0 引言

       糖尿病神经病变是由慢性代谢性疾病过程中的神经、代谢、营养等多种因素导致，但是其病理生理机制依然不明^[1]。目前推测其发病机制主要与代谢异常导致机体内环境紊乱、长期高血糖造成内皮功能不良、糖基化终末产物堆积、动脉粥样硬化和小血管病变、线粒体功能不良等因素有关^[2]。上述进程可导致中枢神经系统内外血管病变、神经组织慢性供血不足、代谢产物堆积损伤神经细胞、神经功能活性异常等一系列病理生理改变^{[2, 3]}。近年来，国内外学者对糖尿病中枢神经系统病变的研究逐渐深入，取得了较多的研究进展^{[4, 5]}。针对糖尿病神经病变的影像学研究虽日益增多，但多局限于单一MRI技术在周围神经或特定中枢病变上的应用，这使得中枢神经系统影像学改变的整体图景缺乏系统性梳理。为突破这一瓶颈，本文系统性地整合了结构MRI、功能MRI及多种特殊MRI技术，全面揭示了糖尿病中枢神经病变的复杂病理生理机制。通过对近十年内高质量文献的系统性综述，我们不仅描绘了从糖尿病脑萎缩、脑小血管疾病等宏观改变到认知功能障碍、脑网络连接异常等微观机制的演变图谱，还探讨了其与卒中风险的内在关联。在总结当前研究局限性的基础上，致力于构建一个多模态影像标志物框架，以期为未来前瞻性研究、影像学生物标志物的验证及糖尿病的个性化早期干预提供理论依据与新思路。由于在1型和2型糖尿病中枢神经系统的病理学变化有较多相似之处，故不做分开讨论^[6]。

1 脑萎缩

       对于糖尿病患者来说，脑组织萎缩是中枢神经系统病变中普遍存在和较为明显的变化之一^{[4, 5, 7, 8]}。结构MRI研究表明，糖尿病的发生与大脑总体积的下降和脑室体积扩张有较强的相关性^[4]。甚至在疾病早期，已可以看到相对于同龄健康成人具有更明显的脑萎缩趋势^{[7, 8]}。一项基于社区人群的研究发现，糖尿病患者的病程长短、口服葡萄糖耐量试验负荷后2小时血糖升高以及餐后高血糖均为患者全脑萎缩的危险因素^[7]。这表明糖尿病患者的脑萎缩程度与疾病进程密切相关。

       有研究表明，晚期糖基化终产物与糖尿病患者的大脑灰质体积减小有关^[9]，而严格的血糖控制可以减缓脑灰质体积降低的速度^[10]。MORAN等^[7]发现，糖尿病患者灰质体积减小容易出现于颞叶中部、扣带回前部、额叶中部等部位；而白质体积减小容易出现于额叶和颞叶。其中，颞叶中部的萎缩与糖尿病发病时间有较强关联^[10]，且排除了高血压等心血管因素^[11]。同时，这种影像学表现形式与阿尔茨海默综合征患者临床前期的脑部形态很相似^[7]。根据颞叶的结构和生理功能，我们推测颞叶萎缩可能与患者并发认知功能障碍、记忆功能减退等脑功能障碍有关，相信进一步的影像学研究可为此方向提供更多的线索。

       还有研究显示，糖尿病可以加速大脑衰老和认知功能障碍，其影像学表现主要为海马体的萎缩^[12]。而海马体萎缩的程度与全脑萎缩并不相关，甚至被发现早于其他糖尿病并发症之前发生^{[8, 13]}。在多数的横断面研究中，脑萎缩与糖尿病及其并发症之间存在广泛的相关性，但脑萎缩仍有前景成为糖尿病及其并发症的生物标志物^[14]，然而，这一推测需要在前瞻性队列研究或临床试验中进行进一步验证^[15]。

