0 引言

       2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）是一种以高血糖为主要特征的慢性代谢性疾病。糖尿病可使患认知障碍风险增加1.25至1.91倍^[1]。T2DM患者在语言、视觉记忆、执行功能、运动功能及信息处理速度等多个认知领域均可受到损害^[2]，确诊后4年内即可出现显著认知下降^[3]，同时可加速轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）向阿尔茨海默病的转化^[4]。嗅觉功能障碍是多种神经退行性疾病早期、敏感且普遍存在的生物标志物^[5]。认知功能正常但嗅觉评分较低的T2DM患者记忆下降更显著^[6]，提示嗅觉功能障碍可能是T2DM认知功能障碍的早期预警信号。MRI是一种无创性医学成像技术，可通过结构磁共振成像（structural MRI, sMRI）、弥散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）、功能磁共振成像（functional MRI, fMRI）及动脉自旋标记（arterial spin labeling, ASL）等技术，从脑结构、白质纤维束微结构、神经活动以及脑血流等多个层面评估嗅觉相关脑区的改变，为阐明T2DM患者嗅觉障碍及其相关认知减退的神经机制提供重要的影像学依据。然而，现有综述多集中于T2DM患者嗅觉障碍与认知减退之间行为学研究或流行病学证据的总结，对其神经影像学机制的系统整合仍较为缺乏。为此，本文在总结二者内在关联的基础上，系统梳理MRI研究揭示的嗅觉相关脑区结构与功能的改变，以期为T2DM相关认知损害的早期诊断和干预提供参考。

1 T2DM患者嗅觉障碍与认知减退的内在关联

       T2DM患者嗅觉障碍患病率显著高于普通人群^[7]，但其潜在机制尚未明确。目前认为与微血管并发症显著相关^[8]。长期高血糖可导致血管内皮损伤，造成组织缺血缺氧，从而损伤嗅神经及嗅觉中枢，导致嗅觉功能下降^[9]。此外，胰岛素受体在嗅觉相关脑区广泛表达^[10]，鼻腔吸入胰岛素可改善嗅觉阈值^[11]，提示胰岛素可能参与嗅觉调控。而胰岛素抵抗可能削弱其调控作用，降低嗅觉敏感性^[12]；同时合并肝肾功能衰竭、心血管疾病、甲状腺功能减退等共病亦可增加患嗅觉障碍的风险^[13]。值得注意的是，嗅觉障碍与认知减退存在密切关联。嗅觉相关脑区与大脑的海马体、前额叶皮层等认知关键结构存在广泛神经连接^[14]。而高血糖可通过诱导氧化应激破坏血管内皮功能并促进血管炎症反应^[15]，同时影响嗅觉通路和认知相关脑区。研究发现，有嗅觉障碍的T2DM患者合并MCI的风险是无嗅觉障碍患者的4.61倍^[16]，嗅觉受损的老年T2DM患者也更易患痴呆^[17]。因此，T2DM患者嗅觉障碍不仅反映外周感觉减退，还可能提示中枢早期受损。将嗅觉评估纳入常规认知监测，有助于早期识别T2DM认知减退高风险个体并进行及时干预。

2 嗅觉行为学及MRI在T2DM认知减退中的应用

2.1 基于嗅觉行为学的临床表型

       嗅觉行为学测试可以评价个体的嗅觉阈值、辨别、识别及记忆等能力。常用嗅觉功能测试包括“Sniffin' Sticks”嗅棒测试、Open Essence（OE）测试及美国宾夕法尼亚大学嗅觉识别测试（University of Pennsylvania Smell Identification Test, UPSIT）等。其中，“Sniffin' Sticks”嗅棒测试涵盖了嗅觉阈值、辨别、识别三个维度，可综合评估个体的嗅觉功能状态^[18]。其他常用测试主要用于评估识别能力，如OE测试、UPSIT与中国气味识别测试（Chinese Smell Identification Test, CSIT）等^{[19, 20]}。CSIT是为适配中国人群而研发的本土化嗅觉识别测验，采用中国人群熟悉的40种气味以减少文化差异带来的评估偏差。研究显示，中国人群在CSIT上的平均得分较UPSIT高约15%^[21]。此外，嗅觉记忆常用测试包括Sniffin' TOM气味记忆测试、延迟匹配样本测试（Delayed Match-To-Sample, DMTS）等。随着数字医疗的发展，一些新兴远程嗅觉测试也应运而生。例如AROMHA脑健康测试（AROMHA Brain Health Test, ABHT），可应用于神经退行性疾病的早期筛查^[22]。总体而言，嗅觉行为学检查具有无创性、操作简便及成本低廉等特点，在认知障碍的临床前阶段即表现出良好的敏感性^[23]，可能较认知测评更早提示T2DM患者的认知功能下降。

