基于结构协变因果网络的阿尔茨海默病灰质萎缩机制研究

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• 临床研究 •

田欣党珊姜茂杨玥樊丽华魏伟周锋郑运松

Cite this article as: TIAN X, DANG S, JIANG M, et al. Causal structural covariance networks reveal mechanisms of gray matter atrophy in Alzheimer's disease[J]. Chin J Magn Reson Imaging, 2026, 17(4): 47-55.本文引用格式：田欣, 党珊, 姜茂, 等. 基于结构协变因果网络的阿尔茨海默病灰质萎缩机制研究[J]. 磁共振成像, 2026, 17(4): 47-55. DOI:10.12015/issn.1674-8034.2026.04.007.

摘要

[摘要] 目的联合应用基于体素的形态学分析（voxel-based morphometry, VBM）与结构协变因果网络（causal structural covariance network, CaSCN）方法，识别阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）特征性脑萎缩区域，并系统揭示其灰质结构改变的潜在因果关联与可能病理传播路径。材料与方法 数据来源于阿尔茨海默病神经影像计划（Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, ADNI）数据库，纳入轻中度AD患者32例与人口学匹配的健康对照（healthy controls, HC）组29例。首先，采用VBM分析比较AD组与HC组间的全脑灰质体积差异。为探究结构改变与临床症状的关联，进一步分析这些组间差异脑区的灰质体积与代表疾病严重程度的简易精神状态检查（Mini Mental State Examination, MMSE）评分的相关性。随后，基于VBM结果，选取萎缩最显著脑区作为种子点，应用CaSCN方法进行全脑水平的双向因果分析，包括评估种子点对全脑的外向因果效应（seed-to-map）与全脑对种子点的内向因果效应（map-to-seed）；该分析旨在揭示伴随疾病严重程度增加（以MMSE评分的连续变化表征），脑区间的因果相互作用模式如何变化。最后，将上述分析中具有显著因果连接的脑区定义为感兴趣区（region of interest, ROI），构建ROI-to-ROI因果网络，并计算节点的加权出度值与加权入度值，以量化各脑区在网络中的因果驱动与接收能力。结果 VBM分析显示AD组在左侧海马、右侧颞上极、右侧颞中回等区域存在显著灰质萎缩（体素水平FWE校正，校正后P<0.001），且这些脑区体积与MMSE评分呈正相关（P<0.05）其中，左侧海马的萎缩效应最为显著（t=11.72）。基于左侧海马的CaSCN分析表明，在map-to-seed方向上，双侧海马旁回、左侧杏仁核等对左侧海马具有正向因果效应（体素水平FDR校正，P<0.05），对应格兰杰因果效应（Granger causality, GC）值>0.61，Z值>3.85；而seed-to-map方向上，左侧海马对全脑的因果效应不显著（GC<0.61，Z<3.85）。这提示左侧海马在结构协变网络中主要承担信息汇聚功能。ROI（基于FDR校正下显著的map-to-seed连接脑区）网络分析显示，左侧海马发出显著的GC连接，指向双侧海马旁回、右侧前嗅皮层及右侧海马（FDR校正P<0.05，GC> 0.61），其中对右侧海马旁回的输出效应最强（加权出度值=1.03），但未发现向同侧杏仁核的显著输出。结论在轻中度AD阶段，左侧海马作为灰质萎缩网络的动态枢纽，既接收来自双侧海马旁回、右侧前嗅皮层及右侧海马等结构的病理输入，也同时驱动上述脑区的病理输出，形成具有正反馈调节作用的局部闭环网络。海马与杏仁核的单向因果解离提示二者病理时序差异。而左侧海马对右侧海马旁回的强跨半球输出，进一步支持AD的全脑网络疾病本质。本研究从因果网络视角深化了对AD萎缩机制的理解，为其临床异质性及疾病进展提供了新依据。

