0 引言

       垂体神经内分泌肿瘤（pituitary neuroendocrine tumor, PitNET）作为中枢神经系统常见的良性肿瘤，约占颅内肿瘤的10%~15%，其危害贯穿生理功能、器官结构与生活质量等多个维度^[1]。功能性PitNET可引发激素分泌紊乱，进而导致代谢与生殖系统异常，无功能性PitNET则可通过压迫周围重要组织引发严重并发症，侵袭性亚型还会侵犯骨质与血管^[2]，增加治疗难度与复发风险。因此，精准的术前诊断、亚型鉴别、侵袭性及预后评估对优化治疗、改善预后至关重要，而影像学技术是实现上述评估的核心手段^[3]。

       弥散加权成像（diffusion-weighted imaging, DWI）技术作为一种基于水分子扩散运动的磁共振功能成像技术，已逐渐成为常规影像学诊断工具^[4]。与常规磁共振成像技术（如T1WI、T2WI等）相比，DWI可同时提供肿瘤解剖学信息及表观弥散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）等量化指标，反映肿瘤微观特征，为疾病早期检出与定性诊断提供依据^[5]。随着DWI技术革新，其在PitNET术前鉴别诊断、亚型预测、侵袭性及预后评估等关键环节的应用不断拓展，为临床决策提供重要参考。尽管DWI应用于PitNET的相关研究日益增多，但仍存在诸多问题，制约其规范化临床应用，如ADC值应用价值及特殊亚型研究存在争议与空白；方法学存在不足，研究可靠性与推广性受限等问题。目前尚缺乏系统的总结与分析，并结合新技术指引未来研究。

       基于此，本文系统梳理当前DWI在PitNET领域的应用研究进展，并提出当前研究存在的问题，弥补现有综述不足，以及结合影像学发展趋势（多模态MRI模型构建^[6]等）提出未来研究方向，推动DWI在PitNET诊疗中的规范化应用。本文将综述相关研究进展、剖析局限并给出展望，为其临床应用优化提供参考。

1 DWI技术的发展与应用

       1950年，HAHN在自旋回波序列设计中首次阐释了水分子弥散对磁共振信号的影响；1965年，STEJSKAL和TANNER首次实现弥散变化的量化，获取基于弥散效应的影像对比，通过分析水分子弥散规律使活体组织生理结构具象化，进而实现组织异常改变的检测^{[7, 8]}。DWI技术的核心量化参数主要包括：ADC值，反映水分子在生物组织中的扩散自由程度，与病变良恶性鉴别、肿瘤分级密切相关^[9]；相对ADC值（relative apparent diffusion coefficient, rADC）^[4]，该参数是通过正常组织参照标准化，减少扫描设备、个体生理状态等干扰，提升病变与正常组织差异的评估精准度；b值，决定成像序列对水分子扩散的敏感程度，直接影响DWI信号中扩散效应的贡献权重^[10]。近年来，DWI衍生技术逐步拓展至PitNET诊疗，如体素内不相干运动基于多b值序列分解水分子真实弥散与微循环灌注信号^[11]，无需对比剂即可提升PitNET微腺瘤鉴别效能；时间依赖性弥散加权成像（time-dependent diffusion magnetic resonance imaging, Td-dMRI）则通过水分子在不同扩散时间下的扩散率分析，利用振荡梯度自旋回波序列采集多尺度扩散信号，并结合微观结构模型计算参数，提供病变微观尺度结构信息^[12]。