2.2 基于MRI的嗅觉相关脑区结构及功能改变

2.2.1 嗅觉相关脑区灰质及白质结构改变

       T2DM患者存在多个嗅觉相关脑区的结构改变，sMRI可提供高分辨率的解剖学信息，为研究提供技术支持。其分析方法主要包括基于体素的形态学测量、基于表面的形态学测量以及基于感兴趣区的测量等^[24]。CHEN等^[25]发现T2DM患者嗅觉识别得分显著低于健康对照组，尽管嗅觉相关脑区皮层厚度未见显著组间差异，但左侧海马旁回及双侧岛叶皮层厚度与嗅觉识别得分及认知功能呈正相关，提示嗅觉相关脑区皮层结构特征可能与嗅觉功能及认知变化有关，嗅觉识别功能或可作为预测T2DM患者认知下降的早期敏感指标。另有荟萃分析发现T2DM伴认知障碍患者右侧眶内侧额上回灰质体积较健康对照显著减少^[26]，该脑区参与气味识别及情绪与奖励加工。此外，嗅球作为初级嗅觉传导通路的关键枢纽，其体积变化也备受关注。DEFNE GURBÜZ等^[27]通过sMRI对T2DM合并嗅觉障碍患者的嗅球体积与健康人进行比较，发现T2DM合并嗅觉障碍患者嗅球体积小于健康人群。类似地，VURAL等^[28]发现T2DM患者不仅嗅球体积显著缩小，还存在嗅束长度缩短、嗅沟深度变浅，提示T2DM会引发嗅觉系统结构退行性改变。

       除上述脑区结构改变外，T2DM患者同样存在白质纤维束完整性的损害。DTI是一种基于水分子扩散特性的MRI技术，可无创评估脑白质微结构变化，常用参数包括各向异性分数（fractional anisotropy, FA）、平均扩散系数（mean diffusivity, MD）、径向扩散系数（radial diffusivity, RD）和轴向扩散系数（axial diffusivity, AD）。海马属于次级嗅觉皮层，参与嗅觉信息的编码、记忆存储及基于嗅觉的空间学习^[29]。研究发现T2DM患者海马白质微结构完整性受损，其FA值显著降低^[30]，且与额叶间的白质连接减少^[31]，这些改变与认知功能下降密切相关。基于DTI的结构网络分析发现，T2DM患者右侧海马的网络效率降低，提示海马在糖尿病相关的嗅觉及认知障碍中可能发挥关键作用^[32]。除海马外，丘脑作为嗅觉注意调控的重要中继结构，在嗅觉信息的有意识分析与整合中发挥关键作用^[33]。研究发现，T2DM患者丘脑区域普遍存在白质微结构异常，表现为FA降低、MD与AD升高等，并与记忆力和执行功能下降密切相关^[34]。此外，右侧丘脑后辐射的异常被认为可能是糖尿病相关脑损伤中最早出现的改变之一，提示丘脑白质损害可能在认知障碍的早期阶段即已发生^[35]。另有研究发现T2DM患者左侧嗅觉皮层FA降低^[36]，提示T2DM可能通过破坏嗅觉相关神经纤维连接，间接影响认知功能。

       综上所述，T2DM患者从初级嗅觉通路的嗅球、嗅束到高级嗅觉皮层的海马旁回、岛叶及眶额皮层均存在广泛的灰质结构改变，同时伴随海马区域及丘脑相关白质微结构完整性受损。这些改变与嗅觉识别能力下降及认知功能障碍密切相关。识别嗅觉相关脑区的细微结构变化，有望为预测T2DM早期认知下降风险提供影像学生物标志物，并为阐明糖尿病相关认知损伤的病理机制提供重要证据。

2.2.2 嗅觉相关脑区功能活动及网络连接异常

       嗅觉功能依赖于多个脑区的协同活动及相关神经网络的完整性，脑功能网络或神经活动异常可能影响嗅觉信息的加工并参与认知功能减退的发生。静息态与任务态fMRI可分别从自发神经活动及气味刺激诱发反应两个层面揭示T2DM患者嗅觉相关脑区及其认知网络的功能异常。静息态fMRI常用指标包括反映局部脑活动的低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuations, ALFF）、局部一致性（regional homogeneity, ReHo）及反映功能整合的功能连接（functional connectivity, FC）。沈晶等^[37]发现T2DM伴嗅觉功能障碍患者在嗅觉相关脑区存在ALFF与ReHo异常，其中ALFF与嗅觉阈值呈显著相关。吴敏等^[38]研究发现，T2DM患者左侧丘脑、左侧枕下回、右侧丘脑和左侧梭状回等脑区间的FC较NC组升高，且与认知功能存在显著负相关关系。这可能是通过增强脑区间的FC，来代偿T2DM所致的嗅觉功能与认知功能下降。综上，T2DM患者存在显著的嗅觉脑区功能活动与连接异常，且与患者嗅觉功能障碍、认知功能下降等临床表现密切相关。

