0 引言

       高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia, HHcy）是以血浆同型半胱氨酸（homocysteine, Hcy）水平高于15 µmol/L为诊断标准的代谢异常，常与心血管病、糖尿病、神经系统退行性病变等疾病的病理过程关联^{[1, 2]}。Hcy属于含硫氨基酸，是蛋氨酸和半胱氨酸代谢的重要中间产物；Hcy通过再甲基化、转硫化途径，可分别代谢为蛋氨酸、胱硫醚；当代谢过程受阻时，造成Hcy积累，进而引发HHcy^{[3, 4, 5]}。HHcy通过促进氧化应激、诱导炎症反应、加剧内皮功能障碍等途径，造成广泛的血管内皮损伤和动脉粥样硬化，被认为是脑血管病的关键影响因素，同时亦是发生认知障碍（cognitive impairment, CI）的独立危险因素^{[6, 7, 8]}。

       CI泛指个体在语言、注意力、执行力、学习记忆、感知运动及社会认知等认知领域出现功能受损，导致个体独立完成日常活动能力下降的一类症状或综合征^{[9, 10]}。Hcy与阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）、血管性认知障碍（vascular cognitive impairment, VCI）等疾病密切相关，Hcy水平升高可以增加罹患CI风险^{[11, 12]}。随着全球人口老龄化加剧，中国同诸多国家均面临着日益加重的CI与AD疾病负担^{[13, 14]}。研究表明，在我国约20%的老年人群存在轻度CI（mild CI, MCI），该群体每年近6%的MCI进展为AD，造成家庭和社会的沉重压力^[15]。因此，早期识别HHcy引发的CI，降低其发生风险具有重要意义。MRI能够可视化脑神经活动、绘制网络图、探索疾病的潜在机制，尤其在识别MCI、AD等神经退行性疾病方面作用显著^{[16, 17]}。多种MRI技术可从灰质与白质体积、白质纤维束完整性、脑血流灌注、脑内代谢物浓度，以及脑区自发神经活动与功能连接（functional connectivity, FC）等多维度入手，实现对脑结构和脑功能改变的全面、动态且系统综合评估；主要方法包括基于体素形态学测量（voxel-based morphometry, VBM）、弥散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）、动脉自旋标记（arterial spin labeling, ASL）、磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy, MRS）、静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）等^{[18, 19]}。既往综述多侧重于单一模态或传统影像分析。本文通过总结近些年应用多种MRI技术，包括VBM、DTI、ASL、MRS、rs-fMRI，研究HHcy伴发CI的相关文献，构建多模态MRI的综合论述框架，使多模态MRI能够更聚焦于精准识别影像标志物，阐释与认知损伤的关联，提供探索HHcy神经机制的重要方法。

1 文献检索

       本研究为叙述性文献综述，检索数据库包括中国知网（CNKI）、万方数据库、PubMed及Web of Science，检索时间范围自建库至2026年1月；中文检索词包括“同型半胱氨酸”“认知障碍”“磁共振成像”“功能磁共振成像”“扩散张量成像”等；英文检索词包括“homocysteine” “cognitive impairment” “magnetic resonance imaging”“functional MRI”“diffusion tensor imaging”等，并采用关键词组合方式进行检索；结合本文研究主题，筛选纳入与研究内容密切相关的文献加以整理分析，同时参考部分背景文献辅助综合归纳。

