上，计算90个脑区在SC与FC网络中的节点度，再通过Pearson相关分析获得每个节点的SC-FC系数；子网络水平上，将全脑划分为视觉网络（visual network, VN）、感觉运动网络（somatosensory network, SMN）、背侧注意网络（dorsal attention network, DAN）、腹侧注意网络（ventral attention network, VAN）、边缘网络（limbic network, LN）、额顶叶网络（frontoparietal network, FPN）、默认模式网络（default mode network, DMN）及皮层下系统（subcortical system, SUB）8个核心子网络^[19]，提取每个子网络的SC、FC连接并计算Pearson相关系数。

1.6 统计分析

       采用SPSS（SPSS Statistics, Version 27.0, IBM Corporation, Armonk, NY, USA; https://www.ibm.com/cn-zh/analytics/spss-statistics-software）软件，统计学显著性阈值设定为P<0.05。采用Shapiro-Wilk检验对连续变量进行正态性检验。符合正态分布的变量采用独立样本t检验进行组间比较，结果以均值±标准差表示；若不符合正态分布，则采用Mann-Whitney U秩和检验，结果以中位数（上下四分位数）表示。拓扑属性选用独立样本t检验，局部拓扑属性再采用错误发现率（false discovery rate, FDR）校正。SC-FC值的全脑水平采用独立样本t检验，节点水平采用10 000次置换检验及FDR校正，子网络水平采用t检验及FDR校正，均以年龄、受教育年限作为协变量。采用Pearson相关性分析探究SC-FC与VAS的关系，并控制年龄和受教育年限。将经FDR校正后P<0.05的子网络定义为关键预测子网络，以其SC-FC值作为预测变量，绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线，并计算AUC以评估rTMS疗效预测效能。

2 结果

2.1 人口统计学资料

       表1展示了FMS患者组与HC组的基本特征。所有受试者均为女性，两组在年龄和教育年限方面差异无统计学意义。FMS患者组的HAMD、HAMA和PSQI评分均高于HC组（P<0.001），而其MoCA评分则低于HC组（P<0.001）。

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表1  所有受试者的临床特征
Tab. 1  Clinical characteristics of all subjects

2.2 一致性分析

       为确保临床量表评估的可靠性，本研究对两名医师的评分进行了ICC分析。结果显示，所有量表的ICC值均大于0.80，提示评估者间一致性良好。具体而言，FIQ评分的ICC为0.921（95% CI：0.874~0.958），HAMD评分的ICC为0.894（95% CI：0.842~0.935），HAMA评分的ICC为0.913（95% CI：0.867~0.951），MoCA评分的ICC为0.885（95% CI：0.821~0.931），PSQI评分的ICC为0.907（95% CI：0.853~0.946）。上述结果证实了临床数据采集的稳定性和可重复性。

2.3 FMS患者功能与结构网络图论的性质

       在脑网络拓扑属性的组间比较中，部分结构网络全局拓扑属性差异具有统计学意义，具体表现为：FMS患者组的局部效率低于HC组（t=-2.569，P=0.009，图1A），平均聚类系数同样低于HC组（t=-3.098，P=0.003，图1D），但全局效率（t=-1.358，P=0.178，图1B）、平均路径长度（t=0.911，P=0.365，图1C）在两组间差异无统计学意义。而FMS患者组与HC组在功能网络全局拓扑属性方面，两组在全局效率（t=-1.254，P=0.213）、局部效率（t=-1.939，P=0.056）、平均聚类系数（t=-0.670，P=0.505）和平均路径长度（t=-0.520，P=0.604）上差异均无统计学意义。