       嗅觉任务态fMRI则通过呈现气味刺激并同步采集大脑活动信号，揭示嗅觉通路关键脑区的动态响应。ZHANG等^[39]采用嗅觉任务态fMRI发现，认知功能正常的T2DM患者已出现嗅觉阈值降低，左侧海马及左侧海马旁回激活强度减弱，并与右侧眶额下回、右侧眶额中回的功能连接显著受损，且连接强度与嗅觉评分呈正相关，提示患者在认知下降出现前已存在特异性嗅觉阈值损伤与嗅觉相关脑功能异常。另一项研究发现，合并周围神经病变的T2DM患者在记忆与信息处理速度方面表现较差，其左额叶激活降低且与右侧岛叶的功能连接减弱^[40]。此外，肥胖型较非肥胖型T2DM患者认知及嗅觉阈值更低，伴随左侧海马激活减弱及其与右侧岛叶间功能连接受损，嗅觉阈值及总分与认知显著相关，且左侧海马激活与嗅觉功能、认知均显著相关，嗅觉功能介导了左侧海马激活与认知的关联^[41]。且三项研究均采用一致的标准化嗅觉任务态范式，提高了研究间结果的可比性。综上可见，即使未出现明显认知下降，T2DM患者嗅觉相关脑区的功能协同已出现异常，此外无论是否合并周围神经病变或肥胖，嗅觉相关脑区的激活异常均为共同特征，且不同合并症可能通过影响不同脑区损伤认知通路。

2.2.3 嗅觉相关脑区脑血流改变

       ASL以动脉中水分子为内源性示踪剂，可实现脑血流量（cerebral blood flow, CBF）的定量或半定量评估，为探索T2DM患者嗅觉相关脑区脑血流改变提供了方法。长期高血糖可导致大脑慢性缺血及脑血流失调^[42]，而稳定的脑血流供应是认知功能正常运行的基础，缺血状态将影响认知功能^[43]。研究发现，不伴认知障碍的T2DM患者全脑灌注仍保持相对正常水平，但左侧颞上回及左侧岛叶的CBF值较对照增高，这可能是一种代偿性机制，并可能参与了T2DM的认知功能亚临床下降^[44]。罗维^[45]采用三维伪连续ASL技术，以18个嗅觉相关脑区为种子点进行分析，发现T2DM患者双侧嗅皮质、右侧眶部额下回及右侧岛叶的CBF值显著低于健康对照；功能连接分析则显示，右内侧额上回与右侧眶部额上回、右侧嗅皮质与纹状体之间的CBF功能连接增强，可能为T2DM患者为了维持正常认知及嗅觉功能所表现出的一种代偿机制。目前关于T2DM患者嗅觉相关脑区CBF改变的研究仍较少，未来需深入探讨CBF异常在嗅觉-认知通路损伤中的病理生理机制，及其在早期识别认知下降中的潜在价值。

2.3 药物干预后功能影像表现

       近年来新型降糖药如胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide-1, GLP-1）受体激动剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter-2, SGLT-2）抑制剂等被认为具有改善认知功能的潜力^{[46, 47]}。嗅觉相关fMRI可揭示药物干预后脑区影像改变，为阐明嗅觉在降糖药改善认知中的作用提供影像学依据。一项随机对照研究发现，利拉鲁肽可增强气味诱导的左侧海马激活并改善延迟记忆等认知表现，结构方程模型分析显示，认知改善既源于利拉鲁肽对左侧海马激活与延迟记忆的直接效应，也受益于腰围减少、体脂率下降等代谢改善的协同作用^[48]。此外，利拉鲁肽还可降低T2DM患者左侧丘脑-左侧枕下回及右侧丘脑-左侧梭状回之间代偿性升高的FC，使其恢复至正常对照水平，且该FC改变与嗅觉阈值、延迟记忆及执行功能改善相关，表明其还可通过修复嗅觉神经环路促进T2DM患者的认知改善^[38]，亦可增强肥胖T2DM患者右侧海马旁回的激活，并显著改善其整体认知功能和嗅觉总分^[49]。进一步研究发现，达格列净可恢复初级嗅觉皮层-感觉运动皮层-颞中回通路的气味诱导的功能整合，并呈现出改善注意力的趋势^[50]。总体而言，降糖药干预后嗅觉相关脑区的激活与功能连接可发生重塑，并与认知功能改善呈一定关联，提示嗅觉神经网络可能参与降糖药改善认知的过程，但其具体机制仍需进一步探索。

3 小结与展望

       T2DM患者在嗅觉相关脑区表现出多维度的异常，包括嗅球体积缩小、嗅觉相关脑区灰质萎缩以及嗅觉网络功能连接减弱等。这些改变常早于临床可出现的认知下降，提示嗅觉损伤可能是T2DM相关认知功能障碍的早期生物标志物。嗅觉行为学测试及基于嗅觉的MRI为早期识别认知损害高风险人群提供了可行的评估手段与潜在影像学标志。然而，现有研究仍存在一定局限性。多数研究样本量较小，研究设计多为横断面研究，缺乏对嗅觉障碍与认知下降因果关系的纵向验证；同时，嗅觉评估方法和任务范式不统一，增加了结果间的异质性。未来研究应基于大样本、多中心及纵向随访的研究设计，系统评估嗅觉功能与认知表现随病程进展的动态变化；同时，探索相关药物对嗅觉神经环路可塑性的影响机制，为嗅觉障碍在T2DM认知功能减退的早期诊断、风险预测及干预疗效评估中的临床转化提供依据。