0 引言

       偏头痛是一种常见的致残性神经系统疾病，全球患病率高达14%^[1]。其中前庭性偏头痛（vestibular migraine, VM）以发作性眩晕和平衡障碍为核心特征，其症状学及治疗反应与无先兆偏头痛（migraine without aura, MO）既有重叠又具自身特点^{[2, 3]}。尽管其临床诊断标准已日趋明确，但驱动其表现出不同临床表型的深层神经机制，迄今尚未阐明。

       近年来，大脑类淋巴系统的发现为我们理解神经系统疾病的病理生理机制开辟了全新视角^[4]。该系统的核心功能是在睡眠等静息状态下，高效清除脑间质中的代谢废物（如β-淀粉样蛋白、tau蛋白等），其对维持大脑内环境稳态至关重要^[5]。类淋巴系统功能的障碍已被认为与阿尔茨海默病、脑小血管病等多种神经系统疾病密切相关^{[6, 7]}。然而，该系统在偏头痛，特别是在不同亚型中的作用却存在争议。鉴于偏头痛发作常与睡眠、激素周期等内在节律相关^[8]，且涉及神经炎症与神经血管单元的复杂互动，我们推测类淋巴系统功能状态的改变可能是不同偏头痛亚型潜在的共同病理生理环节。最近，沿血管周围间隙的扩散张量成像（diffusion tensor imaging analysis along the perivascular space, DTI-ALPS）指数为在体评估类淋巴功能提供了较为可靠的工具。该指数通过分析沿血管周围间隙走行的白质纤维束中水分子的扩散特征，间接反映类淋巴循环效率，其有效性与可靠性已在多项研究中得到验证^{[9, 10, 11]}。

       既往关于偏头痛患者类淋巴系统功能改变的研究结论尚存矛盾。例如，WU等^[12]与CAI等^[13]研究表明，慢性及高频发作性偏头痛患者的ALPS指数显著降低；然而，ZHANG等^[14]却发现慢性偏头痛患者右侧大脑半球的DTI-ALPS指数反而高于健康对照（healthy control, HC）。此外，VM的类淋巴功能迄今尚无研究涉及。为此，本研究利用DTI-ALPS这一无创影像学生物标志物，系统收集病程及发作频率等临床资料，分别评估MO与VM两种亚型的类淋巴系统功能。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究为前瞻性研究，纳入2025年7月至2025年12月在北京中医药大学东直门医院确诊的40例MO患者、40例VM患者以及20例HC。患者组纳入标准：（1）MO和VM的诊断依据2018年国际头痛分类标准第三版的诊断标准^[15]；（2）年龄在18~65岁，右利手，性别不限；（3）在扫描当天及前3天未经历任何疾病发作；（4）扫描前7天内未服用任何偏头痛或眩晕相关治疗药物，且3个月内未服用任何偏头痛或眩晕相关预防性药物。HC组纳入标准：（1）年龄、性别及受教育年限与MO组和VM组相匹配；（2）右利手。三组的共同排除标准如下：（1）存在其他神经及精神、听觉前庭疾病病史；（2）MRI扫描存在结构异常；（3）三个月内参加过或正在参加其他临床试验的患者。本研究遵守《赫尔辛基宣言》，并经北京中医药大学东直门医院伦理委员会批准，批准文号：2024DZMEC-588-02，全体受试者均签署了知情同意书。

1.2 临床评估

       采集所有参与者的基线资料，包括年龄、性别、受教育年限及病史。随后，由神经内科医生使用以下量表进行标准化评估：头痛影响测定量表-6（Headache Impact Test-6, HIT-6）、焦虑自评量表（Self-Rating Anxiety Scale, SAS）、抑郁自评量表（Self-Rating Depression Scale, SDS）以及匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI）。VM患者另收集头晕障碍量表（Dizziness Handicap Inventory, DHI）评分。

1.3 MRI数据采集

       使用3.0 T MRI（GE Discovery 750w，美国）8通道相控阵头线圈，扫描前嘱受试者保持清醒、闭目。每位受试者均行T1加权成像（T1 weighted imaging, T1WI）、T2液体衰减反转恢复（T2 fluid attenuated inversion recovery, T2 FLAIR）序列及扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）扫描。3D-T1序列扫描参数：TR 8.0 ms，TE 3.1 ms，层厚1 mm，层数166，矩阵240×240，FOV 240 mm×240 mm，激励次数1次，扫描时间4 min 28 s。DTI图像使用单次回波平面成像序列，扫描参数：TR 5000 ms，TE 86.5 ms，层厚2 mm，层数68，矩阵160×160，FOV 240 mm×240 mm，扫描时间5 min 15 s，b值分别为0、1000 s/mm²，32个扩散梯度方向，激励次数2次。