       在局部拓扑属性层面，结构网络中，节点度、节点效率及聚类系数在多个脑区的组间差异具有统计学意义（图2A~2C）：左侧脑岛（t=-2.288，P=0.025）、左侧颞下回（t=-2.262，P=0.026）、右侧前扣带与旁扣带脑回（t=-2.206，P=0.030）的节点度低于HC组；左侧颞中回（t=-2.817，P=0.006）、左侧枕下回（t=-2.098，P=0.039）、左侧枕上回（t=-2.858，P=0.005）、右侧中央前回（t=-2.427，P=0.018）、右侧额中回（t=-3.061，P=0.003）、右侧尾状核（t=-2.427，P=0.018）的节点效率低于HC组，而右侧海马旁回（t=2.594，P=0.011）的节点效率高于HC组；左侧补充运动区（t=2.201，P=0.031）、左侧楔叶（t=1.991，P=0.049）、左侧枕上回（t=2.228，P=0.029）、左侧眶部额上回（t=2.198，P=0.031）、右侧枕上回（t=2.018，P=0.045）的聚类系数高于HC组。

       功能网络中，节点度与节点效率亦存在节点水平差异具有统计学意义（图2D~2E）：左侧岛盖部额下回（t=-2.013，P=0.047）、左侧三角部额下回（t=-2.080，P=0.041）的节点度低于HC组，而左侧颞中回（t=3.068，P=0.003）、右侧楔叶（t=2.222，P=0.029）的节点度高于HC组；左侧额中回（t=-2.156，P=0.034）、左侧三角部额下回（t=-2.594，P=0.011）的节点效率低于HC组，而右侧中央前回（t=2.277，P=0.025）的节点效率高于HC组。

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图1  HC和FMS的结构网络全局图论指标比较。**：P<0.01，n.s.：P≥0.05。FMS：纤维肌痛综合征；HC：健康对照。
Fig. 1  Comparison of global graph theory metrics in SC networks between HC and FMS groups. ** : P < 0.01; n.s. : P ≥ 0.05. FMS: fibromyalgia syndrome; HC: healthy control.

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图2  HC和FMS患者组的结构、功能网络局部图论指标比较。2A~2C：HC组和FMS患者组之间结构网络特性的测量；2D~2E：HC组和FMS患者组之间功能网络特性的测量。HC：健康对照；FMS：纤维肌痛综合征；L、R分别代表左和右。INS：脑岛；ITG：颞下回；ACG：前扣带与旁扣带脑回；MTG：颞中回；IOG：枕下回；SOG：枕上回；PreCG：中央前回；MFG：额中回；CAU：尾状核；PHG：海马旁回；ORBsup：眶部额上回；SMA：补充运动区；CUN：楔叶；IFGoperc：岛盖部额下回；IFGtriang：三角部额下回。
Fig. 2  Comparison of regional graph theory metrics in SC and FC networks between HC and FMS groups. 2A-2C: Measurements of structural network properties between HC and FMS groups; 2D-2E: Measurements of functional network properties between HC and FMS groups. HC: healthy control; FMS: fibromyalgia syndrome; L and R stand for left and right, respectively. INS: insula; ITG: inferior temporal gyrus; ACG: anterior cingulate and paracingulate gyri; MTG: middle temporal gyrus; IOG: inferior occipital gyrus; SOG: superior occipital gyrus; PreCG: precentral gyrus; MFG: middle frontal gyrus; CAU: caudate nucleus; PHG: parahippocampal gyrus; ORBsup: superior orbital frontal gyrus; SMA: supplementary motor area; CUN: cuneus; IFGoperc: inferior frontal gyrus, opercular part; IFGtriang: inferior frontal gyrus, triangular part.

2.4 SC-FC分析结果

       在全脑水平的SC-FC比较中，FMS患者组低于HC组（图3A，t=-5.541，P<0.001）。节点水平的SC-FC在多个脑区呈现出组间差异具有统计学意义，FMS患者组在左侧丘脑、左侧楔叶、右侧豆状苍白球、右侧中央沟盖的SC-FC值低于HC组，在左侧眶部额上回、左侧背外侧额上回、左侧岛盖部额下回、左侧嗅皮质、左侧尾状核的SC-FC值高于HC组（图3B，表2，P均<0.05，FDR校正）。