       综上，糖尿病患者全脑及特定脑区的脑萎缩程度与病程、高血糖暴露时长及血糖控制水平相关且与认知功能障碍相伴发生，提示糖尿病脑萎缩的发生机制可能涉及糖尿病过程中慢性高血糖毒性、胰岛素抵抗、脑血管病变及炎症等多因素共同导致的神经细胞损伤与丢失。但目前此类研究多为横断面研究或短期随访，难以明确其中的因果关系，而且对萎缩的具体细胞分子机制、不同脑区选择易损性阐释不足，混杂因素控制不一致。未来研究或可结合影像、生化与认知评估，开展长期多模态研究，以描绘脑萎缩的动态模式并识别早期生物标志物；同时开展机制研究，探索代谢紊乱与神经退行之间的具体通路，开发能延缓或逆转糖尿病患者脑结构衰退的精准干预策略以降低认知障碍风险。

2 脑小血管疾病

       糖尿病患者脑小血管病变历来是糖尿病中枢神经系统病变研究的主要内容。腔隙性脑梗死、脑白质高信号、脑微出血、血管周围间隙扩大、血脑屏障受损与糖尿病的进程密切相关。MRI技术的应用可以对糖尿病脑小血管疾病进行量化研究与早期诊断。

2.1 腔隙性脑梗死

       在MRI影像中，糖尿病患者腔隙性脑梗死的病灶常位于大脑基底节、脑干等豆纹动脉和椎基底动脉穿通支灌溉的区域，表现为1厘米或小于1厘米的空洞性T1WI序列低信号或DWI序列高信号病灶。病理解剖学检查也已证实，糖尿病和腔隙性脑梗死二者存在关联^[16]。糖尿病和年龄已被证实为腔隙性脑梗死的既定风险因素^{[17, 18, 19, 20]}。此外，腔隙性脑梗死的出现还会增加糖尿病患者脑组织的出血风险和脑梗死复发的概率^{[21, 22]}。所以糖尿病患者一旦并发脑卒中，会更容易出现脑卒中的预后不良等情况，同时对患者认知功能障碍的进一步恶化也有十分严重的影响^[23]。

2.2 脑白质高信号

       脑白质高信号（white matter hyperintensities, WMH）是一种由脑小血管病变导致的神经元脱髓鞘、胶质细胞减少、白质空泡化的一种疾患，在MRI影像中表现为T2WI及液体衰减反转恢复（fluid-attenuated inversion recovery, FLAIR）序列高信号^[24]。通常被认为是发生在脑室周边或皮质下的小血管损伤导致的病变，常被作为神经影像标志物进行研究，在糖尿病患者脑内尤为突出。GROSU等^[25]的研究发现，糖尿病及糖尿病前期患者的WMH体积明显高于正常对照人群，且主要与患者2小时后糖耐量测试的葡萄糖水平升高有关，这些现象在排除人种特征和其他心血管风险因素后依然存在。还有研究发现，胰岛素抵抗可以加快脑白质病变，而糖尿病小血管疾病、周围神经病变与WMH也有相关性^{[26, 27, 28]}。基于这些研究结果，可以推测葡萄糖代谢障碍与细胞供能降低或许是导致白质中少突胶质细胞发生变性、脱髓鞘的主要原因。与此同时，鉴于WMH与糖尿病的发生和进展密切相关，WMH有望作为一种影像学诊断标志物，预测糖尿病及其相关并发症的进展情况。

       有研究^{[29, 30]}通过对糖尿病人群的队列研究发现，反映颈部动脉粥样硬化程度的脉搏指数、动脉中层增厚、年龄与WMH信号有关，故而得出动脉粥样硬化是造成白质损伤的原因之一。这些研究通过影像学手段，在发病机制层面对糖尿病与WMH的关系进行了探索，但是WMH的具体发病机制依然不明^[26]。相信随着研究的深入，影像学研究方法会为明确此类病变的发病机制提供更多的线索。