1.4 数据处理

       本研究采用FSL（V6.0，https://fsl.fmrib.ox.ac.uk）及MRtrix3（V3.0.4，http://www.mrtrix.org）软件包进行DTI预处理与ALPS指数计算（图1）。具体步骤如下：首先，将DICOM数据转换为NIFTI格式后，利用MRtrix3进行降噪与Gibbs去环，并基于反向相位编码图像，使用FSL的topup和eddy工具进行畸变与头动校正。校正后的数据经dtifit命令拟合，生成分数各向异性图及x、y、z方向的扩散系数图。为最大限度保证感兴趣区（region of interest, ROI）放置的客观性与可重复性，本研究采用基于JHU-ICBM-FA标准模板的自动化配准与ROI定义方案^[9]。即将每位被试的各向异性分数（fractional anisotropy, FA）图线性配准至JHU-ICBM-FA标准模板，随后在该模板空间中，依据JHU-ICBM-DTI-81白质标记图谱，于双侧上放射冠（投射纤维）和上纵束（联合纤维）自动放置直径为5 mm的球形ROI并进行人工目视检查。该方法避免了手动绘制ROI所引入的主观偏差，确保了不同被试间ROI位置的一致性。

       最后，自动从各ROI中提取扩散系数，并代入公式计算平均ALPS指数：

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图1  DTI-ALPS指数处理方法示意图。1A：被试各向异性分数（FA）图；1B：JHU-ICBM-FA标准模板；1C：侧脑室水平的双侧投射纤维和联络纤维感兴趣区伪彩图；1D：投射纤维、联络纤维、皮质下纤维的走行方向示意图。DTI-ALPS：沿血管周围间隙的扩散张量成像分析。
Fig. 1  Schematic illustration of the diffusion tensor imaging analysis along the perivascular space (DTI-ALPS) index processing method. 1A: Fractional anisotropy (FA) map of a representative subject; 1B: JHU-ICBM-FA standard template; 1C: Color-coded region of interest map showing bilateral projection and association fibers at the level of the lateral ventricle; 1D: Schematic representation of fiber orientations for projection, association, and subcortical fibers.

1.5 统计学分析

       所有数据采用SPSS 26.0（IBM，https://www.ibm.com/cn-zh/analytics/spss-statistics-software）软件进行统计学分析。三组受试者基线数据经Shapiro-Wilk检验判断连续变量是否符合正态分布，呈正态分布的连续变量以均值±标准差表示，非正态分布的连续变量以M（Q1, Q3）表示，三组间比较根据变量类型采用单因素方差分析或Kruskal-Wallis检验进行，两组间比较根据变量类型采用独立样本t检验或Mann-Whitney U检验。计数资料以频数表示，组间比较采用χ²检验，P<0.05表示差异具有统计学意义。ALPS指数与连续变量的相关性分析：正态分布资料采用Pearson相关分析，非正态分布资料采用Spearman秩相关分析；二分类变量组间比较采用独立样本t检验。相关性分析采用Bonferroni法进行多重比较校正，校正后检验水准α=0.003 8（0.05/13）。将经Bonferroni校正后差异有统计学意义（P<0.003 8）的变量纳入分层多元线性回归分析，并进行多重共线性诊断。

2 结果

2.1 受试者一般临床资料

       三组受试者的基线资料比较如表1所示，结果显示，VM组在头痛频率、头痛病程、晕动病、睡眠障碍、眩晕及偏头痛家族史方面，与MO组差异有统计学意义（P<0.05）。具体而言，VM组的头痛病程更长，头痛频率更高，且伴有晕动病、睡眠障碍及眩晕家族史的比例更高，但其偏头痛家族史阳性率低于MO组。此外，年龄、性别、受教育年限及量表评分等组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。

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表1  三组受试者基线资料比较
Tab. 1  Comparison of baseline characteristics among three groups

2.2 DTI-ALPS指数组间差异

       三组受试者在总体及左右侧ALPS指数上差异均具有统计学意义，随后进行的事后两两检验显示，三组在总体ALPS指数上存在梯度差异：MO组最高，HC组次之，VM组最低。左侧ALPS指数中，VM组低于MO组（P<0.01）和HC组（P<0.05），HC组与MO组之间的差异无统计学意义（P>0.05）。在右侧ALPS指数中仅表现为VM组低于MO组（P<0.01）。详见图2。

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图2  DTI-ALPS、DTI-ALPS-L和DTI-ALPS-R指数三组间差异。*表示P<0.05；**表示P<0.01。MO：无先兆偏头痛；VM：前庭性偏头痛；HC：健康对照；DTI-ALPS：沿血管周围间隙的扩散张量成像分析；L：左；R：右。
Fig. 2  Comparison of DTI-ALPS, DTI-ALPS-L, and DTI-ALPS-R across the three groups. * : P < 0.05, ** : P < 0.01. MO: migraine without aura; VM: vestibular migraine; HC: healthy control; DTI-ALPS: diffusion tensor imaging analysis along the perivascular space; L: left; R: right..