       子网络水平的SC-FC分析（图4）显示，FMS患者组LN、FPN的SC-FC值高于HC组[LN：t=3.727，P=0.002（FDR校正）；FPN：t=2.708，P=0.032（FDR校正）]，其余子网络SC-FC值在两组间差异均无统计学意义，包括视觉网络（VN：t=-0.900，P=0.742）、感觉运动网络（SMN：t=0.840，P=0.644）、背侧注意网络（DAN：t=1.637，P=0.280）、腹侧注意网络（VAN：t=0.498，P=0.708）、默认模式网络（DMN：t=0.377，P=0.707）及皮层下系统（SUB：t=0.826，P=0.548）。

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图3  HC和FMS的全脑和节点水平上的SC-FC比较。3A：HC和FMS的全脑水平上的SC-FC组间比较；3B：HC和FMS节点水平上的SC-FC组间比较。蓝色标记脑区代表FMS患者组耦合值低于HC组，红色标记脑区代表FMS患者组耦合值高于HC组。***表示P<0.001。HC：健康对照；FMS：纤维肌痛综合征；SC-FC：结构-功能耦合；L、R分别代表左和右；ORBsup：眶部额上回；SFGdor：背外侧额上回；IFGoperc：岛盖部额下回；OLF：嗅皮质；CAU：尾状核；THA：丘脑；CUN：楔叶；PAL：豆状苍白球；ROL：中央沟盖。
Fig. 3  Comparison of SC-FC coupling at whole-brain and nodal levels between HC and FMS groups. 3A: Inter-group comparison of SC-FC coupling at whole-brain level between HC and FMS; 3B: Inter-group comparison of SC-FC coupling at node levels between HC and FMS. Blue-marked brain regions indicate lower coupling values in the FMS group compared to HC, while red-marked regions indicate higher coupling values in the FMS group. *** : P < 0.001. HC: healthy control; FMS: fibromyalgia syndrome; SC-FC: structural-functional connectivity; L and R stand for left and right, respectively; ORBsup: superior orbital frontal gyrus; SFGdor: dorsolateral superior frontal gyrus; IFGoperc: opercular part of inferior frontal gyrus; OLF: olfactory cortex; CAU: caudate nucleus; THA: thalamus; CUN: cuneus; PAL: globus pallidus; ROL: Rolandic operculum.

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图4  比较FMS患者组和HC组之间8个网络的SC-FC。*：P<0.05；**：P<0.01；n.s.：P≥0.05。FMS：纤维肌痛综合征；HC：健康对照；SC-FC：结构-功能耦合；VN：视觉网络；SMN：感觉运动网络；DAN：背侧注意网络；VAN：腹侧注意网络；LN：边缘网络；FPN：额顶叶网络；DMN：默认模式网络；SUB：皮层下系统。
Fig. 4  Comparison of SC-FC coupling across eight subnetworks between FMS patients and HC group. * : P < 0.05; **: P < 0.01; n.s. : P ≥ 0.05. FMS: fibromyalgia syndrome; HC: healthy control; SC-FC: structural-functional connectivity; VN: visual network; SMN: somatosensory network; DAN: dorsal attention network; VAN: ventral attention network; LN: limbic network; FPN: frontoparietal network; DMN: default mode network; SUB: subcortical system.

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表2  两组受试者结构-功能耦合值差异脑区
Tab. 2  Structural-function coupling differences between two groups of subjects in brain regions

2.5 SC-FC 和 VAS 之间的相关性

       在基线时，VAS与LN的SC-FC呈弱正相关（r=0.370，P=0.016，95% CI：0.075~0.606）（图5A）, 与FPN的SC-FC呈弱负相关（r=-0.388，P=0.011，95% CI：-0.619~-0.095）（图5B），与左侧背外侧额上回的SC-FC呈弱负相关（r=-0.453，P=0.003，95% CI：-0.665~-0.173）（图5C），与左侧眶部额上回的SC-FC呈弱负相关（r=-0.414，P=0.006，95% CI：-0.638~-0.126）（图5D），与左侧丘脑之间的SC-FC呈弱负相关（r=-0.371，P=0.016，95% CI：-0.607~-0.076）（图5E）。