2 DWI技术在PitNET中的应用

2.1 PitNET异质性诊断

2.1.1 PitNET术前鉴别诊断

       PitNET主要发生于鞍区，该区域还可存在脑膜瘤、颅咽管瘤、生殖细胞瘤等病变^{[13, 14]}，不同肿瘤可能表现出相似形态特征，而DWI技术目前在鞍区病变鉴别中取得良好的研究进展。ZHANG等^[15]通过测量ADC值与提取MRI特征来鉴别无功能PitNET大腺瘤与鞍区脑膜瘤，结果显示，无功能PitNET大腺瘤的ADC最大值、平均值及最小值均显著高于鞍区脑膜瘤（P<0.001）；在单一ADC参数中，ADC最大值鉴别效能最佳（AUC为0.896，准确率达88.7%），而联合ADC最大值与影像学特征（病变增强特征、出血/囊变/坏死相关改变、鞍部凹陷、垂体可见性）构建的模型鉴别效能最佳（AUC可提升至0.981，准确率达96.9%）。此外，KORBECKI等^[16]使用1.5 T MRI评估DWI对PitNET和鞍区其他肿瘤的鉴别效能，结果显示，侵袭性PitNET的ADC最小值和rADC最小值均显著低于脑膜瘤，两者敏感度均为73%，特异度分别为82%和89%，与坚硬颅咽管瘤和浆液性Rathke囊肿相比，囊性非功能性PitNET的ADC值显著降低（AUC为0.942）。以上研究均得出，DWI可纳入鞍区病变常规检查中。此外，ISHIUCHI等^[17]评估3 T分割采集快速自旋回波DWI区分垂体脓肿和其他鞍区囊性病变，得出垂体脓肿的ADC值[（0.62±0.07）×10^-3 mm²/s]显著低于鞍区其他囊性病变[（1.83±0.70）×10^-3 mm²/s]（P<0.002），DWI信号强度及ADC值的AUC分别为0.89、0.95。KUNII等^[18]通过单次快速自旋回波DWI探讨对Rathke囊肿的诊断作用，Rathke囊肿的ADC值和rADC值均高于亚急性期颅咽管瘤囊性成分和PitNET的出血成分（P<0.05），但Rathke囊肿与PitNET囊性成分之间差异无统计学意义（P>0.05），此结果与KORBECKI得出的囊性非功能性PitNET的ADC值相比浆液性Rathke囊肿显著降低这一结论相反；原因可能为扫描场强不同，及功能性或非功能性PitNET囊性成分之间是否有所差异，这或可成为后续继续深入研究的方向之一。王敏阳等^[4]采用FOCUS DWI技术探索其在泌乳素型PitNET微腺瘤中的诊断价值，发现泌乳素型PitNET微腺瘤组病变的ADC值[（1.62±0.38）×10^-3 mm²/s]显著低于邻近未受累垂体区ADC值[（2.27±0.37）×10^-3 mm²/s]及高泌乳素血症组垂体前叶ADC平均值[（2.12±0.30）×10^-3 mm²/s]（P<0.001）；rADC诊断泌乳素型PitNET微腺瘤的ROC曲线下面积为0.793，提示FOCUS DWI有助于鉴别泌乳素型PitNET微腺瘤与单纯高泌乳素血症垂体组织。有研究表明，FOCUS DWI较常规平面回波技术具有较高的空间分辨率并可避免卷褶伪影，提升图像质量^[19]；且在DWI序列中，b值决定了不同组织间的信号强度和对比度差异，目前未有研究明确正常垂体和垂体疾病的最佳b值，该研究选用b值为200 s/mm²作为研究序列，旨在保证图像较高信噪比的同时扩散信号受毛细血管微循环灌注效应较小，但此b值的选择来源于以往多篇研究的综合考量，希望后期能继续探索并明确最佳b值下对PitNET的鉴别效能。