2.3 患者组DTI-ALPS指数与临床症状相关性分析

       对患者组整体DTI-ALPS指数与临床症状进行相关性分析，采用Bonferroni法进行多重比较校正。结果显示（表2），组别、头痛频率、头痛病程及睡眠障碍与ALPS指数呈显著负相关（P<0.003 8）。年龄、受教育年限及偏头痛家族史等变量与DTI-ALPS的关联未通过多重比较校正。其他人口学及心理量表评分与DTI-ALPS指数无相关性（P>0.05）。

       基于前述相关性分析的结果将表2中经Bonferroni校正后差异仍具有统计学意义的变量（组别、头痛频率、头痛病程、睡眠障碍）纳入进行分层多元线性回归分析。如表3所示，通过三个嵌套模型依次纳入组别、人口学变量及临床特征变量，并对所有最终模型进行了多重共线性诊断，VIF值均小于2。最终模型（如模型3）显示，在控制其他因素后，组别（B=-0.055，P=0.002）仍是显著预测因子，与头痛频率（B=-0.053，P=0.001）、头痛病程（B=-0.003，P=0.001）共同解释了患者组ALPS指数值51.6%的变异。

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表2  DTI-ALPS指标与各临床变量的相关性分析
Tab. 2  Correlation analysis between DTI-ALPS and clinical variables

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表3  分层多元线性回归分析结果
Tab. 3  Results of hierarchical linear regression analysis

2.4 VM组内DTI-ALPS指数与临床症状相关性比较

       对VM组整体DTI-ALPS指数与临床症状进行相关性分析（图3），结果显示DTI-ALPS指数与DHI评分（r=-0.564，R²=0.32，P=0.002）和头痛病程（r=-0.714，R²=0.51，P<0.001）均呈现强负相关性。

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图3  VM组DTI-ALPS指数与临床症状相关性分析。3A：DTI-ALPS指数与DHI评分呈负相关性；3B：DTI-ALPS指数与头痛病程呈负相关性。VM：前庭性偏头痛；DTI-ALPS：沿血管周围间隙的扩散张量成像分析；DHI：头晕障碍量表。
Fig. 3  Correlation analysis between DTI-ALPS index and clinical symptoms in the VM group. 3A: Negative correlation between the DTI-ALPS index and DHI scores; 3B: Negative correlation between the DTI-ALPS index and headache duration. VM: vestibular migraine; DTI-ALPS: diffusion tensor imaging analysis along the perivascular space; DHI: Dizziness Handicap Inventory.

2.5 DTI-ALPS指数在VM患者组头痛病程与眩晕程度间的中介作用

       为探究DTI-ALPS指数是否在头痛病程与眩晕程度之间有影响，我们进行了Bootstrap中介效应分析。结果（表4）显示，头痛病程对眩晕程度存在显著总效应。其影响可能通过降低DTI-ALPS指数这一间接路径实现（β=0.857，95% CI：0.358~1.514），占总效应的79.53%，而直接效应不显著。以上结果支持DTI-ALPS指数在头痛病程与眩晕程度的关系中有着统计学上的中介效应。

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表4  DTI-ALPS指数在VM患者组头痛病程与眩晕程度之间的中介效应分析
Tab. 4  Mediation analysis of DTI-ALPS index between headache duration and vertigo severity in VM patients

3 讨论

       本研究通过DTI-ALPS指数的量化分析发现，MO患者的ALPS指数显著高于HC，而VM患者的指数则显著降低。ALPS指数的下降与更长的头痛病程、更高的发作频率及更严重的睡眠障碍显著相关，且疾病亚型本身是预测类淋巴功能状态的独立因素。尤为重要的是，在VM患者中，降低的ALPS指数中介了长期头痛病史对眩晕严重程度的影响，为该亚型核心症状的机制提供了全新的解释框架。

