0 引言

       鼻咽癌是一种具有独特流行病学特征的恶性头颈部肿瘤，其好发于中国南方、东南亚和北非，与爱泼斯坦-巴尔病毒（Epstein-Barr virus, EBV）感染相关^[1]。根据2020年全球癌症统计数据，全球范围内新发鼻咽癌病例超过13万例，新增死亡病例超过8万例^[2]。目前鼻咽癌在临床诊疗面临双重挑战：其一，早期（Ⅰ期和Ⅱ期）鼻咽癌患者治疗后5年总生存率可达94%以上^[3]，但由于鼻咽癌位置较深、临床表现不具特异性及公众意识不足，故在高发地区超过50%的患者初诊时已处于晚期，5年总生存率降低至约70%^[1]，这突显了早期诊断与及时干预的重要性；其二，鼻咽癌病灶内存在明显的空间异质性，这种异质性可以引起放疗或化疗抵抗，进而促使疾病进展^{[4, 5]}。应对上述挑战，关键在于早期无创地获取肿瘤在细胞和分子层面的功能信息。然而，传统的解剖成像难以充分揭示驱动肿瘤进展的代谢异质性。因此，能实现可视化并量化肿瘤代谢活动的成像技术，是早期诊断、疗效评估及预后预测等问题中不可或缺的工具。

       近年来，代谢成像技术迅速发展，如¹⁸F-氟代脱氧葡萄糖-正电子发射断层成像（¹⁸F-fluorode-oxyglucose positron emission tomography, ¹⁸F-FDG PET）、氢质子磁共振波谱（hydrogen proton magnet resonance spectroscopy, ¹H-MRS）、酰胺质子转移（amide proton transfer, APT）成像、多核磁共振成像和代谢示踪技术等在揭示肿瘤代谢重编程方面表现出良好的性能^{[6, 7, 8]}。鼻咽癌代谢重编程涉及葡萄糖代谢、脂质代谢、氨基酸代谢等多方面的异常调控，上述成像技术能够非侵入性地可视化体内代谢物的分布及变化，尤其是以多核磁共振和代谢示踪技术为代表的新兴成像模式^[9]，不仅能够精准描绘体内代谢物的分布与代谢流动态，还为解析鼻咽癌的生物学行为提供了强有力的工具。然而，现有研究多聚焦于单一成像技术的初步应用或特定代谢通路的探索，缺乏对鼻咽癌代谢重编程机制与各代谢成像技术应用价值及局限性的系统性整合分析，因此，本文旨在从代谢重编程的角度对上述代谢成像技术及其应用价值进行系统性综述，分析目前研究的局限性，并提出未来的研究方向，为提升鼻咽癌精准诊疗水平提供理论依据与技术展望。

1 代谢成像技术原理与代谢靶点

       鼻咽癌的发生发展与其代谢重编程密切相关^{[10, 11]}。代谢重编程是指肿瘤细胞为满足其快速增殖对能量、生物合成前体及氧化还原平衡的需求，而对自身代谢途径进行的重塑过程。在鼻咽癌中表现为葡萄糖、脂质、氨基酸等大分子代谢通路的系统性重塑，而代谢成像能够可视化这些代谢物的分布及变化并对这些异常代谢物质进行定量分析。下文将围绕上述代谢靶点，系统阐述各代谢成像技术的成像原理与代谢探测基础。

1.1 18F-FDG PET：葡萄糖代谢成像

       在鼻咽癌中，EBV编码的潜伏膜蛋白1（latent membrane protein 1, LMP1）激活mTORC1/NF-κB信号通路，促进葡萄糖转运蛋白1（glucose transporter 1, GLUT1）的转录，并增强鼻咽癌细胞对葡萄糖的摄取^[12]。鼻咽癌细胞通过FOXC2-YAP信号通路上调己糖激酶（hexokinase, HK）的表达^[13]。葡萄糖作为能量代谢的关键底物，在进入细胞后迅速被HK磷酸化，从而启动糖酵解过程。