2.1.2 PitNET亚型预测

       2017年世界卫生组织将稀疏颗粒型生长激素型PitNET、男性泌乳素型PitNET、CROOKE型PitNET、无功能性促肾上腺皮质激素型PitNET及多激素PIT-1阳性PitNET纳入“高危型”PitNET^[20]；垂体学会提出的临床病理分类亦将“高危型”PitNET列入危险因素^[21]，尽管其预测价值仍需进一步验证，但术前明确PitNET亚型仍具有重要临床意义——不同亚型肿瘤的最佳治疗方案存在差异，精准预测亚型可实现个体化医疗，避免治疗延误。TANG等^[22]比较DWI和T2WI在术前区分生长激素型PitNET颗粒模式（稀疏颗粒和密集颗粒亚型）的诊断效能，发现相较于T2WI，DWI序列可更有效区分生长激素型PitNET亚型；DWI信号强度比值与ADC比值联合指标对稀疏颗粒型PitNET的诊断效率最高（敏感度为93.3%，特异度为88.2%；P<0.001）；研究结果还显示，更低的rADC值是预测稀疏颗粒型生长激素PitNET的独立因子，然而，ADC值仅能通过工作站配备后处理软件获取，且由于不可避免的图像噪声，使得成像结果缺乏直观性，无法直接观察，所以仍需开发更易操作、更直观的成像序列以满足常规临床应用需求。Td-dMRI作为DWI衍生技术^[12]，通过分析不同扩散时间下扩散率的变化，可揭示病变微观尺度内部结构特征^[23]。KAMIMURA等^[24]利用Td-dMRI鉴别功能性和非功能性PitNET，结果表明该方法可有效鉴别这两类肿瘤，尤其对生长激素型PitNET与非功能性PitNET的鉴别效果显著。此研究仅探索了两个有效扩散时间（7.1、36.3 ms）及一组固定b值（0、1000 s/mm²），采用更短或更长的有效扩散时间可能会改变研究结果，临床MRI性能限制OGSE中有效扩散时间的范围选择；此外，该研究尽管进行了病理诊断，但未将病理组织微结构与影像学表现进行比较验证。

       综上，DWI及Td-dMRI等衍生技术在PitNET亚型、功能性与非功能性PitNET鉴别中展现出研究潜能，可能为高危型PitNET的术前精准识别及个体化治疗提供无创影像支撑，但当前研究仍存在局限性，需针对性突破：首先，当前研究对高危型PitNET亚组（如 CROOKE 细胞腺瘤、多激素Pit-1阳性PitNET）纳入不足，后续应重点纳入各类高危型PitNET亚型，结合病理切片的微观特征，建立影像-病理对照模型，提升亚型预测的特异性与普适性；其次，技术参数设置单一，如常规DWI仅依赖固定b值、Td-dMRI多局限于2个扩散时间点，限制了对肿瘤微观结构的全面捕捉，未来应基于不同亚型PitNET的病理特性，开展多b值、多扩散时间点的对比研究，明确每种亚型对应的最优参数组合，同时优化Td-dMRI的OGSE/PGSE序列设计，在MRI设备性能允许范围内拓展扩散时间范围，更精准揭示肿瘤微观结构差异；最后，可构建涵盖高危型PitNET在内的多亚型综合预测模型，同时开展纵向随访研究，探索DWI技术参数与高危型PitNET术后复发、药物治疗反应的相关性，充分发挥其无创优势，为PitNET的精准化治疗与长期管理提供全程影像支持。

