0 引言

       阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是老年痴呆最主要的病因之一，发病人群广、病程长且致残风险高，对患者家庭及社会造成沉重负担^{[1, 2, 3]}。结构磁共振成像（structural magnetic resonance imaging, sMRI）是AD诊断和随访评估的重点影像学方式，可直观显示海马体萎缩、内侧颞叶变薄及脑沟增宽等典型影像学变化^{[4, 5]}。然而，在实际阅片中，对这些细微结构早期变化的判断很大程度上依赖主观经验，且不同年资医师之间一致性有限，从而影响AD早期识别与随访评估的稳定性^[6]。

       近年来，基于卷积神经网络（convolutional neural network, CNN）的深度学习在神经影像分析领域展现出巨大的潜力^{[7, 8, 9]}。CNN凭借强大的特征学习能力，能够直接从高维神经影像中自动捕获复杂的非线性解剖结构特征，通过体素级分析敏锐地识别出人眼难以观察到的早期脑萎缩模式和细微结构异常。这种对细微病理特征的捕捉能力，恰好为AD的早期筛查和诊断提供客观依据^[10]。但该领域普遍存在三个问题：（1）现有的三维CNN（three-dimensional CNN, 3D CNN）模型采用通用的各向同性卷积核，这种设计大多可以提取一般性特征，但却忽视了AD病理改变的方向特异性^[11]；（2）现有的研究多局限于公开数据库的内部交叉验证，缺乏在不同真实临床环境中的外部验证^[12]。不同中心在设备、场强及参数设置上存在差异，存在域偏移问题，限制模型在真实临床场景下的泛化能力^[13]；（3）鲜有研究将模型性能与不同经验层级放射科医师进行直接比较，使得模型临床价值难以评估^[14]。

       从神经影像角度看，AD相关结构损害不仅具有明确的空间特异性，还表现出沿皮层法线方向的形态学梯度变化，如皮层变薄、脑沟加深和脑室扩大等^[15]。这种方向性形态学梯度也是放射科医师诊断时的重要线索。传统的3D CNN未能充分利用这一先验知识，可能限制模型对特定方向上细微萎缩的敏感性和可解释性。因此，本研究针对AD病理影像特征，对空间和方向特征定向建模，构建了一种三维定向注意力深度学习模型（DenseNet121-DirAtt3D），并进一步采用院内独立队列进行外部验证，以评估该模型在真实临床环境中的泛化能力、能否提供接近资深放射科医师水平的辅助判断，以及其作为辅助工具在不同年资医师之间的潜在应用价值和可解释影像学特征。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本回顾性研究严格遵守《赫尔辛基宣言》相关原则，阿尔茨海默病神经影像学倡议（Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, ADNI）项目已通过各参与中心的伦理委员会审批，ADNI/ADNI-GO、ADNI2及ADNI3阶段由各中心本地机构审查委员会（Institutional Review Board, IRB）审批，未设统一的伦理批准号，ADNI4阶段由Advarra IRB审批（批准文号：Pro00064250）。所有受试者在影像及临床数据采集前均签署书面知情同意书，其数据在去标识化后公开发布（网址：https://adni.loni.usc.edu/）^[16]。本研究仅使用经ADNI官网正式授权的去标识化影像与临床数据，不涉及任何个人隐私信息。本研究相关方法学和前期伦理审查工作已获得滨州医学院附属医院伦理委员会批准（批准文号：KT-46）。本院外部验证队列来源于滨州医学院附属医院既往临床MR图像及相关资料，仅用于独立外部测试，不参与模型训练、参数调整或超参数选择。针对本研究AD院内回顾性外部验证队列资料使用及免除受试者书面知情同意事项，滨州医学院附属医院伦理委员会已进行修正案审查并批准（批准文号：2026-KY-306）。