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图5  FMS患者SC-FC与VAS之间的相关性。5A：VAS与边缘网络的SC-FC呈弱正相关（r=0.370，P=0.016）；5B：VAS与额顶叶网络的SC-FC呈弱负相关（r=-0.388，P=0.011）；5C：VAS与左侧背外侧额上回的SC-FC呈弱负相关（r=-0.453，P=0.003）；5D：VAS与左侧眶部额上回的SC-FC呈弱负相关（r=-0.414，P=0.006）；5E：VAS与左侧丘脑之间的SC-FC呈弱负相关（r=-0.371，P=0.016）。FMS：纤维肌痛综合征；SC-FC：结构-功能耦合；VAS：视觉模拟评分。
Fig.5  Correlations between SC-FC and VAS in FMS patients. 5A: VAS shows a weakly positive correlation with the SC-FC of the LN (r = 0.370, P = 0.016); 5B: VAS shows a weakly negative correlation with the SC-FC of the FPN (r = -0.388, P = 0.011); 5C: VAS shows a weakly negative correlation with the SC-FC of the left dorsal superior frontal gyrus (r = -0.453, P = 0.003); 5D: VAS shows a weakly negative correlation with the SC-FC of the left orbital superior frontal gyrus (r = -0.414, P = 0.006); 5E: VAS shows a weakly negative correlation with the SC-FC of the left thalamus (r = -0.371, P = 0.016). FMS: fibromyalgia syndrome; SC-FC: structural-functional connectivity; VAS: Visual Analog Scale.

2.6 子网络SC-FC值对rTMS疗效的预测

       以FMS与HC相比差异具有统计学意义的边缘网络、额顶叶网络的SC-FC值为预测指标，分析其对rTMS疗效的预测效能。结果显示，边缘网络的SC-FC值预测rTMS疗效的受试者工作特征AUC为0.604（95% CI: 0.422~0.787），P=0.25，敏感度为82.6%，特异度为52.6%，无预测价值；而额顶叶网络的SC-FC值预测rTMS疗效的AUC达0.751（95% CI: 0.600~0.901），P=0.006，同时具备52.2%的敏感度与94.7%的特异度，提示额顶叶网络的SC-FC值对rTMS疗效具有预测作用，详见图6。

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图6  ROC曲线。FMS患者的SC-FC预测rTMS治疗2周后VAS减少率。红线：LN，AUC=0.604（95% CI：0.422~0.787，P=0.25）；蓝线：FPN，AUC=0.751（95% CI：0.600~0.901，P=0.006）。ROC：受试者工作特征；FMS：纤维肌痛综合征；SC-FC：结构-功能耦合；rTMS：重复经颅磁刺激；VAS：视觉模拟评分；AUC：曲线下面积；LN：边缘网络；FPN：额顶叶网络。
Fig. 6  ROC curves. Prediction of VAS reduction rate after two weeks of rTMS treatment using SC-FC coupling in FMS patients; Red line: LN, AUC = 0.604 (95% CI: 0.422 to 0.787, P = 0.25); Blue line: FPN, AUC = 0.751 (95% CI: 0.600 to 0.901, P = 0.006). ROC: receiver operating characteristic; FMS: fibromyalgia syndrome; SC-FC: structural-functional connectivity; rTMS: repetitive transcranial magnetic stimulation; VAS: Visual Analog Scale; AUC: area under the curve; LN: limbic network; FPN: frontoparietal network.