2.1.3 PitNET硬度预测

       PitNET作为常见颅内良性肿瘤，手术是多数患者的一线治疗方式^[1]。肿瘤硬度是手术方式选择的关键因素——鼻内镜经蝶手术更适用于较软、易吸出的肿瘤，而开颅手术更适用于较硬的肿瘤^[25]；术前评估肿瘤硬度有助于制定最佳手术方案与治疗策略，不仅可提升肿瘤全切率，还能降低复发风险^{[26, 27, 28, 29]}。多数研究将肿瘤硬度分为“软”与“硬/坚硬/纤维”两类^[30]，这种二分法分类得到广泛使用，部分研究在两类之间增设“中间硬度”（不可吸吮但可通过刮匙去除）^[31]。近年来，多项研究证实DWI技术在PitNET硬度预测中的实用性。WANG等^[19]通过小视野DWI技术比较正常垂体与PitNET硬度之间ADC值的差异，发现柔软PitNET的ADC平均值低于正常垂体（P<0.001）。DING等^[32]和HASSAN等^[29]的研究均表明，DWI技术可术前预测PitNET硬度，为手术规划提供参考，但该研究局限性在于ADC值的测量可能存在不一致性，尤其是在异质性肿瘤中尤为明显。ALIMOHAMADI等^[33]利用DWI技术术前预测生长激素型PitNET大腺瘤的硬度，通过术前激素测定和DWI检查、术中记录肿瘤硬度，发现较硬的肿瘤在DWI上明显受限，呈高信号，证实DWI技术有助于鉴别纤维性/不可抽吸性生长激素型PitNET与其他类型PitNET。该研究的优势在于针对激素分泌型PitNET进行研究，但对于PitNET硬度的相关研究主要还是聚焦于非功能性PitNET。RUTLAND等^[30]采用超高场强MRI技术探索PitNET硬度，证实ADC值是衡量肿瘤硬度的敏感指标，且ADC值与肿瘤硬度显著相关（P<0.029），但由于病变特殊的解剖结构，可能导致肿瘤ADC图像质量降低；此外，无法明确内窥镜获取组织的来源，可能会削弱影像学结果与病理结果的相关性；最后，肿瘤硬度的分级虽一定程度上为临床医生提供依据，但仍受主观因素影响，往往需多位权威医生共同决定。

       然而，DWI技术在PitNET硬度预测中的结果存在争议。BARBOSA等^[34]评估DWI序列在预测PitNET大腺瘤硬度方面的价值，纳入需手术治疗的PitNET大腺瘤患者，术中评估肿瘤硬度并分为“软”与“硬”两类，比较ADC平均值、T1WI信号、ADCR（肿瘤ADC值与脑桥ADC值之比）与肿瘤硬度及手术切除程度的关联，结果显示，软、硬肿瘤组的ADC值、ADCR和T1WI信号的中位值之间无显著差异；肿瘤残留和无残留患者之间亦无显著差异，提示DWI技术无法作为PitNET大腺瘤硬度及手术切除程度的预测指标。但该文存在不足之处，第一，将“硬”与“中间硬度”组并在一起；第二，使用1.5 T MRI设备进行扫描，而大多数研究均采用3.0 T MRI设备，这使得图像分辨率和信号质量具有差异。

       DWI预测PitNET硬度结果不一致的主要原因可能包括：病理评估方法不统一，以及不同场强设备导致的成像参数差异等；未来需统一成像参数标准、优化病理对照评估流程，系统建立DWI参数与肿瘤组织学特征的量化关联模型；同时，可结合多模态MRI技术，将DWI或其衍生技术与人工智能融合构建预测模型，例如，PEREIRA等^[35]利用DWI技术的ADC值、肿瘤直径、肿瘤硬度等构建机器学习模型对PitNET大腺瘤硬度进行预测，发现模型中的支持向量机预测效能最佳（AUC为83%），但目前对多模态MRI的研究仍缺乏大样本、多中心的研究，缺乏外部验证。磁共振弹性成像已被证明是预测肿瘤硬度的可靠工具^[31]，未来研究或可将DWI或其衍生技术与人工智能^[36]相结合来建立预测模型，与磁共振弹性成像进行比较研究，以明确其评估效能。