2.3 脑微出血

       糖尿病患者的头颅MRI检查，经常可以发现脑微出血病变，表现为体积较小、圆形且境界分明的T2WI、磁敏感加权成像（susceptibility-weighted imaging, SWI）低信号病灶，它属于脑小血管疾病中的一种^[31]。目前大多数学者认为其发生主要与高血压、脑血管淀粉样改变、年龄等危险因素相关，与糖尿病的关联并不十分明确^[32]。高血压可以导致小动脉硬化，出现脑小血管玻璃样变性和纤维素样坏死；而脑淀粉样血管病则与β淀粉样蛋白在脑血管壁的沉积相关，两者均可引起脑微出血。而糖尿病对血管的致病机制主要为加重大中动脉的粥样硬化病变，与脑微出血的关联可能较弱。这些病理机制的差异是导致微出血与糖尿病的关联性存在争议的核心。然而糖尿病也可以通过促进血管内皮损伤使脑小动脉间隙增宽、血脑屏障受损，增加出血的风险^{[33, 34]}，同时，近年来脑微出血与糖尿病患者认知功能障碍的关联也越来越受到研究者的关注^{[35, 36]}。

2.4 血管周围间隙扩大

       脑血管周围间隙是指环绕于脑小血管（小穿通动脉、微动脉、微静脉环等）周围的充满组织间液的腔隙结构。脑血管周围间隙扩大被认为是脑小血管病最早的神经影像学标志之一^{[37, 38]}。研究表明，糖尿病患者血管周围间隙扩张影响类淋巴系统的正常功能，阻碍β-淀粉样蛋白等代谢废物的有效清除^[39]。这种类淋巴功能障碍可能进一步加剧神经退行性病变的发展，并与糖尿病相关的认知功能下降和痴呆风险升高有关^[40]。这也表明，糖尿病还可能通过损害类淋巴系统功能，导致中枢神经系统病变的进展^{[37, 38, 41]}。

2.5 血脑屏障受损

       血脑屏障受损也是脑小血管疾病的表现之一。MRI造影检查发现，在注射钆喷酸葡胺后，糖尿病患者的脑信号强度显著增强（以基底节区域最为明显）；同时，其信号达峰时间较对照组明显延长^[42]。采用动态对比增强MRI（dynamic contrast-enhanced MRI, DCE-MRI）技术对糖尿病组与非糖尿病组进行横断面研究发现，糖尿病患者脑白质的K^trans的值升高、脑血管通透性也明显升高^[43]。这些研究均表明，糖尿病患者血脑屏障较正常人群明显受损。

       综上所述，糖尿病患者脑小血管病的影像学标志物均呈现不同程度的进展，且发生更早、进展更快。然而目前，其发病机制、相互间的关系以及如何转化防治依然不明。未来研究可以结合弥散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）、SWI、动脉自旋标记（arterial spin labeling magnetic resonance imaging, ASL）、正电子发射断层显像（positron emission tomography, PET）等多模态MRI技术，对脑小血管病进行量化研究，从微观结构、铁沉积、血流灌注、代谢活性等多维度评估，实现早期识别和动态监测。也可以通过影像学检查结合基础研究的方式开展机制研究探索其发病机制，最终实现对糖尿病脑小血管疾病的动态管理、精准防治。

3 认知功能障碍

       随着糖尿病发病率逐年上升，越来越多的患者在承受多种器官功能并发症的同时，还需要面对日益加剧的认知功能障碍^[12]。研究发现，糖尿病患者认知功能障碍主要表现为大脑处理速度下降、执行能力下降、视觉空间能力下降和视觉记忆能力下降^{[12, 44]}。同时患者视觉空间构建、计划、视觉记忆、认知或处理速度等认知功能均有不同程度下降，且与患者的年龄、教育程度无关，甚至与患者血管危险因素无关^[7]。糖尿病患者的语言功能也同样受到影响，主要以语言流畅性和记忆功能损害为主^{[7, 44]}。此外，糖尿病还可以加重阿尔茨海默病患者的认知功能障碍进展^[45]。

       可见，糖尿病认知功能的损害是一种不容忽视的重要并发症，与糖尿病的进程密切关联。虽然智力能力储备如受教育程度和大脑结构储备如神经组织丰盈度，对糖尿病认知功能障碍有一定的保护作用，但是目前并无有效的治疗和干预措施^[46]。同时，由于缺乏前瞻性临床研究支持，尚不清楚强化血糖控制或特定药物是否能稳定延缓认知衰退。未来研究可通过磁共振影像学手段开展早期诊断，进行敏感性更强的神经心理评估；还应开展队列研究、临床研究等纵向研究，为糖尿病认知功能障碍提供一定的干预策略。