2 HHcy伴发CI机制

       Hcy是人体内蛋氨酸代谢过程中产生的非蛋白质氨基酸，能够在叶酸、维生素B6/B12等辅酶催化下迅速代谢，当维生素缺乏或相关酶活性下降时，Hcy浓度将显著升高^{[20, 21]}。血液中Hcy浓度≥15 μmol/L时，即可诊断为HHcy，Hcy每升高1 μmol/L，CI风险增加3%^{[13, 22]}。HHcy伴发CI的机制尚不完全清晰，研究显示本病同氧化损伤、炎症反应、血管内皮功能失调及认知脑区萎缩等密切关联^{[23, 24]}。Hcy过度激活N-甲基-D-天冬氨酸受体诱发钙超载和兴奋性毒性，并与线粒体氧化应激协同加剧神经损伤；Hcy可以异常调控凋亡蛋白，间接干扰叶酸、维生素B12代谢，造成神经元衰亡；Hcy亦经过表观遗传机制抑制脑源性神经营养因子表达，干扰神经元存活能力与突触可塑性，参与CI发生^{[25, 26]}。Hcy在金属离子或NO催化下直接生成活性氧（reactive oxygen species, ROS），激活蛋白酶激活受体-4通路，上调烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶、下调硫氧还蛋白，进一步促使ROS产生，损伤血管内皮；HHcy可加剧中性粒细胞释放超氧阴离子，抑制抗氧化，引发系统性血管损伤与脑内氧化应激，损害脑微循环及神经元功能，是导致CI的重要机制^{[27, 28]}。Hcy可拮抗NO保护作用，降低NO合酶活性和生物利用度，削弱血管舒张及抗血栓功能；Hcy通过抑制抗氧化酶表达、加重脂质过氧化，推动泡沫细胞形成，加剧内皮损伤，最终促成CI^{[27, 29]}。Hcy上调白细胞介素-1β/6/12等炎性细胞因子、免疫球蛋白超家族黏附分子的表达，增强单核细胞与血管内皮的黏附作用，启动血管炎症反应；在HHcy病理状态下，C反应蛋白、转化生长因子-β1等促炎因子异常表达，激活全身及脑局部炎症反应，加重微血管内皮损伤、血脑屏障通透性增加和神经元毒性损伤，推动CI进展^{[27, 30]}。

       以上HHcy伴发CI的病理过程互相交织，共同导致脑微循环障碍、慢性低灌注及动脉粥样硬化，破坏脑内稳态，损伤认知功能。通过MRI的多种模态实现综合检测，结果与病理机制相互对应，为后续HHcy伴发CI的MRI研究给予佐证。

3 HHcy伴发CI多模态MRI研究

3.1 HHcy伴发CI的VBM探索

       基于体素形态学测量（voxel-based morphometry, VBM）是自动化神经影像技术，以体素为基本单位，对灰质（gray matter, GM）、白质（white matter, WM）进行定量评估，通过统计参数反映检测组间灰质密度和白质体积的区域性差异，进而识别与认知功能、行为模式或疾病状态相关的脑结构变化^{[31, 32]}。

       张璐璐等^[33]通过VBM探讨HHcy伴发MCI灰质体积（gray matter volume, GMV）与Hcy水平的相关性，检验结果显示，健康对照（healthy control, HC）组Hcy的中位数是11.08 μmol/L，MCI组Hcy中位数达17.26 μmol/L；应用VBM分析发现，同HC对比，MCI组右中扣带回、左脑岛、左枕中回及双侧梭状回的GMV显著减小；Hcy水平与双侧梭状回的GMV呈负相关；提示Hcy经由调节脑结构变化参与MCI的病理过程。KONG等^[34]基于VBM研究H型高血压（H-type hypertension, HTH）的GMV、Hcy与CI相关性发现，对比HC，HTH组默认模式网络（default mode network, DMN）内左顶下小叶、右内侧前额叶及双侧颞中回等核心脑区的GMV显著减小；所述脑区的GMV与简易精神状态检查（Mini-Mental State Examination, MMSE）量表评分呈正相关，萎缩程度与Hcy水平呈负相关；证明HTH脑萎缩程度与Hcy水平存在正向关联，Hcy可促使脑结构发生损伤性改变，进而介导CI的发病过程。

       VBM能够为HHcy伴发CI的脑结构研究提供客观影像凭据；患者特定脑区的GMV显著减小，涉及记忆、执行能力及信息整合等核心认知过程；基于此，HHcy可驱动与认知功能密切相关的脑区发生结构性萎缩，参与CI的病理进程。