       基于上述代谢特点，¹⁸F-FDG PET成像技术可用于无创评估鼻咽癌的葡萄糖代谢活性。¹⁸F-FDG作为葡萄糖的类似物，经静脉注入后被细胞摄取，被HK磷酸化为¹⁸F-FDG-6-磷酸，¹⁸F-FDG-6-磷酸因结构差异无法进一步参与糖酵解途径而滞留于细胞内，通过PET成像可对其在肿瘤区域的摄取程度进行定量分析^[14]。多个定量参数已展现出重要的临床价值。最大标准化摄取值（maximum standardized uptake value, SUVmax）、代谢肿瘤体积（metabolic tumor volume, MTV）、总病灶糖酵解（total lesion glycolysis, TLG）和净摄取率（net uptake rate, Ki）等参数被广泛用于鼻咽癌的研究^{[15, 16, 17]}，其中较高的MTV和TLG通常提示肿瘤负荷更大、代谢更活跃。

       综上，鼻咽癌中葡萄糖摄取增加和HK上调导致葡萄糖代谢活性增强的特点，可通过¹⁸F-FDG PET成像技术评估并进行定量分析，然而，¹⁸F-FDG PET技术仍存在局限：¹⁸F-FDG仅能反映葡萄糖转运和HK介导的磷酸化过程，无法示踪下游代谢通路。因而需要一种能够显示完整代谢通路的技术，全面解析肿瘤细胞复杂代谢网络。

1.2 1H-MRS：代谢物定量检测

       鼻咽癌表现为典型的有氧糖酵解（Warburg效应），即在非缺氧条件下，肿瘤细胞也倾向于通过乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase, LDH）将来自葡萄糖的丙酮酸转化为乳酸^[13]。有研究表明，血清中LDH水平高与鼻咽癌复发相关^[18]，还与鼻咽癌生存率低有关^[19]。另外，单羧酸转运蛋白（monocarboxylic acid transporters, MCTs）可将鼻咽癌细胞产生的乳酸输送到细胞外环境中^[20]。鼻咽癌中LDH和MCTs表达显著上调，导致乳酸大量生成与堆积，形成酸性肿瘤微环境，进而抑制T细胞功能并促进免疫逃逸^[21]。相对来说，鼻咽癌细胞的有氧氧化则在很大程度上受到抑制，磷酸化的丙酮酸脱氢酶激酶1（pyruvate dehydrogenase kinase 1, PDK1）抑制丙酮酸脱氢酶复合物的活性从而使肿瘤代谢转向糖酵解^[22]。过度表达或突变的异柠檬酸脱氢酶2（isocitrate dehydrogenase 2, IDH2）生成2-羟基戊二酸阻碍三羧酸循环^[23]，进一步重塑代谢流。

       在代谢成像方面，¹H-MRS能够无创、定量检测肿瘤内的代谢物浓度，其中，乳酸峰的积累提示肿瘤存在有氧糖酵解；胆碱（choline, Cho）含量的升高反映细胞膜合成与增殖活跃；肌酸（creatine, Cr）与能量代谢密切相关，其水平变化可间接反映细胞能量状态^[24]。有研究表明，通过结合核磁共振氢谱和拉曼光谱发现鼻咽癌细胞中存在包括三羧酸循环紊乱、脂质代谢改变及能量代谢异常在内的多重代谢失调^[25]。

       综上，鼻咽癌葡萄糖代谢异常导致乳酸堆积且有氧氧化环节受到抑制。¹H-MRS可无创检测乳酸等代谢物，然而，该技术在实际应用中仍面临挑战：由于水及脂肪信号强度远高于待检测代谢物，导致背景信号干扰严重，需施加复杂的水抑制和脂肪抑制技术，这不仅延长了扫描时间，也易引入信号偏差，且鼻咽部位于颅底，邻近气-骨交界，磁敏感伪影严重。这些都很大程度限制了¹H-MRS在鼻咽癌的应用，因此目前多为离体研究或脑部转移灶研究。