1.2 纳入标准与排除标准

       从ADNI数据库中纳入ADNI-1（2004~2010）、ADNI-GO（2009~2011）、ADNI-2（2011~2016）、ADNI-3（2016~2022）及 ADNI-4（2022~2024）受试者的基线三维T1加权成像（T1-weighted imaging, T1WI）及临床资料，本研究并未纳入ADNI全部受试者数据，而是纳入部分符合以下条件者：（1）基线明确诊断为AD或认知正常（cognitively normal, CN）；（2）具备质量可接受的三维T1加权sMRI图像；（3）临床资料完整，包括年龄、性别、简易精神状态检查量表（Mini-Mental State Examination, MMSE）等。排除标准：（1）图像存在严重运动伪影；（2）合并大面积脑梗死、脑肿瘤、严重脑外伤等显著影响脑结构的病变。

       本院外部测试队列来源于2025年4月至2025年12月期间在本院行MRI检查并符合纳排标准的连续回顾性病例。纳入标准：（1）完成标准化三维T1加权sMRI检查；（2）依据美国国立衰老研究所和阿尔茨海默病协会（National Institute on Aging and Alzheimer's Association, NIA-AA）诊断标准^[17]，经神经内科医师综合临床症状、体征、神经心理量表及随访资料，最终诊断为AD或CN；（3）临床及影像资料完整。排除标准与ADNI队列一致。

1.3 扫描方法

       ADNI队列采用多中心1.5 T和3.0 T MRI获取T1WI序列，扫描参数：TR 2300~2400 ms，TE 2.5~3.5 ms，翻转角8°~9°，层厚1.0 mm，无间隙，矩阵256×256。本院队列使用3.0 T MRI扫描仪（Siemens MAGNETOM Skyra，德国）及64通道头颅MRI线圈，采用三维T1WI序列，扫描参数：TR 2300 ms，TE 2.9 ms，翻转角8°，层厚1.0 mm，矩阵256×256，FOV 256 mm×256 mm。

1.4 图像预处理

       将原始的医学数字成像和通信（digital imaging and communications in medicine, DICOM）格式导出后，使用工具dcm2niix（v1.0.20220720）批量转换为神经影像技术倡议（neuroimaging informatics technology initiative, NIfTI）格式。随后使用高级归一化工具（advanced normalization tools, ANTs）软件库（v2.4.3）搭建预处理流程：首先在脑组织掩膜内应用N4 BiasFieldCorrection进行偏置场校正；随后使用antsBrainExtraction去除颅骨和非脑组织；最后使用antsRegistration将图像刚性配准到蒙特利尔神经学研究所152（Montreal Neurological Institute 152, MNI152）标准空间，并重采样到1.0 mm各向同性体素。配准后对每例图像体素强度均进行Z-score标准化，并进行视觉质控。视觉质控由两名具有脑MRI后处理经验的技师独立完成（分别具有5年和10年相关工作经验，职称分别为主管技师和副主任技师），评估时均不知晓受试者的临床诊断分组及其他临床信息，仅依据影像及预处理结果进行判断。质控内容包括：（1）原始T1WI是否存在明显运动伪影、重影、信噪比不足或视野截断；（2）脑提取结果是否存在明显脑组织缺失或非脑组织残留；（3）MNI152空间配准后中线结构、侧脑室、双侧海马及内侧颞叶区域与模板是否基本对齐。若任一环节出现影响解剖判读的明显异常，则判定为质控不通过并予以剔除；轻度边界不规则但不影响整体解剖判断者予以保留。两名评估者意见不一致时，由1名具有10年以上脑MRI后处理经验的主任技师复核并作最终判定。为降低主观评估偏倚，本研究采用统一预设质控标准及独立评估流程完成质控。为提高模型鲁棒性，仅在训练集中使用PyTorch（v2.6.0）和MONAI（v1.5.1），通过在线施加小幅旋转、平移、缩放、左右翻转及弱高斯噪声等操作进行数据增强，验证集和测试集不进行增强处理。