[Abstract] Objective To jointly apply voxel-based morphometry (VBM) and causal structural covariance network (CaSCN) methods to identify characteristic brain atrophy regions in Alzheimer's disease (AD) and systematically reveal the underlying causal associations of gray matter structural changes and potential pathological propagation pathways.Materials and Methods Data were obtained from the Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) database, including 32 patients with mild-to-moderate AD and 29 demographically matched healthy controls (HC). First, VBM was used to compare whole-brain gray matter volume differences between the AD and HC groups. To explore the association between structural changes and clinical symptoms, the correlation between gray matter volumes in these group-difference brain regions and the Mini-Mental State Examination (MMSE) score, which represents disease severity, was further analyzed. Subsequently, based on the VBM results, the brain region with the most significant atrophy was selected as the seed point. The CaSCN method was applied to conduct whole-brain bidirectional causal analysis, including assessing the seed-to-map (outward causal effects from the seed to the whole brain) and map-to-seed (inward causal effects from the whole brain to the seed) effects. This analysis aimed to reveal how the causal interaction patterns between brain regions evolve with increasing disease severity, characterized by the continuous change in MMSE scores. Finally, brain regions with significant causal connections from the above analyses were defined as regions of interest (ROIs) to construct an ROI-to-ROI causal network. The weighted out-degree and in-degree of nodes were calculated to quantify the causal driving and receiving capacity of each brain region within the network.Results VBM analysis revealed significant gray matter atrophy in the AD group in the left hippocampus, right superior temporal pole, and right middle temporal gyrus [voxel-wise family-wise error (FWE) correction, corrected P < 0.001], and the volumes of these brain regions were positively correlated with MMSE scores (P < 0.05). Among these, the left hippocampus exhibited the most pronounced atrophy (t = 11.72). Seed-based CaSCN analysis of the left hippocampus demonstrated that, in the map-to-seed direction, the bilateral parahippocampal gyri and left amygdala exerted positive causal effects on the left hippocampus [voxel-wise false discovery rate (FDR) correction, P < 0.05], corresponding to Granger causality (GC) values > 0.61 and Z-values > 3.85. In contrast, in the seed-to-map direction, no significant causal effects from the left hippocampus to the whole brain were observed (GC < 0.61, Z < 3.85). These findings suggest that the left hippocampus primarily serves as a hub for information convergence within the structural covariance network. Further ROI-based network analysis (based on brain regions showing significant map-to-seed connections under FDR correction) revealed that the left hippocampus emitted significant GC connections to the bilateral parahippocampal gyri, right anterior entorhinal cortex, and right hippocampus (FDR correction, P < 0.05, GC > 0.61), with the strongest output effect directed to the right parahippocampal gyrus (weighted out-degree value = 1.03). However, no significant output from the left hippocampus to the ipsilateral amygdala was detected.Conclusions In the mild-to-moderate stage of AD, the left hippocampus acts as a dynamic hub within the gray matter atrophy network. It not only receives pathological input from structures such as the bilateral parahippocampal gyri, right anterior olfactory cortex, and right hippocampus but also drives further pathological output to these regions, forming a local closed-loop network with positive feedback regulation. The unidirectional causal dissociation between the hippocampus and amygdala suggests a difference in their pathological timelines. The strong cross-hemispheric output from the left hippocampus to the right parahippocampal gyrus further supports the notion of AD as a whole-brain network disorder. This study deepens the understanding of AD atrophy mechanisms from a causal network perspective and provides a new basis for explaining its clinical heterogeneity and disease progression.

[关键词] 阿尔茨海默病；磁共振成像；基于体素的形态学分析；结构协变因果网络

[Keywords] Alzheimer's disease；magnetic resonance imaging；voxel-based morphometry；causal structural covariance network

作者信息

田欣 ¹ 党珊 ¹ 姜茂 ² 杨玥 ² 樊丽华 ¹ 魏伟 ¹ 周锋 ³ 郑运松 ^{1,
2*}

¹ 陕西中医药大学附属医院医学影像科，咸阳　712000

² 陕西中医药大学医学技术学院，咸阳　712046

³ 陕西中医药大学附属医院科研科，咸阳　712000

通信作者：郑运松，E-mail: 576753017@qq.com

作者贡献声明：：郑运松设计本研究的方案，对稿件重要内容进行了修改；田欣起草和撰写稿件，获取、分析和解释本研究的数据；党珊、姜茂、杨玥、樊丽华、魏伟、周锋获取、分析及解释本研究的数据，对稿件重要内容进行了修改；其中郑运松获得了咸阳市科技局重点研发计划项目和陕西省重点研发计划项目的资助，樊丽华获得了咸阳市科技局重点研发计划项目的资助，周锋获得了陕西中医药大学科技创新团队项目的资助；全体作者都同意发表最后的修改稿，同意对本研究的所有方面负责，确保本研究的准确性和诚信。

出版信息

基金项目： 陕西省重点研发计划项目 2024SF-YBXM-524 咸阳市科技局重点研发计划项目 S2025-ZDYF-JBFZ-4274，L2025-ZDYF-JBFZ-020 陕西中医药大学科技创新团队项目-脑认知障碍的“针药共调”研究创新团队 2023-CXTD-02

收稿日期：2025-12-26

接受日期：2026-03-19

中图分类号：R445.2 R749.16

文献标识码：A

DOI: 10.12015/issn.1674-8034.2026.04.007

本文引用格式：田欣, 党珊, 姜茂, 等. 基于结构协变因果网络的阿尔茨海默病灰质萎缩机制研究[J]. 磁共振成像, 2026, 17(4): 47-55. DOI:10.12015/issn.1674-8034.2026.04.007.