3.1 偏头痛的类淋巴功能障碍相关病理机制

       通过对偏头痛患者群体的DTI-ALPS指数进行系统性分析发现反映脑类淋巴功能的DTI-ALPS指数，与头痛频率、病程等核心疾病严重度指标呈负相关，且很大程度上（51.6%）可由疾病亚型和头痛特征共同解释。这些发现共同指向一个综合性的病理生理模型：偏头痛患者的脑类淋巴功能受损是急性负荷、慢性结构性重塑、关键生理节律（如睡眠）失调等多维度因素共同作用的结果。

       首先，头痛频率与ALPS指数的强负相关揭示了头痛的急性发作过程对类淋巴系统的直接冲击。偏头痛发作期三叉神经血管系统的激活^{[16, 17]}及神经源性炎症^[18]，可能导致血管周围间隙动力学紊乱^[19]。同时MELO-CARRILLO的动物实验证实^[20]，皮层扩散抑制（cortical spreading depression, CSD）发生后，大脑表面的血管周围间隙会发生长达数十分钟的闭合，导致类淋巴流动的剧烈阻断，可能阻碍了CGRP等疼痛介质及炎症因子肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1等的清除^{[13, 21, 22]}。这种清除障碍又可进一步降低疼痛发作阈值，形成一个“发作-清除障碍-易感化-再发作”的恶性循环，这可能是疾病慢性化的重要机制之一。

       其次，头痛病程与ALPS指数同样呈现独立负相关，说明了疾病长期累积效应。反复发生的CSD或类似神经电活动异常可引起血管周围间隙的持续性功能闭合，长期可能引发结构性重塑。慢性的炎症刺激可能导致星形胶质细胞终足水通道蛋白4极性丧失^{[23, 24]}等结构功能异常及血管基底膜纤维化^[20]，从而使类淋巴通道从功能性障碍逐步发展为不可逆的微观结构损伤。这一过程有助于解释为何病程较长的偏头痛患者常伴有脑白质病变等长期神经影像改变^[25]，且其ALPS指数在发作间期仍持续低于正常水平，反映出类淋巴系统功能的持久性损害。

       第三，睡眠障碍与ALPS指数的显著关联具有坚实的生理学基础^{[26, 27]}。鉴于脑类淋巴系统的清除活性在睡眠期，尤其是慢波睡眠期显著增强^[28]，偏头痛患者普遍存在的睡眠紊乱问题^[29]，可能直接导致其大脑失去了关键的自我清洁“时间窗口”。这不仅是重要的共病，更可能是加剧类淋巴功能障碍、阻碍脑内稳态恢复的关键环境因素。

       多元线性回归模型显示，一半以上（51.6%）的ALPS指数变异可由疾病亚型、发作频率、病程共同解释。其中睡眠障碍在单变量分析中显著，但在控制疾病亚型与负荷的多元模型中消失，这提示睡眠障碍可能并非直接损伤类淋巴系统，而是作为偏头痛高疾病负荷的一部分，与头痛发作协同导致了功能的下降。以上共同构建了一个整合性的框架：偏头痛可能是一种与脑内类淋巴稳态维持系统功能失调密切相关的疾病。该系统的功能障碍既是急性发作与慢性病程的结果，也可能通过影响代谢、神经炎症及中枢敏化过程，反过来推动疾病的进展与表现。

3.2 MO患者与VM患者间的DTI-ALPS指数差异

       类淋巴系统并非一个“全或无”的静态管道，而是一个对病理环境极其敏感的动态调节系统^[30]。两种亚型间类淋巴系统功能的差异可能根植于部分异质的病理生理基础，并与疾病长期累积的负荷产生协同效应。在病因层面，MO的核心机制在于皮层扩散抑制、三叉神经血管系统的周期性激活与神经源性炎症介质的释放，其反复但间歇性的降钙素基因相关肽释放^{[4, 14]}及乳酸堆积^[13]，在疾病早期可能作为一种应激源，刺激类淋巴系统血管旁间隙的组织微结构改变及流体交换效率^{[14, 31]}。MO组DTI-ALPS指数升高现象可能反映了从适应性流体动力学改变到早期结构性损伤的变化，而非简单的类淋巴功能增强。这一过程若发生在病程相对较短（如本研究中MO组中位病程10年）的阶段，系统或可维持其清除能力，此时，DTI-ALPS指数可能并不降低^[32]。这可能解释了为什么MO患者虽然经历剧烈的头痛，但在发作间期与类淋巴密切相关的认知功能往往相对保留。因为其类淋巴系统尚可代偿能够有效地进行“自我清洁”^[14]。