1.5 模型构建与训练

       选取DenseNet-121作为骨干网络，其致密连接结构具备优化梯度传播和特征复用的优势，适用于三维体数据的层级特征学习。为增强网络对AD相关方向性萎缩特征的建模能力，我们设计并集成了三维定向注意力模块。该模块以骨干网络输出的高层三维特征图为输入，采用空间分支、通道分支和方向分支并行建模。空间分支通过三维卷积生成空间注意图，以突出海马、内侧颞叶等关键解剖区域；通道分支通过全局上下文聚合实现通道重标定，自适应增强与分类相关的语义特征；方向分支则引入受Sobel算子启发的方向敏感卷积，以提取不同解剖方向上的形态学梯度信息，重点捕捉皮层变薄、脑沟加深和局部萎缩等方向依赖性改变。三个分支分别生成的注意图与原始特征图逐元素相乘后进行融合，输出增强特征用于后续AD/CN分类。该设计使模型能够同时关注病变空间位置、关键判别特征及其方向性变化，更契合AD结构萎缩的病理特点。整体网络架构流程如图1所示。

       模型训练采用PyTorch实现，损失函数使用带label smoothing的交叉熵损失，优化器为AdamW，初始学习率1×10^-4，权重衰减1×10^-5，学习率调度采用余弦退火策略。批大小根据显存定为12。针对AD和CN样本量轻度不平衡，模型采用类别加权损失平衡训练, 通过赋予少数类更高的权重，引导模型在优化过程中关注样本较少的类别，从而缓解类别分布不均对模型分类决策的影响。模型仅在ADNI训练集上训练，利用内部验证集进行超参数选择和早停，本院外部验证队列仅用于模型推理和最终性能评估，不参与任何训练或调参。

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图1  纳排流程与模型架构。1A：纳排标准与流程；1B：DenseNet121-DirAtt 3D网络模型架构图；1C为方向注意力架构机制。sMRI：结构磁共振成像；MLP：多层感知机；AD：阿尔茨海默病；CN：认知正常；DTA：三维注意力模块；Sobel：Sobel算子；ADNI：阿尔茨海默病神经影像学倡议。
Fig. 1  Study workflow and model architecture. 1A: Flowchart of participant inclusion and exclusion criteria; 1B: Architecture of the DenseNet121-DirAtt 3D network; 1C: Mechanism of the directional attention architecture. sMRI: structural magnetic resonance imaging; MLP: multi-layer perceptron; AD: Alzheimer's disease; CN: cognitively normal; DTA: directional three-dimensional attention module; Sobel: Sobel operator; ADNI: Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative.

1.6 模型性能评价及与不同经验医师一致性比较

       为全面评估模型的诊断性能，我们在各数据集上计算了一系列定量指标，包括曲线下面积（area under the curve, AUC）、准确率、特异度、敏感度和F1分数。并绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线直观展示模型的分类性能。二分类阈值默认设定为0.5，并在所有数据集中保持一致。诊断性能指标的95% CI均采用Bootstrap自助法（重采样次数n=2000）进行计算，表2消融试验结果作为描述性比较，仅报告点估计。选取两名经验不同的放射科医师：5年以下经验的初级医师和10年以上经验的资深放射科医师。研究采用严格的盲法设计，医师仅获知受试者的年龄、性别以及经过预处理的sMRI图像。医师对AD/CN的判断主要依据sMRI常用视觉萎缩征象进行综合评估，包括双侧海马及内侧颞叶萎缩、颞角扩大、脉络膜裂增宽，以及后部皮质或弥漫性皮质萎缩等，评估参考Scheltens内侧颞叶萎缩（Medial Temporal Lobe Atrophy, MTA）量表、Pasquier全脑皮质萎缩（Global Cortical Atrophy, GCA）量表和Koedam后部萎缩（Posterior Atrophy, PA）量表^{[18, 19, 20]}。在此基础上，每例受试者由医师给出AD/CN判断，并根据影像特征给出1~5分置信度评分（1分代表确信为CN，5分代表确信为AD；评分≥3分判定为AD）。直接采用该评分构建ROC曲线并计算医师的AUC；以二分类结果计算准确率、敏感度、特异度和F1分数，采用DeLong检验比较模型与医师的AUC差异，并报告相应的Z统计值。为了评估模型与医师及医师之间诊断一致性，将医师的1~5分置信度评分归一化到0~1区间后，分别计算模型预测概率与初级、资深医师及两位医师之间的组内相关系数（intra-class correlation coefficient, ICC）。ICC采用双向随机效应、绝对一致性、单次测量模型[ICC (2, 1)]；参考KOO等^[21]的标准，ICC≤0.50、0.50<ICC≤0.75、0.75<ICC≤0.90和ICC>0.90分别代表差、中等、良好和极好一致性。以上均为双侧检验，以P<0.05为差异具有统计学意义。