正文

0 引言

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是一种以进行性认知功能障碍为核心特征的神经退行性疾病^[¹^]，其典型病理进程伴随广泛性脑灰质萎缩，对全球公共卫生构成严峻挑战^[²^,³^]。深入研究其灰质萎缩的病理机制，对探寻早期诊断标志物与干预靶点具有重要意义。

在神经影像学研究中，基于结构磁共振成像（structural magnetic resonance imaging, sMRI）测量的内侧颞叶萎缩（尤其是海马体积减小）已成为AD最经典且应用最广泛的生物标志物之一^[⁴^,⁵^]。海马作为记忆编码与巩固的关键脑区，其结构萎缩已被确立为AD早期诊断与疾病进展追踪的核心影像学标志物^[⁶^]。具体而言，基于体素的形态学分析（voxel-based morphometry, VBM）研究一致证实，AD患者（尤其是左侧）海马存在显著灰质体积损失，且与记忆损伤程度相关^[⁷^,⁸^,⁹^]。然而，VBM作为一种静态局部分析方法，无法揭示脑区间的协同变化关系。结构协变网络（structural covariance network, SCN）通过分析群体水平脑区灰质体积的相关性，能够刻画脑结构共变的拓扑属性^[¹⁰^,¹¹^]，为理解萎缩的协同模式提供了新视角。但SCN基于无向相关性，难以推断脑区变化间的时序与因果驱动关系，限制了对病理传播动力学机制的理解。为了克服这一局限，旨在推断方向性关系的因果网络分析框架被提出。目前，该方法在功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）领域已得到广泛应用，有效揭示了精神疾病中神经环路的异常信息流^[¹²^,¹³^]。然而，如何将推断因果方向的分析框架系统性地应用于群体水平的大脑结构协变网络，仍是一个方法学难题。为此，面向横断面结构影像的因果推断方法，即结构协变因果网络（causal structural covariance network, CaSCN）分析框架被提出。该框架专为横断面结构影像数据设计，可在群体水平进行统计因果推断，克服了传统格兰杰因果分析对个体时间序列数据的依赖^[¹⁴^,¹⁵^]，直接揭示AD病理进程中脑萎缩的先后次序与驱动关系。已有研究将CaSCN应用于帕金森病、癫痫等疾病的脑结构变化序列^[¹⁶^,¹⁷^]，揭示了不同脑区萎缩间的因果效应，这为在AD研究中应用该框架提供了重要依据。因此，本研究尝试将这一前沿的CaSCN分析框架应用于AD的横断面sMRI数据。我们假设，在AD进展过程中，脑结构退变并非完全同步，而是存在特定的因果驱动路径。具体而言，本研究将基于VBM提取AD相关的代表性灰质空间成分，进而构建AD群体的CaSCN，识别网络中的关键驱动脑区与异常因果连接，旨在为理解AD脑结构退变的网络动力学机制提供新的影像学证据。

1 材料与方法

1.1 研究对象

本研究数据均来源于阿尔茨海默病神经影像计划（Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, ADNI, http://adni.loni.usc.edu/）公共数据库。ADNI是一项国际多中心研究，旨在通过标准化流程收集临床、影像及生物标志物数据以促进AD的早期诊断与研究。该数据库的设立与数据采集流程符合《赫尔辛基宣言》的伦理规范，所有参与者均已签署知情同意书。本研究的数据使用方案已获得ADNI委员会的批准。

AD组纳入标准：（1）符合美国国家衰老研究所-阿尔茨海默病协会（National Institute On Aging-Alzheimer's Association, NIA-AA）工作组制订的AD临床诊断标准；（2）简易精神状态检查（Mini-Mental State Examination, MMSE）量表评分为13~24分（轻中度AD范畴）。此范围旨在纳入明确痴呆个体，同时排除重度患者（MMSE评分≤12），以避免极度萎缩引起的地板效应^[¹⁸^]及严重图像伪影，从而更清晰揭示疾病进展期的网络改变。AD组排除标准：（1）其他神经系统疾病史（如帕金森病、脑肿瘤、癫痫、严重脑外伤等）；（2）主要精神疾病史（如精神分裂症、双相情感障碍、重度抑郁症）；（3）酒精或药物滥用史。健康对照（healthy controls, HC）组纳入标准：（1）认知功能正常；（2）MMSE评分≥28分。HC组排除标准：（1）任何神经系统疾病史或脑结构性异常（包括无症状的腔隙性脑梗死或严重白质病变）；（2）主要精神疾病史；（3）有酒精或药物滥用史；（4）一级亲属中有明确的AD家族史（为排除遗传易感性对脑结构的潜在影响）。此外，所有受试者均需排除图像质量评分（image quality rating, IQR）低于80%者，以及存在MRI检查禁忌证（如心脏起搏器、幽闭恐惧症等）。