4 脑功能状态改变

       近年来，功能MRI通过非侵入性的方式为大脑功能状态的研究提供了有效手段。从节点枢纽等基本单元的连接情况到大脑功能连接网络对糖尿病患者脑功能连接状况、功能脑区活性、认知障碍等方面进行广泛的研究。通过功能MRI对感兴趣区的分析发现，糖尿病患者左侧扣带回前部、楔前叶、中央旁小叶的脑功能网络度中心性明显提高，双侧枕叶皮质、右侧中央前回的度中心性明显下降，伴有枕叶区域的功能连接下降和左侧扣带回前部的功能连接上升^[47]。这也许和糖尿病患者视网膜病变导致的神经反应不良有一定关系。同时，患者长距离功能连接强度明显下降，短距离功能连接强度异常^[47]。通过ASL研究发现，糖尿病患者距状裂周围皮层的脑血流量下降，部分脑区功能活性和功能连接下降，而且其下降程度和患者的空腹胰岛素以及胰岛素抵抗水平一致^[48]。而扣带回功能异常可能反映糖尿病患者大脑双侧半球的功能连接和信息传递障碍^[49]。这些研究体现了糖尿病患者在能量供应相对降低时的脑功能网络的适应性代偿重塑，且与患者的认知功能障碍具有相关性^[47]。

       功能影像学研究还可以反映糖尿病患者高级神经功能障碍和大脑结构之间的关系。血氧水平依赖功能MRI（blood oxygenation level-dependent functional MRI, BOLD-fMRI）是以神经血管耦合理论为基础，通过测定局部脑组织中血液的氧含量的变化，进行大脑功能记录和成像的影像学技术。通过BOLD-fMRI结合认知和记忆测试研究发现，与患者记忆尤其是空间记忆有关的多个脑区功能下降，这些脑区的功能活性降低与患者认知障碍和空间工作记忆受损吻合^{[50, 51]}。结合汉密尔顿量表对患者精神状况进行研究发现，患者不但认知功能异常，还会呈现出现焦虑等精神症状^{[52, 53]}。研究还发现，糖尿病患者默认模式网络中的神经血管耦合水平下降，同时背侧和腹侧注意网络的神经血管耦合水平升高^[54]。进一步研究还发现，葡萄糖目标范围内时间（time in range, TIR）低的糖尿病患者，其小脑部分区域呈现出高ReHo、ALFF值的代偿现象，而大脑部分区域，尤其是楔前叶、前额叶的ReHo、ALFF值降低，且降低程度与认知功能下降相关^{[52, 55]}。这些发现提示糖尿病患者的整体脑功能水平下降，部分脑区因为代偿需要功能水平升高，同时，神经活动强度和同步性均发生异常。静息态功能MRI研究还发现，糖尿病患者的全脑和节点的能耗增加，经典大脑通路路径明显缩短；部分脑区的节点中心性明显增强，以扣带回前叶和眶额皮质为最明显^{[56, 57]}，而这两个区域属于边缘系统的脑区，对大脑的认知形成过程十分重要。

       综上，糖尿病患者已存在广泛的脑功能网络连接异常，主要表现为脑功能连接状况、功能脑区活性、认知功能障碍等异常。功能MRI技术可以为探索糖尿病脑功能状态改变、脑功能障碍发病机制的研究提供良好的研究手段，但其各自原理不同且具有一定的局限性。DTI通过测量水分子在组织内扩散的各向异性，能够无创地量化白质纤维束的微观结构完整性，可充分用于研究糖尿病患者脑白质病变的进程，例如在患者仅表现出胰岛素抵抗而未诊断为糖尿病时，检测出微小的脑白质脱髓鞘病变^[58]。ASL技术利用动脉血中的水分子作为内源性示踪剂，无须注射外源性对比剂即可定量测量脑组织的绝对血流灌注量，可评估患者脑微血管功能障碍和代谢改变，也可以为糖尿病患者认知功能障碍提供早期诊断依据^[48]。而BOLD-fMRI则通过检测与神经元活动耦合的血氧水平变化间接映射大脑的功能活动状态和不同脑区之间的功能连接网络，有助于研究糖尿病患者脑内的功能活动状况^[50]。这些技术各自具有独特的优势，但也存在固有的局限性。如DTI本质上反映水分子的自由运动受限情况，可对应脱髓鞘、轴突丢失、水肿、炎症等病理过程，难以区分。ASL手段的信噪比较低，研究者之间的易出现结果不一致性。而BOLD-fMRI可能会因被试者本身生理或心理状况差异影响神经血管耦合背景信号的不一致性，导致测量结果出现偏差。以上手段的综合运用或许可以为全面分析脑组织的病变提供更完整的参考。