       为进一步评价固定阈值下模型与医师在相同病例上的实际分类决策表现，在外部测试集中进一步计算阳性预测值（positive predictive value, PPV）、阴性预测值（negative predictive value, NPV）、平衡准确率（balanced accuracy, BA）和Matthews相关系数（Matthews correlation coefficient, MCC）。采用连续性校正的McNemar检验比较总体分类结果差异。对模型分别与两位医师之间的配对分类比较所得P值，采用Holm-Bonferroni方法进行多重比较校正。进一步采用决策曲线分析（decision curve analysis, DCA）评估模型与医师在不同阈值概率下的临床净获益。模型直接采用输出概率进行分析，医师的1~5分置信度评分经线性归一化后映射至0~1区间纳入DCA，同时绘制“全部干预策略（treat all）”和“不干预策略（treat none）”参考策略曲线。

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表1  ADNI开发队列与本院外部队列AD和CN受试者的临床基线特征
Tab. 1  Baseline characteristics of AD and CN participants in the ADNI and external cohorts

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表2  ADNI 内部验证集的消融试验结果
Tab. 2  Ablation study on the ADNI internal validation set

1.7 统计分析

       采用Python（v3.9.21）的SciPy（v1.13.1）和scikit-learn（v1.6.1）库进行统计分析，对于基线人口学及临床资料，首先通过Shapiro-Wilk检验评估连续变量的正态性。近似正态分布的变量以均值±标准差表示，组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布变量以中位数（四分位距）表示，组间比较采用非参数曼-惠特尼U检验；分类变量以例数（百分比）表示，组间差异分析采用卡方检验；当理论频数不足时采用Fisher精确检验。考虑到存在多指标推断性比较，对外部测试集中模型与两位医师之间的AUC比较及固定阈值下配对分类比较所得P值采用Holm-Bonferroni方法进行多重比较校正；表1基线资料作为描述性特征展示，保留原始统计结果报告。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床基线特征资料

       在两个队列内，AD组和CN组在年龄、性别方面差异均无统计学意义（P>0.05），而AD组MMSE评分均低于CN组（均P<0.001）。分组符合预期的认知功能差异，且主要人口学特征相对均衡。具体基线资料见表1。

2.2 模型性能与泛化性

       与基线DenseNet-121模型相比，加入空间、通道或方向注意力分支均提高了ADNI内部验证集的分类性能，其中方向注意力分支带来的增益最明显；三分支联合的DenseNet121-DirAtt3D模型取得最佳性能，AUC和准确率分别为0.924和88.0%，高于基线模型的0.832和78.5%。各模型性能详见表2。DenseNet121-DirAtt3D模型在独立外部测试集中仍保持较高诊断效能和泛化稳定性，AUC为0.906（95% CI：0.818~0.976），准确率为88.9%，敏感度为95.0%，特异度为76.7%，F1分数为91.9%；ROC和详细指标可见图2、表3。模型在外部测试集中正确识别57例AD和23例CN，提示其对AD病例具有较高阳性识别能力；相应混淆矩阵见图3C。

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图2  模型及医师诊断效能的ROC 曲线图。2A：模型训练集的ROC 曲线图；2B：模型验证集的ROC 曲线图；2C：模型与医师测试集的ROC曲线图。ROC：受试者工作特征；AUC：曲线下面积；Senior Doc：资深放射科医师；Junior Doc：初级放射科医师。
Fig. 2  ROC curves of diagnostic efficacy for the model and radiologists. 2A: ROC curve of the model on the training set; 2B: ROC curve of the model on the validation set; 2C: ROC curves of the model and radiologists on the test set. ROC: receiver operating characteristic; AUC: area under the curve; Senior Doc: senior radiologist; Junior Doc: junior radiologist.