1.2 研究设计与疾病进展框架

为从横断面数据中推断脑结构随疾病进展的变化模式，本研究基于横断面疾病进展模型构建分析框架。该模型的核心假设是：在一个包含痴呆不同严重程度个体的样本中，个体间的差异可以近似模拟疾病在时间维度上的典型演变轨迹。本研究选用MMSE评分作为标定该进展轨迹的连续变量。MMSE是评估整体认知功能、筛查及追踪痴呆严重程度的国际通用工具^[¹⁹^]。既往研究表明^[²⁰^,²¹^]，MMSE评分与AD的病理负荷及临床分期高度相关。因此，在本框架中，MMSE评分被用作一个代理指标，其从高到低的连续变化，代表了个体在推断的疾病进展时间轴上所处的相对位置。

1.3 数据采集

本研究的sMRI数据来源于ADNI多个研究中心采集，涉及的扫描仪包括西门子 Sonata/Symphony/ Skyra在内的1.5 T和3.0 T MRI设备。所有扫描均遵循该项目的统一标准化协议，以确保扫描参数和图像质量的一致性。核心扫描参数如下：TR 2400 ms，TE 3.50 ms，TI 1000 ms，采集矩阵256×256，翻转角8°，扫描层数188，层厚1.2 mm，体素大小1.0 mm×1.0 mm×1.2 mm。

1.4 基于体素形态学测量的预处理与质量控制

1.4.1 预处理流程

采用MATLAB R2022b平台的统计参数映射软件包SPM12（版本v7771；https://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/）中的计算解剖工具箱CAT12（computational anatomy toolbox 12；版本r2170；http://www.neuro.unijena.de/cat）对数据进行VBM处理。具体流程如下：（1）格式转换与图像预处理。将获得的所有3D高分辨率T1WI结构像原始数据DICOM格式通过MRIcron（https://www.nitrc.org/projects/mricron）统一转换为NIfTI格式；随后对图像强度进行归一化处理，应用空间自适应非局部均值滤波去躁。（2）组织分割。利用SPM12中的组织概率图（tissue probability map, TPM）将每个受试者的大脑结构在个体空间中区分为灰质、白质和脑脊液。（3）空间标准化与调制。将分割得到的灰质图像通过李代数微分同胚配准算法（diffeomorphic anatomical registration through exponentiated lie algebra, DARTEL）配准统一对齐至蒙特利尔神经学研究所（Montreal Neurological Institute, MNI）标准空间。在此过程中引入调制步骤，通过雅可比行列式对图像体素值进行校正，以保留个体大脑在标准化过程中产生的体积变化信息，从而得到代表局部灰质体积的图像。（4）空间平滑。采用8 mm半高全宽（full width half max, FWHM）高斯平滑核对校正后的图像进行平滑处理，以提升图像信噪比，并满足高斯随机场理论的统计假设。（5）掩膜生成。利用所有受试者的平滑后灰质图像生成一个组水平的灰质最优阈值掩膜，以排除非脑组织及灰质比例极低的体素，确保后续分析聚焦于有效的灰质区域^[²²^]。（6）提取颅内总体积（total intracranial volume, TIV），作为后续统计分析的协变量。

1.4.2 图像质量评估

在CAT12预处理流程的组织分割阶段，软件会为每幅T1加权像自动计算一个图像质量评分。该评分是一个综合指标，其算法整合了图像的信噪比、对比噪声比、场不均匀性以及组织分割的内部置信度等多个质量度量，并输出一个范围在0到100%之间的数值（0%为质量极差；100%为质量完美）。

本研究采用此IQR值作为客观、自动化的质量筛选标准。根据CAT12官方技术文档的建议及既往采用该工具进行严谨形态学分析的研究惯例，我们将 IQR<80% 的图像判定为存在严重伪影或可能导致后续分割与配准结果不可靠，并予以自动排除。

1.4.3 质量控制流程

所有图像预处理步骤均在CAT12中批量自动运行，排除了人工操作干扰。对于后续的统计建模与分析由研究团队严格按照预先制订的统计分析计划执行。对于结果的解读，由两名工作10年以上的资深神经影像学副主任医师独立审阅并交叉核对。针对任何不一致的解读，双方通过协商讨论达成共识，最终形成一致结论。此流程旨在最大限度地减少单人分析可能带来的主观偏倚。

1.5 数据同质化

ADNI多中心数据在采集时存在设备与扫描参数的异质性。为确保后续分析结果不受此类非生物性变异（即批次效应）的干扰，本研究在预处理阶段应用了ComBat方法进行数据校正与标准化^[²³^]。