1.3 APT成像：蛋白质与pH成像

       鼻咽癌中蛋白质合成与氨基酸代谢紊乱密切相关^[26]，一系列氨基酸代谢关键酶在鼻咽癌细胞中异常表达。谷氨酰胺不仅对蛋白质的生物合成至关重要，而且还支持还原型辅酶Ⅱ的产生和肿瘤细胞的修复。谷氨酰胺酶和谷氨酰胺合成酶的失调可驱动肿瘤进展^{[27, 28]}。谷氨酰胺酶可能通过激活PI3K/AKT/mTOR信号通路来促进肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭能力^[29]。支链氨基酸（如亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸）的代谢也发生异常，影响蛋白质合成和表观遗传调控^[30]。另一方面，鼻咽癌的酸性肿瘤微环境也被证明有助于肿瘤细胞的侵袭与转移^[31]。这种酸性环境的形成，主要源于鼻咽癌的Warburg效应，导致乳酸大量生成并堆积所致。

       基于上述代谢特点，化学交换饱和转移（chemical exchange saturation transfer, CEST）成像，特别是APT成像，能够通过检测体内游离蛋白质及多肽中的酰胺质子，实现对组织蛋白质含量的无创定量。此外，由于酰胺质子的交换速率对pH值高度敏感，APT成像还可间接反映肿瘤微环境的酸碱度变化，为评估肿瘤代谢状态提供补充信息^[32]。

       综上，鼻咽癌的蛋白质合成与微环境酸化可通过APT成像进行检测，然而，该技术亦存在一定局限：APT成像对磁场均匀性极为敏感，在鼻咽部邻近气-骨交界区的解剖部位易出现磁敏感伪影，影响定量准确性。

1.4 多核磁共振成像与代谢示踪技术

       鼻咽癌主要表现为有氧糖酵解，而非在线粒体进行高效氧化，虽然单位葡萄糖产生腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine triphosphate, ATP）较少，但速度极快，因此可满足肿瘤细胞快速增殖的能量需求。除了葡萄糖代谢，脂质代谢异常可引发细胞结构成分和重要活动的改变^{[33, 34]}。鼻咽癌细胞中脂滴的积累较正常显著增加，这可能与LMP2A介导的脂肪甘油三酯脂肪酶（adipose triglyceride lipase, ATGL）的下调有关，进而增强鼻咽癌细胞的迁移能力^[35]。鼻咽癌细胞的脂肪酸来源不仅依赖于外源性摄取，其自身也可独立合成内源性脂肪酸。脂肪酸合酶（fatty acid synthase, FASN）及其相关蛋白在鼻咽癌细胞中高表达^[36]。因此，通过柠檬酸-丙酮酸循环转运到细胞质的乙酰辅酶A使鼻咽癌细胞能够高效地进行脂肪酸从头合成，满足其快速增殖对膜结构原料的需求。

       在代谢成像方面，²³Na-MRI通过量化组织钠浓度（tissue sodium concentration, TSC），可间接反映细胞膜完整性、细胞能量状态及Na⁺/K⁺-ATP酶活性等重要生理信息^[37]。然而，由于²³Na的低旋磁比及体内低浓度导致的信号灵敏度低，以及横向弛豫时间极短，其信号检测对磁场强度及序列设计具有较高要求，这在一定程度上限制了该技术的临床推广^[38]。³¹P-MRS则能直接检测与能量和磷脂代谢相关的含磷代谢物，提供丰富的生物学信息：ATP可反映细胞的能量代谢水平；磷酸单酯（phosphomonoester, PME）与细胞膜合成代谢密切相关；而磷酸二酯（phosphodiester, PDE）则代表细胞膜的分解代谢；无机磷（inorganic phosphorus, Pi）与磷酸肌酸（phosphocreatine, PCr）的比值可反映细胞内pH水平等^[39]。然而，³¹P-MRS同²³Na-MRI一样，也需要高场强磁共振系统。