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图3  模型与医师诊断的混淆矩阵。3A：模型训练集混淆矩阵；3B：模型验证集混淆矩阵；3C：模型测试集混淆矩阵；3D：资深医师测试集混淆矩阵；3E：初级医师测试集混淆矩阵。AD：阿尔茨海默病；CN：认知正常。
Fig. 3  Confusion matrices for the diagnosis by the model and radiologists. 3A: Confusion matrix of the model on the training set; 3B: Confusion matrix of the model on the validation set; 3C: Confusion matrix of the model on the test set; 3D: Confusion matrix of the senior radiologist on the test set; 3E: Confusion matrix of the junior radiologist on the test set. AD: Alzheimer's disease; CN: cognitively normal.

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表3  模型及不同经验放射科医师在各数据集中的诊断性能
Tab. 3  Model and radiologists with different levels of experience across datasets

2.3 人机对比及一致性分析

       在外部测试集中，模型总体诊断效能接近资深放射科医师，并在固定阈值分类表现上优于初级医师。初级医师与资深医师AUC分别为0.804（95% CI：0.710~0.881）和0.893（95% CI：0.817~0.955）；经多重比较校正，模型与资深放射科医师AUC差异无统计学意义（Z=0.40，校正后P=0.691），较初级医师呈现更优趋势但差异无统计学意义（Z=2.03，校正后P=0.086）。模型的准确率、F1分数、PPV、NPV、BA和MCC均高于初级医师；配对McNemar检验进一步证实，模型在总体分类结果上优于初级医师（χ²=7.314，校正后P=0.014）。资深医师正确识别57例AD和22例CN，初级医师正确识别38例AD和25例CN，提示初级医师相较于模型及资深医师主要表现为AD漏判较多。DCA结果显示，在阈值概率0.21~0.80范围内，模型净获益曲线总体位于初级医师之上，并与资深医师在多数阈值区间接近。相关曲线、混淆矩阵与指标见图2C、图3D~3E、图4及表3, 表4。一致性分析显示，模型输出与资深医师评分之间一致性良好，而与初级医师一致性较差；两名医师之间为中等一致性。具体而言，两名医师间ICC为0.515（95% CI：0.346~0.657），模型与初级医师ICC为0.433（95% CI：0.273~0.576），模型与资深医师ICC为0.832（95% CI：0.761~0.882）。详见表5。

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图4  外部测试集中模型与医师的决策曲线分析。横坐标为阈值概率，纵坐标为净获益。模型在阈值概率约0.21~0.80范围内的净获益总体高于初级医师，并与资深医师接近。DCA：决策曲线分析；Net benefit：净获益；Treat all：全部干预策略；Treat none：不干预策略。
Fig. 4  Decision curve analysis of the model and physicians in the external test set. The x-axis represents the threshold probability, and the y-axis represents the net benefit. The overall net benefit of the model is higher than that of the junior physician and comparable to that of the senior physician within the threshold probability range of approximately 0.21 to 0.80. DCA: decision curve analysis; Treat all: treat-all strategy; Treat none: treat-none strategy.

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表4  外部测试集中模型与不同经验放射科医师的诊断指标
Tab. 4  Supplementary diagnostic metrics of the model and radiologists with different experience levels in the external test set

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表5  模型与医师诊断一致性分析
Tab. 5  Analysis of diagnostic consistency between the model and radiologists

2.4 可解释性与可视化

       模型判别依据在视觉层面与AD典型萎缩模式具有较好一致性。三维梯度加权类激活映射（3D gradient-weighted class activation mapping, 3D Grad-CAM）显示，在AD病例中高响应区域主要集中于双侧海马、内侧颞叶皮层及海马旁回相关区域；模型对部分新皮层亦有关注，而对小脑和背景噪声等非特异区域响应较低。代表性病例的三维注意力热图见图5。