1.6 统计分析

1.6.1 样本量估算与临床资料分析

本研究采用两独立样本均数比较的设计进行样本量估算，采用公式：n=2×（Zα/2+Zβ）²/（δ/σ）²。其中 Zα/2对应检验水准α=0.05时的1.96，Zβ对应检验功效1-β=0.8时的0.84。σ代表总体标准差的估计值（合并标准差），δ代表期望检测的均值差。参数设置参照本研究实际观测的MMSE评分数据：AD组与HC组的均值差δ=8.66，合并标准差σ=8.18（即Cohen's d=1.06）。计算得出检测此类大效应量（d=1.06）所需每组样本量约为17例。为评估实际统计效力，基于最终纳入样本量（AD组32例，HC组29例）及上述效应量（d=1.06），采用G*Power 3.1软件进行事后功效分析（α=0.05，双侧），计算得实际统计功效>0.99，表明样本量检验效力充分。随后，采用SPSS 27.0软件对人口学及临床变量（年龄、性别、受教育年限、TIV、MMSE）进行分析。连续变量符合正态分布者采用独立样本t检验（数据表示为均数±标准差）；非正态分布者采用Mann-Whitney U检验[数据表示为中位数（四分位间距）]。分类变量采用卡方检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。

1.6.2 基于体素的形态测量学组间比较及灰质体积-认知功能相关性分析

采用SPM12软件，以年龄、性别、受教育年限及TIV作为协变量，通过双样本t检验对AD组与HC组的平滑后灰质图像进行全脑VBM分析。组间比较的统计显著性阈值设定为体素水平P<0.001（FWE校正）。为进一步探究组间差异脑区的临床意义，使用RESTplus（http://www.restfmri.net/forum/RESTplus）工具包提取每个AD患者在这些差异脑区内的平均灰质体积值，在控制相同协变量后，采用偏相关分析各差异脑区灰质体积与MMSE评分的关联性，设定显著性水平为P<0.05（双侧）。

1.6.3 结构协变因果网络分析

为探究灰质萎缩脑区间的潜在因果关系，采用基于横断面sMRI数据的CaSCN分析方法^[²⁴^]。

1.6.3.1 基于种子点的全脑因果分析

首先，选取VBM分析中萎缩最显著的脑区作为种子点。为探究该种子点在脑萎缩网络中的因果角色，本研究应用CaSCN分析框架，通过基于广义线性模型的格兰杰因果分析（Granger causality analysis, GCA）进行全脑水平的双向因果建模。（1）外向因果效应（seed-to-map）分析：以全脑各体素的灰质体积为因变量，以种子点体积为主要自变量，评估种子点对其他脑区的驱动效应；（2）内向因果效应（map-to-seed）分析：以种子点体积为因变量，以全脑各体素的灰质体积为主要自变量，评估其他脑区对种子点的驱动效应。所有模型均控制年龄、性别、受教育年限及TIV这些混杂因素。将格兰杰因果效应（Granger causality, GC）值转换为Z统计量图，并采用基于体素的错误发现率（false discovery rate, FDR）校正，校正后P<0.05，对应GC值>0.61，Z值>3.85^[²⁵^]。

1.6.3.2 ROI间因果网络分析

为构建更具解析度的因果网络，本研究进行了ROI水平的分析。将上述全脑分析中与种子点存在显著因果连接的脑区定义为感兴趣区（region of interest, ROI）。基于此，提取各ROI与种子点间的因果效应值，构建一个有向加权的邻接矩阵。矩阵中连接的显著性沿用前述全脑分析的统计标准，即需满足 GC>0.61（对应FDR校正P<0.05）。基于该邻接矩阵，计算每个ROI节点的加权入度（即所有指向该节点的因果连接权重之和，表征其接收因果影响的总强度）与加权出度（即该节点指向外部的所有因果连接权重之和，表征其施加因果影响的总强度），以此定量识别网络中的关键因果驱动节点与接收节点。

2 结果

2.1 临床资料

基于纳排标准，本研究共纳入61名参与者，其中AD组32例，HC组29例。两组在年龄、性别、受教育年限、TIV上差异均无统计学意义（P>0.05），AD组的MMSE评分显著低于HC组，差异具有统计学意义（P<0.001）（表1）。

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表1 两组被试临床资料信息
Tab. 1 Demographic and clinical characteristics of the participants

2.2 AD患者的灰质体积萎缩

AD组相对于HC组，在左侧海马、右侧颞上极、右侧颞中回、双侧颞下回及左侧中央扣带回表现出显著的灰质体积萎缩（表2，图1），其中以左侧海马萎缩最为显著。未发现AD组存在灰质体积增加的脑区。

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图1 AD患者灰质体积萎缩的脑区。灰质体积缩小（绿色）图像叠加在轴向模板上。色条代表t值。AD：阿尔茨海默病。
Fig. 1 Brains regions with significant gray matter atrophy in AD patients. Gray matter volume reduction (green) is overlaid on axial templates. The color bar represents t-values. AD: Alzheimer's disease.