3 讨论

       本研究通过多模态神经影像与图论分析技术，系统探究了FMS患者脑结构-功能网络的拓扑异常、SC-FC特征及其对rTMS疗效的预测价值，首次从全脑、节点、子网络三个维度构建了FMS结构、功能、疼痛症状与疗效的关联框架，为FMS的病理机制阐释与前瞻性有效治疗筛选提供了兼具科学性与临床转化价值的神经影像学证据。主要发现可概括为以下几点：其一，FMS患者结构网络呈现局部整合受损、全局代偿维持的拓扑重构，功能网络则以与疼痛和情绪相关脑区的节点异常为核心特征；其二，FMS患者存在全脑耦合抑制减弱，同时伴随LN与FPN代偿性增强的SC-FC紊乱；其三，特定子网络和节点的基线SC-FC值与疼痛严重程度存在弱到中等程度关联，初步建立了脑网络耦合异常与核心临床症状之间的联系；其四，基线FPN的SC-FC值对rTMS 2周短期疗效具有预测价值（AUC=0.751，P=0.006），为前瞻性的有效治疗筛选提供了关键预测指标。以下从病理机制、临床关联、转化价值三方面展开深入阐释，并反思研究局限与未来方向。

3.1 FMS患者脑网络拓扑属性异常的病理机制与症状关联

       本研究发现，FMS患者组结构网络的全局拓扑属性差异具有统计学意义，即局部效率与平均聚类系数低于HC组，而功能网络全局属性差异无统计学意义，这与既往慢性疼痛疾病的脑网络研究结论既有契合也有拓展。从病理机制看，局部效率反映网络局部节点间信息传递的效率^[20]，平均聚类系数体现节点的局部聚集性^[21]，二者降低提示FMS患者脑结构网络的局部信息整合能力受损，可能与白质纤维束完整性下降（如各向异性分数值降低）导致的神经连接碎片化有关^[22]。这一现象在慢性偏头痛^[8]、带状疱疹后神经痛患者^[9]中也有报道，表明结构网络局部整合功能异常可能是慢性疼痛共有的神经机制，而功能网络全局属性差异无统计学意义，推测可能是FMS患者通过功能连接的代偿性调整（如局部脑区功能连接增强）暂时维持了全脑功能的基本稳定，这种结构损伤与功能代偿的失衡或许是FMS患者疼痛迁延不愈的重要原因。

       在局部拓扑属性层面，FMS患者结构网络的节点度、节点效率、聚类系数，以及功能网络的节点度、节点效率均存在多个脑区差异具有统计学意义，且这些脑区与疼痛感知、情绪加工、认知调控密切相关。例如，结构网络中左侧岛叶、右侧前扣带回的节点度降低。其中岛叶是疼痛感受与情绪整合的核心枢纽^[23]，前扣带回参与疼痛情绪的评估与调节^{[24, 25]}，二者节点度下降直接削弱了疼痛信号的感知和情绪整合能力，与患者弥漫性疼痛伴随强烈情绪痛苦的症状高度吻合；功能网络中左侧三角部额下回、右侧中央前回的节点效率下降。其中额下回负责疼痛认知控制^[26]，中央前回参与疼痛相关运动调节^[27]，其效率降低导致患者难以通过认知干预抑制疼痛、通过运动调节缓解不适，进而加重疼痛和认知疲劳的恶性循环。这些发现从神经连接层面解释了FMS患者同时存在的疼痛、焦虑抑郁及认知下降的复杂症状谱。

3.2 FMS患者SC-FC异常的多水平特征与临床意义

       SC-FC作为反映脑网络解剖基础和功能动态关联的核心指标，比单一模态更敏感地捕捉了FMS的神经病理异常^[28]，本研究发现FMS患者存在多水平的SC-FC紊乱，且表现出全脑抑制与子网络代偿并存的双向特征，并初步观察到这些耦合异常与VAS呈弱到中等程度相关，提示脑网络功能障碍与核心临床症状之间可能具有潜在联系。