       不同于²³Na-MRI、³¹P-MRS等内源性多核成像，氘代谢成像（deuterium metabolic imaging, DMI）因²H在体内的自然丰度很低^[40]，需要通过引入外源性²H标记探针增强MRI信号。DMI作为一种新兴的动态分子成像技术，通过追踪非放射性²H标记代谢底物在体内的代谢流，不仅能够无创地区分糖酵解或三羧酸循环的不同代谢亚型实现代谢异常的在体解析^[41]，还可以通过量化Cho浓度来反映细胞膜合成与细胞增殖情况^[42]。除此之外，在氨基酸代谢方面，DMI可以直接量化谷氨酸和谷氨酰胺浓度，反映能量代谢及氧化还原平衡^[43]，为鼻咽癌研究提供了新视角。然而，DMI同样依赖高场强磁共振系统。另外，DMI扫描时间较长，可能导致患者依从性降低和扫描成本增加。针对这一问题，已有研究基于¹H与²H的MRI信号间较大的频率差异，通过并行MRI与DMI相结合的方法在不延长扫描时间的情况下获得高质量的解剖和代谢扫描，与仅使用MRI的方案相比更具优势^[44]。

       综上，²³Na-MRI、³¹P-MRS及DMI可从不同维度实现对能量代谢异常与细胞膜磷脂合成增强的影像学评估。其中，DMI在动态区分糖酵解与三羧酸循环代谢亚型、直接量化谷氨酰胺代谢方面具有独特优势。尽管这些技术在鼻咽癌中的应用尚有限，但基于其理论可行性以及在其他肿瘤中的验证，未来在鼻咽癌代谢研究中展现出极大的应用潜力。

       总之，鼻咽癌的代谢重编程涉及多个方面，包括异常的糖酵解活性、乳酸堆积、ATP水平变化、细胞膜成分改变、酸性微环境及谷氨酰胺流向改变等。这些代谢环节的异常，均可作为代谢成像技术监测的潜在靶点。通过对特定的代谢物进行定量分析，代谢成像技术在对鼻咽癌进行早期诊断、疗效评估及预后预测方面具有巨大的应用前景。各代谢成像技术对比见表1。

点击查看表格

表1  各代谢成像技术对比
Tab. 1  Comparison of various metabolic imaging techniques

2 代谢成像在鼻咽癌中的应用价值

       近年来，代谢成像技术如¹⁸F-FDG PET、¹H-MRS、APT和多核磁共振成像和代谢示踪技术等迅速发展，这些技术能够检测特定的代谢物并进行定量分析，有助于鼻咽癌代谢异常的深入研究，目前已有多项研究证实代谢成像技术在诊断、疗效及预后预测中的价值。

2.1 早期诊断与鉴别诊断

       近期研究发现，PET辅助报告系统（一种深度学习模型）在鼻咽癌无远处转移患者中对病变的识别和分类具有较高的敏感性和准确性^[15]。在¹⁸F-FDG PET中，相较于静态参数，动态参数Ki在鼻咽癌分期中表现出更好的诊断效能^[17]。JANSEN等^[45]发现在淋巴结转移的头颈鳞状细胞癌（包含鼻咽癌）患者中¹H-MRS参数Cho浓度与PET参数TLG呈正相关，这说明头颈鳞状细胞癌患者的细胞增殖与葡萄糖代谢增加有关。但由于该研究中纳入鼻咽癌患者数极少，对鼻咽癌的诊断价值有限。APT成像在头颈部肿瘤（包含鼻咽癌）的良恶性鉴别中价值突出，联合表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）可将曲线下面积（area under the curve, AUC）提升至0.96^[46]。目前，多核磁共振成像和代谢示踪技术应用于鼻咽癌诊断的研究尚有限，在其他肿瘤中已有报道。一项针对不同级别脑肿瘤患者的研究表明，通过DMI生成了葡萄糖、谷氨酸+谷氨酰胺、乳酸和乳酸/（乳酸+谷氨酰胺）的代谢图谱，其中，关键代谢物比率乳酸/（乳酸+谷氨酰胺）与肿瘤分级高度相关，显示出DMI对肿瘤活性和进展评估的潜力^[47]。还有研究证实了²³Na-MRI根据肿瘤组织中TSC升高区分恶性和良性乳腺病变的能力^[48]。由此推测，该技术用于鼻咽癌诊断中的潜力值得探索。

       综上，不同的代谢成像技术通过捕捉肿瘤代谢的不同侧面，为鼻咽癌的早期诊断与鉴别诊断提供价值，多核磁共振成像和代谢示踪技术在鼻咽癌领域的应用尚待开发，有望为未来鼻咽癌诊断的研究提供新的思路。