2.1.4 PitNET侵袭性预测

       2017年世界卫生组织内分泌与神经内分泌肿瘤分类建议，结合常规组织学和免疫组化分析，通过评估有丝分裂计数及Ki-67标记指数系统评估肿瘤增殖活性。Ki-67作为肿瘤增殖活性标志物^[37]，与肿瘤侵袭性临床行为及预后密切相关^{[38, 39]}。DWI技术在PitNET侵袭性预测中具有积极应用价值。XUE等^[40]探讨ADC直方图在PitNET大腺瘤Ki-67增殖指数预测中的价值，结果显示，ADC平均值、第1、10、50、90、99个百分位数与Ki-67表达呈负相关，高Ki-67组（Ki-67≥3%）的ADC平均值和第1、10、50、90和99百分位数显著低于低Ki-67组（Ki-67<3%），AUC为0.699~0.720，证实ADC直方图可作为预测PitNET大腺瘤患者Ki-67增殖状态的可靠工具。勾画整个肿瘤获得的直方图，可能更客观，更能反映病变的异质性，但由于对整个肿瘤的直方图分析很麻烦，在日常临床实践中可能不切实际，该研究使用肿瘤的ADC最大层面进行研究，便于实际操作，但会遗漏其余层面的重要信息；此外，由于MaZda软件的限制，该研究使用BMP格式的ADC图像进行直方图分析，平均值和第n个百分位数不是真正的ADC值，这可能降低了这些值在临床设置中的有用性。徐晓晗等^[41]利用3.0 T r-FOV DWI技术分析ADC值与PitNET中Ki-67表达指数的相关性，将Ki-67≥3%和Ki-67<3%分别定义为高侵袭潜能组及低侵袭潜能组，结果显示，Ki-67与ADC值呈负相关；ADC值预测Ki-67表达指数的AUC为0.778；高侵袭潜能组PitNET的平均ADC值[（698.8±41.2）×10^-6 mm²/s]明显低于低侵袭潜能组[（897.2±29.3）×10^-6 mm²/s]，结果证实，ADC值定量测量可反映PitNET的Ki-67表达指数，在肿瘤向周围侵袭前可无创预测其侵袭潜能，为手术计划制定及随访策略优化提供重要信息。该研究使用r-FOV DWI能够减少颅底伪影和变形的影响，提高空间分辨率且不延长扫描时间，但该研究的局限性在于其感兴趣区仅包含肿瘤实性部分，并未包含整个肿瘤，可能与病理结果存在偏倚。

       综上所述，Ki-67指数能反映肿瘤的侵袭潜能，高Ki-67表达指数往往提示患者预后较差，对于肿瘤的预后具有重要作用。但目前现有的研究仍存在局限性：首先，由于图像分析工具未统一且部分具有局限性，使得研究结果的准确性存在疑问；其次，手动勾画肿瘤感兴趣区操作步骤烦琐，大多数研究选择仅勾画肿瘤最大层面进行分析，导致肿瘤信息获取不全面。针对上述问题，我们在未来应该加以重视并进行改善，如研发更高效的图像分析工具，并统一所用的工具，避免研究之间的数据存在偏倚；使用自动化感兴趣区勾画，对肿瘤整体进行快速、全面地勾画，确保不遗漏重要信息，减少烦琐的操作步骤；最后，多模态MRI或可弥补单一MRI技术的局限性，提升诊断全面性。CONFICONI等^[7]采用多模态MRI预测PitNET的Ki-67指数，分析常规MRI特征、T1WI/T2WI信号强度定量值、对比剂摄取程度及ADC值，发现Ki-67与ADC平均值、对比剂摄取程度呈负相关，ADC平均值预测Ki-67的敏感度与特异度分别为90%与85%，证明多模态MRI可作为PitNET增殖活性的无创预测手段。人工智能技术同样在Ki-67预测中展现出显著优势。FAN等^[42]基于MRI影像组学预测肢端肥大症患者Ki-67指数阳性结果（≥3%为阳性），预测模型在训练集和测试集的AUC分别为0.96、0.89，构建的列线图AUC分别为0.94、0.91；该研究纳入25例外院患者进行多中心模型验证，预测准确率达88.2%，研究证实影像组学可术前无创、实时预测Ki-67指数，从而提高治疗成功率。需注意的是，不同临床指南对Ki-67阳性临界值的定义存在差异；且有研究表明^[43]，Ki-67表达升高似乎与PitNET侵袭性特征无显著关联——PitNET侵袭性多通过术前成像确定，Ki-67对已经接受垂体手术患者的信息补充有限，目前针对侵袭性PitNET预后与Ki-67关系的研究较少，未来仍需进一步进行探索。