       在全脑水平，FMS患者组SC-FC值低于HC组（P<0.001），提示全脑范围内结构连接与功能连接的匹配度下降，大脑结构支撑功能、功能反馈调节结构的协同机制受损。这种全脑耦合抑制可能是慢性疼痛诱导神经可塑性异常的最终体现：长期疼痛信号通过激活神经炎症、扰乱神经递质系统（如谷氨酸/γ-氨基丁酸失衡）^[29]，逐渐破坏白质纤维束的完整性^[30]，导致结构连接硬件损伤；而结构连接的受损又进一步削弱功能连接的稳定性，使神经活动脱离解剖基础，形成疼痛与连接异常相互加剧的恶性循环。这种全脑脱耦现象在抑郁症患者中也有报道^[16]，表明其可能是慢性脑疾病共有的网络紊乱模式，但FMS的独特之处在于，这种脱耦并非均匀分布，而是在关键子网络中表现出代偿性增强。

       在节点层面，异常脑区呈现出与VAS存在一定关联的双向分布特征：在疼痛传导通路区域中，SC-FC减弱；而在情绪调节区域中，该耦合则增强。具体而言，相关性分析显示，作为疼痛相关空间感知和信号传递的关键节点^[31]，左侧丘脑的SC-FC与VAS呈弱负相关。丘脑耦合减弱表明疼痛传导的结构功能协调性受损，这种损伤可能通过破坏疼痛信号的过滤与整合机制来放大痛觉感知^[32]，最终导致VAS升高。相比之下，左侧眶额皮质上回与左侧背外侧前额叶皮层的SC-FC强度与VAS呈弱负相关。这些区域是情绪调节和疼痛认知控制的核心区域^[33]，其耦合增强可能反映了抑制过度疼痛相关情绪反应的潜在代偿机制。这种代偿作用越强，疼痛缓解效果越显著，这在一定程度上解释了二者耦合值与疼痛严重程度之间的负相关关系。

       在亚网络水平上，与HC相比，FMS患者在LN和FPN中表现出更高的SC-FC值，并且这些变化与VAS呈现弱相关趋势，进一步提示了亚网络在FMS疼痛中可能的功能意义。针对LN，其SC-FC与VAS之间存在弱正相关。作为情绪处理的核心网络，LN整合了疼痛信号与情感反应^[34]。FMS患者中增强的LN耦合可能反映了疼痛-情绪整合通路的过度激活，虽然这可能是持续性疼痛下维持情绪调节能力的代偿机制，但也可能通过强化疼痛的情感维度而加剧主观疼痛体验，从而与更高的VAS相关。这种正相关关系表明，LN过度耦合更可能表现为持续性疼痛的病理驱动因素之一，也或为FMS区别于其他慢性疼痛疾病的神经影像特征提供线索。对于FPN，观察到其SC-FC与VAS之间存在负相关趋势。作为认知调控和目标导向行为的核心枢纽，FPN可能通过转移注意力远离疼痛信号并抑制痛觉相关神经网络过度激活来调节疼痛^{[35, 36]}。增强的FPN耦合表明，认知调控通路中的结构-功能协同作用更为显著，这种协同效应可能更高效地抑制疼痛信号向皮层区域的传导，从而降低主观疼痛严重程度。这一发现为理解FPN在疼痛调节中的潜在作用提供了支持，还为理解FPN耦合强度可能作为rTMS疗效预测指标提供了神经学参考依据。

       总体而言，LN、FPN耦合与VAS之间呈现方向相反的相关趋势，提示可能存在LN、FPN网络之间的功能失衡，破坏大脑正常的疼痛调节机制，导致持续性的广泛性疼痛。然而，尽管上述相关性具有统计学意义，但其相关系数绝对值处于弱至中等强度范围（0.3~0.5），上述关联的解释力度仍然有限，其病理意义及临床转化价值尚需更大样本研究进一步验证。尽管如此，进一步探究这些耦合模式与临床症状的关系，或有助于在未来发展中区分FMS与其他慢性疼痛疾病。