5 糖尿病卒中

       近年来，糖尿病患者合并发生脑卒中越来越受到重视。早在20世纪60年代就有研究发现，糖尿病患者的脑部相比于非糖尿病患者出现梗死灶的概率更高^[59]。近年来，流行病学研究发现，糖尿病并发脑卒中的风险比匹配对照正常人群提高了2到4倍，尤其在年轻人群中风险更高^[60]。糖尿病卒中患者通常呈现更高的死亡率、严重致残率和更缓慢的康复效果，尤其在卒中急性期患者中的死亡率增高更明显^[60]。相比于非糖尿病患者，糖尿病患者幕下梗死发生率更高（32% vs. 12%，P<0.05），而幕上梗死发生率差异无统计学意义，这种差异与相关动物模型研究结果一致^{[61, 62]}，推测其可能与糖尿病患者椎基底动脉循环出现了更明显的易损性有关。在出血转化方面，糖尿病患者，尤其是出现胰岛素抵抗和卒中后高血糖的患者，其卒中后血脑屏障的破坏往往更加严重，因而更容易出现出血转化^[63]。随着糖尿病发病率的上升，糖尿病并发脑卒中目前已成为学者们关注和研究的重要方向。未来应开展基于卒中病因分型与糖尿病亚型的精准流行病学研究，以明确不同人群的风险谱；设计并验证整合血糖管理与血管保护的个体化综合治疗方案，并利用多组学技术寻找可指导糖尿病卒中治疗决策的生物标志物。

6 总结与展望

       糖尿病患者的大脑会出现多种结构和功能的变化：脑萎缩、脑小血管病变、认知功能障碍、脑功能异常等。磁共振影像学研究为我们提供了丰富的糖尿病中枢神经系统病变与临床特征之间的关联，这些线索可以给后续研究提供方向与现象学支持。而功能MRI影像学研究方法是一种无创和非放射性的研究手段，为探索更深层的病因和发病机制提供了可行的方案。然而，目前多数结论来源于横断面研究，难以区分功能异常是原发性损伤还是对结构性损害等脑部病变的继发代偿；同时在细胞和分子水平上缺乏对相关发现的进一步解释和研究。

       为了更深入地阐明糖尿病中枢神经系统损害的机制，未来的研究可以采取多维度整合策略。首先可以利用多模态MRI同步采集患者结构影像、DTI、ASL以及静息态功能MRI的功能影像，得到较为全面的脑影像特征或影像组学数据信息。其次，可以将得到的图像进行决策级或多模态卷织神经网络方案的融合处理，再结合分子影像学检查如PET tau蛋白、淀粉样蛋白、18kDa转位蛋白（translocator protein, TSPO）等技术了解与脑认知功能障碍或炎症分布等组织代谢特征，探究影像学改变背后的发病机制。同时还可以结合遗传学研究，通过多组学影像数据分析如下一代测序方案，收集与糖尿病、血管疾病和神经退行性疾病相关的多靶标基因位点，明确特定遗传变异与特定影像表型的可测试关联，进而探索其发病机制。进一步，在条件允许的纵向队列中，收集体液生物标志物（如胶质纤维酸性蛋白）和外周血单核细胞转录组数据，有望构建从遗传易感性、到脑内分子改变、再到头颅磁共振影像与临床表型的完整通路模型。

       总之，通过这种系统性的、纵向的、多层次数据整合研究，利用影像学手段对糖尿病中枢神经系统病变进行早期预防、筛查及治疗将受到更多的关注。通过多模态、多维度方式进一步深入研究其发病机制和防控对策，或许是未来糖尿病神经影像学研究值得关注的方向。