2.2 PitNET预后评估

       手术作为PitNET一线治疗方式，术前预测患者术后疗效仍是一个研究热点与难点。由于鞍区解剖结构复杂，鞍区肿瘤常累及视神经、垂体柄或海绵窦等重要结构，术前评估这些结构的损伤程度对患者预后质量具有重要参考意义。RUTLAND等^[44]基于超高场强DWI技术研究PitNET大腺瘤对视束和视辐射微观结构的损伤，患者视束的分数各向异性降低了21.9%（P<0.001），光辐射的分数各向异性降低了17.7%（P<0.001）。与健康对照组相比，患者的视光辐射平均扩散系数增加了8.5%（P<0.001），研究表明，利用超高场强DWI的扩散特性，可以在术前对视交叉压迫患者的视路损害进行定性，并为视力恢复的预后提供信息。但这项研究的样本量太小，这可能会阻碍分析结果达到统计意义；此外，在这项研究中并不是所有的患者都接受了神经眼科检查；且由于蝶窦附近组织和空气之间磁化率的变化导致局部磁场不均，使得图像失真、变形，无法获取准确ADC值。使用具有插入垫片梯度的高级垫片技术可能是未来的发展方向，可能有助于减少该区域的不均匀伪影。

       目前，已有多项研究基于DWI技术结合影像组学、深度学习等人工智能技术构建预测模型^{[45, 46]}，或搭建多模态MRI^{[47, 48]}用于预测患者治疗效果及预后质量。人工智能技术在PitNET患者预后预测中的研究已较多，但将DWI技术与人工技术融合用于PitNET预后预测的研究较少，未来需深化该方向的探索。

3 小结与展望

       DWI技术基于水分子扩散运动成像，以ADC、rADC、b值等为核心参数，结合体素内不相干运动、Td-dMRI等衍生技术，可无创评估PitNET解剖与微观结构特征，是鞍区病变诊断和PitNET精准评估的重要手段。该技术已证实可有效鉴别PitNET与鞍区其他病变，术前预测PitNET亚型、异质性等，还能评估肿瘤对周围结构的微观损伤以辅助预后判断；与人工智能技术的初步融合进一步提升了诊疗效能，为PitNET个体化诊疗提供无创影像支撑。但当前DWI技术在PitNET异质性诊断及预后评估的应用中仍存在诸多局限：一是研究设计与样本缺陷，多为单中心、小样本回顾性研究，高危亚型纳入不足，部分缺乏病理金标准验证，分组定义模糊，影响结果可靠性；二是技术参数无统一标准，DWI核心参数及ADC值测量方法差异显著，研究结果难以横向比较；三是技术应用与分析短板，衍生技术普及难度大，图像分析依赖手动勾画，且量化准确性不足；四是临床转化与预后研究不足，参数分析操作门槛高，纵向随访研究匮乏，预后指标未形成共识。

       未来需统一技术参数与测量标准体系，推广自动化勾画工具并统一后处理软件，实现参数快速量化及可视化；开展高质量临床研究，推动多中心、大样本、前瞻性队列研究，纳入高危或少见亚型，以病理结果为金标准建立影像-病理对照模型；推动基于DWI技术的多模态影像融合与人工智能深度应用，构建可解释性临床决策模型，提升临床实用性，同时可构建多模态MRI-病理联合模型，聚焦肿瘤微观结构与微环境差异^{[49, 50, 51, 52]}，此外，基于人工智能融合放射组学、病理学及免疫组学建立精准预测与靶向治疗亦是未来发展新思路^{[53, 54, 55]}，为探索PitNET微观病理特征与精准治疗策略提供参考。