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表2 AD患者灰质体积缩小的脑区
Tab. 2 Brain regions with reduced gray matter volume in AD patients

2.3 灰质体积与MMSE评分的相关性

为验证MMSE作为疾病进展标尺的有效性，对组间差异脑区的平均灰质体积与MMSE评分进行偏相关分析（控制年龄、性别、受教育年限及TIV）。结果显示，所有ROI的灰质体积均与MMSE评分呈显著正相关（经Bonferroni校正后，P<0.05），提示局部灰质萎缩程度与整体认知功能损伤具有一致性（表3，图2）。

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图2 AD组灰质体积与认知量表的相关性。团块1为左侧海马，团块2为右侧颞上极，团块3为右侧颞中回，团块4为右侧颞下回，团块5为左侧颞下回，团块6为左侧中央扣带回。AD：阿尔茨海默病；MMSE：简易精神状态检查量表。
Fig. 2 Correlation between gray matter volume and cognitive scale scores in the AD group. Cluster 1: left hippocampus; Cluster 2: right superior temporal pole; Cluster 3: right middle temporal gyrus; Cluster 4: right inferior temporal gyrus; Cluster 5: left inferior temporal gyrus; Cluster 6: left middle cingulate cortex. AD: Alzheimer's disease; MMSE: Mini-Mental State Examination.

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表3 萎缩脑区灰质体积与MMSE评分的相关分析结果
Tab. 3 Correlation between gray matter volume in atrophied regions and MMSE scores

2.4 结构协变因果网络分析

2.4.1 基于左侧海马种子的全脑因果分析

Map-to-Seed分析结果显示，多个脑区对左侧海马具有显著的正向因果效应（FDR校正，P<0.05，对应GC>0.61，Z>3.85），包括双侧海马旁回、左侧杏仁核、右侧前嗅皮层及右侧海马（表4，图3），其中左侧海马旁回效应最强。未发现显著的负向因果效应。Seed-to-Map分析未发现左侧海马对全脑其他区域存在显著效应（GC<0.61，Z<3.85）。该模式提示，在统计推断的疾病进展框架内，左侧海马主要作为网络中一个信息汇聚或接收节点，而非驱动源。以上显著因果连接脑区被定义为本节后续网络分析的ROI。

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图3 基于种子点的结构协变因果网络。黄色表示由多个脑区对左侧海马种子点的正向因果效应，色条表示因果效应GC值经过变换后的Z 值。
Fig. 3 Seed-based causal structural covariance network. Yellow areas indicate positive causal effects from multiple brain regions to the left hippocampal seed. The color bar represents Z-values transformed from GC values.

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表4 结构协变因果网络分析显示因果效应的区域
Tab. 4 Brain regions showing causal effect from the seed region by using causal structural covariance network analysis

2.4.2 基于感兴趣区的因果网络分析

基于前述ROI构建有向加权因果网络（图4A），结果显示，左侧海马发出显著的GC连接，指向双侧海马旁回、右侧前嗅皮层及右侧海马（FDR校正P<0.05，GC>0.61）。其中，未观察到左侧海马与同侧杏仁核之间的显著因果连接（GC<0.61）。网络连接强度量化分析（图4B）表明，左侧海马对右侧海马旁回的因果效应最强（加权出度值为1.03），其后依次为右侧海马、右侧前嗅皮层和左侧海马旁回（加权出度值依次为0.82、0.79、0.67）。在本模型的成对分析中，未检测到从其他感兴趣区指向左侧海马的显著内向因果连接。

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图4 基于ROI的CaSCN分析。4A表示ROI层面的有向因果网络，色条代表GC值。4B表示各ROI的加权出度值（指向其他节点的路径强度总和），PHG.R、HIP.R、AEC.R、PHG.L、AMY.L加权出度值依次为1.03、0.82、0.79、0.67、0。CaSCN：结构协变因果网络；ROI：感兴趣区；GC：格兰杰因果效应；HIP.L：左侧海马；PHG.L：左侧海马旁回；AMY.L：左侧杏仁核；PHG.R：右侧海马旁回；HIP.R：右侧海马；AEC.R：右侧前嗅皮层。
Fig. 4 ROI-based CaSCN analysis. 4A: Directed causal network at the ROI level, with the color bar representing GC values; 4B: Weighted out-degree values of each ROI (sum of path strengths projecting to other nodes). The weighted out-degree values for PHG.R, HIP.R, AEC.R, PHG.L, and AMY.L are 1.03, 0.82, 0.79, 0.67, and 0, respectively. CaSCN: causal structural covariance network; ROI: region of interest; GC: Granger causality; HIP.L: left hippocampus; PHG.L: left parahippocampal gyrus; AMY.L: left amygdala; PHG.R: right parahippocampal gyrus; HIP.R: right hippocampus; AEC.R: right anterior entorhinal cortex.