3.3 FPN的SC-FC值对rTMS疗效的预测价值与临床转化

       rTMS被视为FMS有前途的治疗选择，但部分患者对rTMS响应不佳^[5]，缺乏可靠的疗效预测指标。本研究首次发现，基线FPN的SC-FC值对rTMS 2周短期疗效具有预测价值（AUC=0.751，P=0.006），且特异度高达94.7%，而LN的耦合值无预测作用（AUC=0.604，P=0.250）。结合FPN耦合与VAS之间的弱负相关，提示FPN耦合虽仅与疼痛严重程度呈弱至中等程度关联，但可能通过反映疼痛调节能力而具备治疗预测价值。

       从机制上看，FPN的预测价值可能源于其在神经调控响应中的核心作用：FPN是认知控制与神经可塑性调节的枢纽^[37]，其SC-FC值直接反映了结构连接支撑功能调节的能力。FPN耦合值高的患者，意味着其认知调控通路的结构-功能协同性更好。rTMS通过刺激左侧背外侧前额叶（FPN的核心节点）调节皮层兴奋性时，良好的SC-FC能将这种兴奋性调节高效传递至疼痛与情绪相关网络（如LN、岛叶），从而更有效地改善疼痛症状；而FPN耦合值低的患者，因结构-功能协同性差，rTMS的调控信号难以有效传递，故疗效不佳。相比之下，LN主要负责情绪加工^[38]，其耦合值异常仅反映情绪紊乱程度，而非神经调控的响应潜力，因此无法预测疗效。

       这一发现的临床转化价值体现在两方面：其一，FPN的SC-FC值可作为rTMS疗效的影像学筛选工具。在治疗前通过多模态MRI检测FPN耦合值，可筛选出更可能从rTMS中获益的患者，避免无效治疗带来的经济与时间成本。其二，为rTMS方案优化提供方向。对FPN耦合值低的患者，可通过调整刺激频率（如从10 Hz增至15 Hz）、延长刺激时间或联合其他神经调控技术（如经颅直流电刺激），增强FPN的结构-功能协同性，提升治疗效果。

3.4 局限性与未来展望

       本研究虽为FMS的病理机制与rTMS个体化治疗人群筛选提供了新证据，但仍存在三方面局限需在未来研究中完善。其一，样本特征的局限性。本研究仅纳入42例女性FMS患者，未纳入男性患者与不同病程（如急性期、慢性期）患者。FMS虽在女性中高发，但男性患者的脑网络特征可能存在差异；且病程长短可能影响脑网络重构程度，这些因素均可能限制结果的普适性。未来需扩大样本量，纳入男性患者与不同病程群体，开展性别分层与病程纵向分析，验证结论的稳定性。其二，随访与机制探索的不足。本研究仅评估了rTMS 2周的短期疗效，未追踪治疗后3~6个月的疗效稳定性及SC-FC的动态变化，无法明确FPN耦合值是否与疗效维持相关；同时，虽发现FPN耦合值可预测疗效，但未深入探讨其分子机制。后续需开展纵向研究，定期检测患者脑网络与临床症状变化，并结合PET成像、脑脊液检测等技术，揭示FPN耦合值调控rTMS疗效的分子细胞机制。此外，本研究中SC-FC与VAS之间的相关性虽具有统计学意义，但相关系数整体处于弱至中等程度关联，提示其临床解释力仍有限，未来研究需在更大样本量及纵向设计中进一步验证该关联的稳定性及其潜在预测价值。

4 结论

       本研究证实，FMS患者存在以结构网络局部整合受损和与疼痛、情绪相关节点异常为特征的脑网络拓扑重构，以及全脑耦合抑制减弱与LN、FPN子网络代偿增强并存的SC-FC紊乱；值得注意的是，这些SC-FC异常与疼痛严重程度呈弱至中等程度关联。基线FPN的SC-FC值是rTMS短期疗效的潜在可靠预测指标。这些发现不仅深化了对FMS结构、功能与症状关联机制的理解，更提供了兼具诊断与治疗指导价值的神经影像学标志物线索，为前瞻性地有效治疗筛选提供了新依据。