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图5  测试集中AD病例的3D Grad-CAM注意力热图可视化。图中展示了三例代表性AD患者（A、B、C）的注意力分布。每例病例分别呈现了矢状位、冠状位与轴位三个正交切面（A1~A3、B1~B3、C1~C3）的高权重区域分布。对应的连续热图叠加显示可见A4~A6、B4~B6、C4~C6，用于直观呈现不同脑区对模型判别的贡献强度梯度。右侧色标表示归一化的Grad-CAM权重（0~1），暖色（红/黄）表示对模型分类贡献更高的区域。整体可见高权重激活主要集中内侧颞叶系统，包括海马及海马旁回相关区域，与AD的既有病理认知一致。AD：阿尔茨海默病；3D Grad-CAM：三维梯度加权类激活映射。
Fig. 5  3D Grad-CAM attention heatmap visualization for AD cases in the test set. Attention distributions are shown for three representative patients with Alzheimer's disease (A-C). For each case, sagittal, coronal, and axial orthogonal slices (A1-A3, B1-B3, C1-C3) are presented to illustrate the spatial distribution of high-weight regions. The corresponding continuous heatmap overlays (A4-A6, B4-B6, C4-C6) provide an intuitive view of the gradient of regional contribution to the model's decision. The color bar indicates the normalized Grad-CAM weight (0-1), where warmer colors (red/yellow) denote regions with higher contribution to classification. Overall, high-weight activations are predominantly localized to the medial temporal lobe system, including the hippocampus and parahippocampal gyrus-related regions, consistent with the current understanding of AD pathology. AD: Alzheimer's disease; 3D Grad-CAM: 3D gradient-weighted class activation mapping.

3 讨论

       本研究提出并验证了一种受临床先验启发的、集成三维定向注意力机制的深度学习模型。结果显示，模型在ADNI和外部测试集中均保持较高AD分类性能，诊断效能与资深放射科医师接近。此外，模型的决策依据在视觉层面具有解剖学可解释性。这一结果不仅验证了“三维定向注意力”在捕捉特异性萎缩特征中的有效性，也为构建AD及其他神经退行性疾病可解释、可泛化的临床辅助决策支持系统奠定基础。

3.1 模型性能及与不同经验放射科医师一致性

       本研究结果显示，DenseNet121-DirAtt3D模型在ADNI内部验证集中优于基线模型，表明了定向注意力机制能有效增强对AD相关结构特征的提取。外部测试集在年龄结构和成像场强方面与ADNI开发集并不完全一致：ADNI包含1.5 T和3.0 T混合扫描，而本院队列均为3.0 T，且本院AD患者平均年龄略低。因此，外部测试结果可在一定程度上反映模型面对跨中心数据分布差异时的表现。模型在未经微调的情况下仍保持AUC>0.9，仅轻度下降，表明模型具备较好的泛化能力，为后续开展人机对比研究提供了可靠基础^[22]。此外，本院队列AD组MMSE中位数为20.0，这表明在认知损害程度较重的真实临床队列中，模型展现出优异的阳性识别能力。在人机对比研究中，模型的AUC与资深放射科医师差异无统计学意义，但是AUC主要反映整体排序能力，并不完全等同于固定阈值下的实际分类决策表现。为此，本研究进一步采用连续校正的McNemar检验比较模型与医师在相同病例上的配对分类结果，结果显示模型在总体分类表现上显著优于初级医师，而与资深医师总体接近。这提示模型的临床辅助价值不仅体现在排序能力上，也体现在实际分类决策层面。一致性分析显示，两名医师之间的ICC提示中等一致性，表明即使在统一成像与判读条件下，不同年资医师之间仍存在一定的主观差异；模型与资深放射科医师之间呈现良好一致性，说明模型输出概率与资深医师评分趋势较为接近。结果表明，模型有望成为辅助决策工具，帮助缩小不同年资医师之间诊断差异，并为构建人机协同流程提供依据。