2.2 疗效评估与预后预测

       CHO等^[49]发现放射性摄取最高的淋巴结是局部晚期鼻咽癌患者无远处转移生存期（distant metastasis-free survival, DMFS）较差的独立预后因素。还有研究表明，将¹⁸F-FDG PET/MRI参数（如SUV、TLG）与体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion, IVIM）成像相结合，可以同时定量鼻咽癌的水分子扩散、肿瘤微血管灌注和葡萄糖代谢，在预测鼻咽癌患者总生存期（overall survival, OS）和无复发生存期（recurrence-free survival, RFS）方面显著优于传统TNM分期系统^[16]。另外，GU等^[50]构建了整合治疗前¹⁸F-FDG PET/CT参数（TLG）、外周血指标及临床特征的多模态模型来预测初诊转移性鼻咽癌患者无进展生存期（progression-free survival, PFS），C指数为0.75。在蛋白质成像方面，QAMAR等^[51]研究发现治疗前APT值是鼻咽癌患者DMFS和无病生存期（disease-free survival, DFS）的独立预测因子，较高的APT值预示疾病复发风险更高，可能因为肿瘤细胞蛋白质合成异常与快速增殖导致APT值升高，提示肿瘤更强的侵袭性。然而，LIU等^[52]研究发现基于治疗前三维CEST所获得的APT值不如磁化传递率（magnetization transfer ratio, MTR）对鼻咽癌患者放化疗后短期治疗结果的预测效果好，这可能是因为MTR更能综合反映决定治疗敏感性的肿瘤结构特性，而APT主要聚焦于蛋白质代谢这一单一维度。因此，APT成像作为鼻咽癌独立预测因子的稳健性仍存在争议，其预测效能易受成像序列、后处理方法、研究终点（长期生存vs.短期疗效）及肿瘤异质性等因素影响。未来的研究可联合多参数MRI、规范成像与量化方案。目前，¹H-MRS、多核磁共振成像和代谢示踪技术应用于鼻咽癌疗效或预后预测的研究有限，但其相关技术在其他肿瘤中展现的潜力可为鼻咽癌研究提供重要参考。例如，CHO等^[53]通过¹H-MRS测量Cho的百分比变化来早期预测乳腺癌新辅助化疗后的病理完全缓解（pathologic complete response, pCR），AUC为0.911，且表明其与¹⁸F-FDG PET的预测效能相当。在另一项乳腺癌研究中，ZARIC等^[37]证实通过²³Na-MRI定量的TSC可有效预测乳腺癌新辅助化疗后的pCR（AUC=0.96），且其监测到的TSC降低对治疗反应的预测价值优于传统基于肿瘤大小的价值。

       综上，不同的代谢成像技术通过检测特定的代谢物质，为鼻咽癌的疗效及预后预测提供价值，多核磁共振成像和代谢示踪技术在鼻咽癌领域尚处探索阶段，有望为未来鼻咽癌疗效及预后预测的研究提供新的思路。

3 小结与展望

       鼻咽癌的发生发展与其代谢重编程密切相关，其中有氧糖酵解、脂质代谢紊乱及蛋白质合成异常为鼻咽癌细胞快速增殖提供了物质与能量基础。代谢成像技术能够无创解析这些代谢变化，实现了对细胞能量代谢、生物合成及微环境的可视化，不仅为探索鼻咽癌的发病机制提供了全新视角，也展现出广阔的临床转化前景，初步形成了“代谢机制-代谢成像-临床干预”的精准闭环管理。代谢成像在疾病的早期诊断、疗效评估及预后预测中具有潜在价值，尽管多核磁共振成像和代谢示踪技术在鼻咽癌中的研究有限，但为未来的研究提供了新的思路。然而，代谢成像领域仍面临诸多挑战，包括检测敏感度与空间分辨率的限制，设备与检查成本高昂，以及缺乏多中心、大样本的代谢成像研究等，因此未来还需通过技术创新推动磁共振成像序列优化、建立标准化的采集与分析流程、开展大规模临床验证研究，并积极探索多模态影像融合策略，从而推动代谢成像技术向临床应用转化，最终实现鼻咽癌精准诊疗。