3 讨论

本研究通过整合VBM与CaSCN方法，揭示了AD患者灰质萎缩网络的因果结构。结果显示，在轻中度AD阶段，左侧海马作为灰质萎缩网络的动态枢纽，既接收来自双侧海马旁回、右侧前嗅皮层及右侧海马等结构的病理输入，又驱动上述脑区产生进一步的病理输出，从而形成具有自我强化特性的局部闭环网络，即结构层面的恶性循环。左侧杏仁核则呈现出单向影响与相对网络解离的独特模式。此外，左侧海马向右侧海马旁回的显著跨半球因果输出，进一步凸显了AD的全脑网络疾病属性。

3.1 AD患者以海马为主的萎缩模式

VBM分析结果显示，AD患者存在脑区萎缩，包括左侧海马、右侧颞上极、右侧颞中回、双侧颞下回及左侧中央扣带回。既往研究^[²⁶^,²⁷^]证实AD患者双侧大脑半球呈弥漫对称性的萎缩，且以海马及内嗅皮层等内侧颞叶结构受累最早、最为严重。本研究与既往研究结果一致。脑萎缩是AD疾病核心病理过程的最终体现，根本原因为β-淀粉样蛋白异常沉积与Tau蛋白过度磷酸化，并形成神经毒性环境，共同触发神经元突触功能障碍、线粒体损伤及慢性神经炎症，最终导致神经元不可逆地大量变性死亡与突触丢失^[²⁸^]。作为记忆整合关键节点的海马^[²⁹^]，因其神经元密集且代谢活跃，在此病理过程中尤为脆弱，往往最早受累并出现最显著的灰质体积丧失。值得注意的是，本研究观察到左侧海马萎缩最为显著，与部分研究^[³⁰^]报道的左侧化趋势一致，这可能与左半球在语言与情节记忆编码中的优势性有关，提示AD的病理累积与萎缩模式可能受到大脑功能偏侧化的影响。

3.2 左侧海马在因果网络中的核心枢纽地位

本研究选取左侧海马的灰质体积峰值萎缩点作为因果网络分析的种子点，这一选择具有充分的病理与临床依据。首先，该定位源于客观的组间统计差异，直接对应AD早期Tau蛋白沉积与灰质萎缩最显著的核心区域，确保了起点的生物学效度。其次，所有萎缩脑区的灰质体积均与MMSE评分呈正相关，且左侧海马体积对MMSE评分下降的预测力最强，即其结构完整性是维持整体认知功能，尤其是记忆功能的关键物质基础，与既往研究^[³¹^,³²^]结果一致。上述提示，在本研究的AD群体中，MMSE评分可反映以海马为核心的灰质结构损伤程度，为全脑灰质结构损伤程度的替代性生物学标尺。因此，左侧海马不仅是影像上萎缩最显著的焦点，更是连接病理改变与临床认知衰退的核心生物学标志。将其确立为本因果网络分析的逻辑起点，不仅合理且必要，也为后续将其视为驱动疾病进展的潜在因果动力源提供了坚实依据。

3.3 海马的核心枢纽角色与恶性循环通路

Map-to-Seed结果显示，双侧海马旁回、右侧前嗅皮层及右侧海马对左侧海马产生正向因果效应，这些上游脑区先发生萎缩，左侧海马后发生萎缩，即上游脑区的结构改变能够预测左侧海马的体积变化。Braak分期理论^[³³^]将海马描述为神经原纤维缠结沿 “内嗅皮层→海马旁回→海马”通路传播的关键下游节点。陈甜等^[³⁴^]的纵向影像研究证实，内侧颞叶萎缩遵循从内嗅皮层到海马的时空顺序。本研究结果与既往研究一致，支持病理从上游结构向海马汇聚的模型。然而，更具深意的发现在于，左侧海马并非仅仅被动接收病理输入。ROI-to-ROI分析显示，左侧海马对上述上游脑区具有输出效应，形成“上游脑区→左侧海马→上游脑区”的闭环通路，即结构上的恶性循环。该循环通过自我强化的正反馈机制，推动AD进入临床期后脑萎缩的加速进展。既往研究^[³⁵^,³⁶^]发现AD早期病理从内嗅皮层向海马的单向、线性传播过程，并将海马定位为关键的下游节点。本研究与既往研究不一致。本研究表明应将海马的角色从“病理终点”重新定义为“网络枢纽”，提示病理过程从单向扩散演变为循环网络，建立了以海马为枢纽的、自我强化的正反馈网络循环，继而提示左侧海马可能是疾病从隐匿积累转向快速衰退的关键网络机制转折点。对此可能的解释为在疾病早期，病理遵循Braak分期所示的顺序性汇聚^[³³^]，而当海马在累积足够病理负荷后，其自身的功能障碍与萎缩可能通过现有的神经连接反向加剧上游区域的代谢压力、突触丢失或甚至病理蛋白的反流或局部扩散^[³⁷^]，从而形成正反馈。这为理解为何AD在出现临床症状后常表现出加速衰退^[³⁸^]提供了全新的网络动力学解释。因此，左侧海马并非终点站，而是驱动疾病恶性进展的网络动力学枢纽，针对该枢纽的干预，或将成为打断上述恶性循环、延缓疾病进展的潜在新策略。