3.2 研究现状与三维定向注意力的应用价值

       近年来，深度学习技术已广泛应用于AD的神经影像学分析中，并取得显著进展。韩英妹等^[23]总结了基于3D CNN的AD分类研究，指出在大规模数据集上，模型已能实现较高的分类性能。单模态sMRI研究方面，GHOSH等^[24]基于轻量化MobileNet架构在ADNI实现了约81.9%的测试集准确率。为进一步提升性能，RAHMAN等^[25]引入元引导交叉注意力机制，将临床文本数据与MRI图像特征深度融合，ANSARI等^[26]结合了MRI和正电子发射断层显像（positron emission tomography, PET）等信息。这些多模态融合策略都能够获得较好的AD诊断准确率。但是，上述研究多数沿用了自然图像处理中各向同性的特征提取策略，即卷积核在所有空间维度上以相同的权重聚合信息。这与AD的神经病理学特征存在显著的语义鸿沟。FISCHL等^[27]经典形态测量学研究早已证实，AD脑组织的萎缩并非均匀发生，而是具有明确的解剖学方向性：即皮层的变薄主要沿皮层表面法线方向（由外向内）进展，而脑沟的增宽则沿切线方向延伸。CHAN等^[28]也指出常规方法往往因忽视方向性依赖而导致高频结构细节的丢失或过度平滑。因此，传统3D CNN的立方体感受野在捕捉沿特定解剖轴向演变的细微形态学梯度方面存在局限，可能导致关键的早期病理特征被“平滑”或遗漏。此外，跨中心泛化能力也是目前研究领域中的关键瓶颈。由于场强、参数及人群构成等差异，不同中心数据常存在域偏移^[29]。BRON等^[30]研究显示，单中心数据集训练的模型在面对异质性较高的外部临床数据时，诊断效能可能降低10%以上。因此，基于上述背景，本研究聚焦单模态sMRI，提出三维定向注意力机制模型，在不依赖稀缺多模态数据前提下，构建一种能够精确刻画AD病理萎缩的方向特异性，并有效应对跨中心域偏移的鲁棒模型。

       DirectionTripleAttention3D的创新不在于简单叠加多个注意力模块，而在于将AD方向性萎缩先验显式编码到三维特征建模过程中，使模型能够同时建模病变位置、判别语义和解剖方向性改变。与常见注意力机制相比，DirectionTripleAttention3D具有更明确的疾病先验驱动特征。压缩与激励模块（squeeze-and-excitation, SE）主要通过全局池化和通道重标定强调“哪些通道更重要”，其关注重点在通道维；卷积块注意力模块（convolutional block attention module, CBAM）进一步串联通道注意与空间注意，可同时建模“哪些特征重要”与“病变位于何处”，但其空间建模仍主要停留在位置显著性层面，未刻画解剖结构改变的方向依赖性。DirectionTripleAttention3D在利用空间与通道注意力分支协同定位关键解剖区域并筛选核心特征通道的基础上^{[31, 32]}，进一步通过在网络的高层特征图中嵌入方向感知分支，利用受Sobel算子启发的方向卷积^[33]，将AD脑萎缩沿特定解剖方向进展的先验知识嵌入特征提取过程，并采用三分支并行协同建模“位置—语义—方向”三个维度。该设计并非单纯增加模块复杂度，而是针对AD形态学改变机制进行定制化建模，因此更能解释消融试验中方向分支带来的最大性能增益，也使模型性能提升与“方向性萎缩先验建模”之间形成明确对应关系。此外，该机制通过引入方向梯度信息，有助于减少模型对绝对灰度分布的依赖，并可能提升其对局部噪声及轻微姿态差异的适应能力，从而为模型在异质性临床数据中的泛化表现提供了解释 ^[34]。结果表明，在sMRI中精确量化脑组织萎缩的方向性特征，是提升AD影像学诊断效能的重要因素。这不仅为现有辅助诊断模型赋予更强的解剖学解释性，也为探索基于磁共振数据的神经退行性疾病新型影像标志物奠定基础。