       然而，对于VM而言不仅涉及典型的偏头痛病理，还累及具有高代谢率和谷氨酸能兴奋毒性脆弱性的前庭-丘脑-皮层通路^[33]，这类亚型在临床上不仅表现为头痛，更以反复发作的眩晕、平衡障碍和空间定向能力丧失为特征^[2]。其病因兼具了VM前庭核团固有的谷氨酸能兴奋性毒性脆弱性^{[34, 35, 36]}，以及更高的病理负荷（VM组患者表现出更长的头痛病程和更高的头痛频率）。前庭核作为整合多种感觉信息的关键枢纽，具有极高的代谢率和谷氨酸能神经传递活性^[37]。在VM中，负责清除谷氨酸的星形胶质细胞功能存在缺陷，会导致谷氨酸蓄积并引发兴奋性毒性^[38]，最终导致其终足上的水通道蛋白4极性丢失，进而使类淋巴流动受阻^{[39, 40]}。而更长的头痛病程（如本研究中VM组中位病程17年）为持续的病理性刺激提供了时间窗口，使得前庭核区星形胶质细胞的损伤、水通道蛋白4极性丢失等结构性改变得以累积和发展，逐步侵蚀类淋巴系统的解剖基础^{[23, 24, 41]}。同时，更高的头痛频率意味着更频繁和更持续的代谢危机与神经炎症冲击，使类淋巴系统长期处于高负荷运行状态，加速其代偿能力的耗竭^{[12, 13, 42]}。病程长度与发作频率二者协同，将VM患者置于一种“慢性、高负荷”的病理环境中。我们推测，在更高的病理负荷和可能不同的神经脆弱性背景下，VM患者的类淋巴系统代偿机制可能更易耗竭，进入以血管旁间隙功能障碍、清除率显著下降为特征的“低动力失代偿状态”，从而在影像上表现为ALPS指数的显著降低。

       值得注意的是，虽然VM组病程更长，可能通过慢性累积效应导致类淋巴功能自然衰退，但本研究回归模型证实，在控制病程与年龄后，组别仍是ALPS指数的显著独立预测因子（P=0.002）。提示VM较低的ALPS指数可能是伴随前庭通路特定结构易损性在长期负荷下加速失代偿的结果。

3.3 DTI-ALPS指数介导头痛病程对前庭症状的影响

       为深入阐释VM中头痛长期病程与眩晕严重程度之间的内在联系，我们进一步采用中介效应模型，考察了DTI-ALPS指数在两者间可能的中介作用。分析结果显示，DTI-ALPS指数在VM受试者的头痛病程跨度与DHI评分之间发挥了显著中介效应。支持了以下逻辑推演：病程的演进并非直接导致眩晕严重度的递增，其效应可能通过类淋巴系统功能受损这一核心病理环节得以传导，即长期的病理压力可能导致类淋巴循环效能受损，引发代谢废物蓄积，最终诱发中枢前庭处理功能的障碍与眩晕残障的加重。

3.4 局限性

       首先，作为一项在体研究，我们采用的DTI-ALPS指数是目前评估类淋巴系统功能最可行的影像学生物标志物之一，但其本质是反映血管周围水分子扩散特性的间接指标^[43]，尚不能完全等同于或直接测量类淋巴系统的整体清除功能，可能整合了流体动力学、组织结构乃至血管周围间隙形态等多种因素的综合影响。其次，偏头痛作为一种临床表现异质性高、呈动态演变的疾病，本研究在发作间期采集的静态影像数据，虽然捕捉了相对稳定的功能状态，但可能无法完整反映其在疾病不同阶段或发作周期中的动态波动。此外，本研究中HC组样本量相对较少（n=20），未来将开展多中心研究、扩大对照组样本量以优化结果稳健性。最后，我们基于横断面关联提出的功能动态演变假说模型，为理解不同临床表型提供了一个新的潜在视角，而该模型的确立与细化，最终有赖于未来纵向研究设计的直接验证。

4 结论

       综上所述，本研究采用DTI-ALPS技术发现在偏头痛中类淋巴系统功能存在一种动态双向差异的现象：在MO中，类淋巴系统可能通过增强流体交换效率进行功能代偿；而在VM中，随着病程延长、发作频率增加及前庭通路等特定神经环路易损性的影响，从代偿期转入失代偿期，导致清除功能下降。这一差异与疾病病程、发作频率密切相关，并受睡眠障碍等因素调节。该动态模型得到中介分析的支持——类淋巴系统障碍可能介导了长期头痛病程对前庭症状严重程度的影响。然而，这一假说仍需要未来纵向研究直接验证。本研究为理解偏头痛异质性提供了新的视角，并为针对类淋巴通路的干预研究提供了初步影像学依据。