3.4 杏仁核的单向影响与网络解离

与海马枢纽的循环通路形成鲜明对比的是左侧杏仁核在本网络中表现出的单向影响模式。本研究发现在轻中度AD阶段，杏仁核对海马有显著因果输入，但海马对杏仁核无显著输出，提示二者间已发生网络解离。既往研究发现^[³⁹^,⁴⁰^]杏仁核常作为β-淀粉样蛋白早期沉积的靶点，可能与情绪行为症状的出现更相关；而海马则与tau病理及记忆衰退绑定更紧^[⁴¹^]。同时，有功能影像学研究^[⁴²^,⁴³^]报道了AD谱系疾病中海马-杏仁核功能连接的减弱。然而，本研究从结构协变的因果方向性上，明确了这种解离是单向的、不对称的。本研究与既往研究揭示的AD病理模式相符。这提示，杏仁核可能作为一个相对独立的“病理先驱”，将其影响单向注入记忆网络；而一旦以海马为核心的记忆网络恶性循环形成，其病理过程则具有了自我维持的相对独立性，不再强烈反馈至杏仁核。这种“杏仁核先驱，海马循环” 的双通路模型，为理解AD临床表现的异质性（部分患者早期以行为症状突出，而另一部分以遗忘为核心）提供了一个全新的、基于因果网络的框架。杏仁核的这种单向输入与相对孤立特性，使其有潜力成为一个独特的、非循环式的早期预警标志。

3.5 跨半球连接的代偿尝试与病理扩散

处于萎缩恶性循环核心的左侧海马，对右侧海马旁回表现出最强的因果输出，这一发现强有力地支持了AD作为全脑网络疾病的本质。既往功能影像学研究^[⁴⁴^,⁴⁵^]曾在AD早期观察到跨半球连接的增强，这常被解释为对局部功能缺失的代偿性激活^[⁴⁶^]。然而，本研究结果显示，被强驱动的右侧海马旁回自身已处于萎缩循环中。因此，本研究在现象层面与既往研究一致，但在机制上提供了更深入的洞察，这种从受损枢纽到对侧脑区的强驱动，可能并非有效的功能代偿，反而可能加速对侧脑区的病理累积，成为全脑网络失代偿的促进因素。同时，本研究结果与病理沿结构连接网络扩散的主流理论^[⁴⁷^]高度契合。神经病理学与tau PET研究^[⁴⁸^,⁴⁹^,⁵⁰^,⁵¹^]已证实，AD的病理蛋白会沿大脑固有的白质纤维连接进行传播。因此，左侧海马与右侧海马旁回之间的强因果效应，很可能反映了病理蛋白通过胼胝体压部等跨半球连接，从重灾区向对侧扩散的动态过程。在这一解释下，本研究观测到的因果效应直接捕捉到了网络扩散理论所预测的病理跨半球传播的关键路径。

综上，本发现从因果网络的新视角，为AD的两种核心网络模型，即代偿性网络重组与病理性网络扩散，提供了来自横断面结构数据的实证。它表明，AD的病理效应绝非局部事件，而是通过大脑固有连接进行远程传导与放大的系统性网络紊乱。

3.6 本研究的局限性

本研究存在以下局限性：（1）样本量相对有限且数据来源于单一数据库（ADNI），尽管已进行严格质控，但结论的普适性仍需在更多样化的多中心独立队列中验证；（2）基于横断面数据与特定模型（广义线性模型）构建的因果网络属于统计推断，其稳健性有待通过纵向设计、多模型比较或敏感性分析加以检验；（3）研究视角聚焦于灰质结构，未整合多模态生物标志物与临床亚型信息，因而难以全面阐释从分子病理到功能衰退的完整链条及其异质性机制。对上述问题的深入探索，将有助于更完整地揭示AD的病理网络机制。

4 结论

综上所述，本研究从因果网络动力学的新视角，揭示了AD脑萎缩的本质并非无序的全局退化，而是一个以左侧海马为核心因果枢纽、并通过正反馈机制驱动自身及网络恶化的高度组织化过程。这一发现重新定义了海马在疾病进程中的角色：它不仅是病理累积的靶区，更是推动全脑网络退行性演变的核心动力学驱动源。更重要的是，它指向了一种全新的干预范式：未来的治疗策略有望从广泛靶向弥散的分子病理，转向精准调控这一关键网络枢纽及其病理性连接通路。针对左侧海马这一靶点的早期干预，或能有效打断其驱动的恶性循环，从而延缓甚至阻止疾病向不可逆的快速衰退期转变。

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