3.3 临床应用价值与可解释性

       从临床角度看，AD的影像学诊断不仅需要较高的准确性，还需具有足够的可解释性和可推广性^[35]。DenseNet121-DirAtt3D模型在ADNI及本院队列中均表现出稳定性能，且ROC曲线形态和混淆矩阵分布表明，在常用阈值附近同时兼顾较高敏感性和特异性，有望在临床筛查与诊断中发挥作用。探索性DCA显示，在主要临床阈值范围内，模型的净获益总体高于初级医师，并与资深医师接近，提示其潜在价值不仅体现在统计学排序能力上，也体现在临床阈值决策层面的获益改善。进一步分析其临床应用价值，本模型在分级诊疗体系中具有潜在辅助应用价值。对于缺乏神经影像专家的基层医疗机构，该模型可提供接近专家级水准的辅助诊断支持，作为初筛工具辅助低年资医师识别典型及部分非典型AD病例，模型的介入有望缩小初级医师与资深医师之间的差距，有效降低因经验不足导致的漏诊率，推动区域间AD影像诊断水平的同质化。对于高水平的三甲医院或专科中心，该模型未来有望成为可靠的辅助诊断工具融入临床，在医师疲劳或面对疑难病例时提供客观参考，通过人机协同模式进一步提升诊断的一致性，减轻影像科医师日益增长的工作负荷。

       此外，解决深度学习的“黑箱”问题是建立临床信任的关键^[36]。本研究采用3D Grad-CAM对模型注意力分布进行可视化解析，以揭示其判别过程中最具贡献的脑区，结果显示，在视觉层面模型主要关注海马体和内侧颞叶等AD核心病理区域^[37]，整体空间分布与 BRAAK等^[38]分期中神经退行性改变的病理演进路径吻合，这种 “生物学合理性”证实了模型是基于真实的解剖病理形态学改变而非偶然特征或者噪声伪影等进行决策，这种病理一致性有效验证了模型的鲁棒性，并增强临床医师对模型的信任，降低“黑箱”决策带来的不安全感。

3.4 局限性及展望

       本研究仍存在一定局限性。首先，本研究尽管纳入了公共数据库和单中心临床队列，但外部测试集样本量相对较小，且AD和CN比例不均衡，可能存在选择偏移，且模型与医师的一致性可能在一定程度上受限于单中心数据的特定分布，导致模型对AD的识别表现更为敏感，而对CN的特异度评估产生波动。虽然采用Bootstrap自助法（重采样2000次）来提供更稳健的统计估计，但是外部单中心数据的成像协议和人群特征仍可能限制结论的普遍性，未来需在更大规模、多中心、比例均衡的队列中进一步验证模型的泛化稳定性。其次，本研究目前重点开展了AD与CN的二分类任务，对于临床上更为棘手和具有更大干预价值的轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）转化预测尚未涉及，但本模型在典型萎缩模式识别上取得的成功，充分证明了三维定向注意力模块在捕捉细微形态学梯度方面的有效性与潜力。未来计划收集包含纵向随访的MCI 队列数据，后续研究中结合迁移学习等技术，将该架构拓展应用于MCI的早期识别与转归评估。第三，本研究仅基于单模态三维T1加权sMRI，未融合PET、功能MRI或脑脊液生物标志物等多模态数据，多模态信息可能进一步提升对早期及非典型AD的识别能力。未来应探索多模态融合及可解释性约束训练等策略，推动三维定向注意力深度学习模型真正融入临床工作流。最后，本研究对模型可解释性的评估目前主要停留在视觉-解剖一致性层面，尚未开展基于标准脑区图谱的感兴趣区（region of interest, ROI）定量验证。未来研究计划结合海马、内嗅皮层及海马旁回等预设解剖学ROI，采用热图质量占比、体素级空间重叠率及质心距离等客观定量指标，对模型的可解释性进行更为严谨和系统的量化评估。

4 结论

       综上所述，本研究提出了一种临床启发的、基于三维定向注意力的深度学习模型。该模型在AD的sMRI分类中展现出较高准确率、较好的跨中心泛化性及视觉层面良好的解剖学可解释性。其整体诊断效能接近资深放射科医师，并优于初级医师，有望作为一种客观、高效的辅助工具，推动AD影像学诊断的标准化与精准化。同时，本研究展示了一种以临床问题为驱动的模型设计思路，将三维影像的各向异性难题转化为方向注意力机制，使模型从通用黑盒特征提取转向面向特定疾病形态学机制的定制化建模。