3.2 HHcy伴发CI的DTI探索

       DTI是基于水分子在脑白质微结构中的扩散特征，借助各向异性分数（fractional anisotropy, FA）、轴向扩散率（axial diffusivity, AD）、径向扩散率（radial diffusivity, RD）及平均扩散率（mean diffusivity, MD）等核心参数的变化情况，无创评估白质纤维束的密度、走向一致性及髓鞘完整性等关键生物学信息，实现神经损伤程度的定量分析^{[35, 36, 37]}。

       ZHANG等^[38]利用血管周围空间的弥散张量成像（diffusion tensor imaging analysis along the perivascular space, DTI-ALPS），对HHcy的脑类淋巴系统功能进行研究，发现同HC相比，HHcy伴CI组认知功能评分显著降低，双侧脑室周围投射纤维和联合纤维所处区域的DTI-ALPS值明显下降；DTI-ALPS值减低、MMSE/MoCA评分下降均与血清Hcy水平升高呈负相关；推测脑类淋巴系统功能受损在Hcy诱导CI的病理过程中起媒介作用，可能是HHcy伴发CI的核心病理环节。雷武刚等^[39]研究CI患者血清Hcy水平与DTI的相关性，发现同HC相比，疾病组额叶、枕叶、双侧脑室周围及颞叶等多个脑区的MD值显著升高，血清Hcy水平亦显著增高；双侧额叶、枕叶、侧脑室周围及丘脑的MD值与执行能力关联，颞叶MD值与记忆力相关，双侧脑室周围MD值则关乎注意力；提示MD指标可以反映Hcy介导神经微结构损伤对认知功能的特异性影响。张舞青^[40]采用DTI分析HHcy伴发CI脑WM微观结构改变与认知功能的关系，发现同HC比较，HHcy组双侧半卵圆中心、双侧颞叶及双侧脑室周围白质的FA值显著降低，MD值升高；此种特定白质区的FA值与MMSE、MoCA评分呈正相关，MD值与MMSE、MoCA评分呈负相关；证明前述脑区白质的FA值、MD值可作为反映认知功能受损程度的可靠影像指标。张建强等^[41]应用DTI探讨HHcy同卒中后认知障碍（post-stroke cognitive impairment, PSCI）的关联性，发现与无卒中后认知障碍（non-PSCI, n-PSCI）相比，PSCI组Hcy水平显著高于n-PSCI组，基底节、顶叶及额颞叶等脑区的FA值明显降低；提示基底节、枕叶、顶叶及额颞叶脑区的FA值以及血清Hcy水平均是PSCI发生的危险因素。

       DTI能够直接显示HHcy伴发CI患者WM微结构异常，主要表现为FA降低、MD升高及脑类淋巴系统功能受损等特异性改变；WM纤维完整性受损与脑内代谢系统功能障碍的协同作用，共同构成HHcy伴发CI的病理基础。

3.3 HHcy伴发CI的ASL研究

       ASL属于无创磁共振灌注成像技术，利用动脉血中的水分子作为内源性示踪剂，定量测定脑血流量（cerebral blood flow, CBF）、脑血容量及动脉通过时间等灌注参数，生成相应的参数分布图；该技术核心优势在于能够直接、定量地捕捉脑血流动力学的动态变化，在实时反映脑灌注状态方面更具独特价值^{[42, 43, 44]}。

       刘建康等^[45]采用ASL检测HHcy伴发CI的全脑CBF，发现与HC对比，HHcy组脑室旁、皮质下及全脑的CBF均降低，并与MoCA评分呈正相关；CBF的降低程度存在区域差异，脑室旁降低最明显，皮质下次之，全脑整体降低幅度最小；HHcy通过损伤血管内皮促进动脉硬化，导致脑室旁CBF显著减少及皮质下血流灌注不足，影响认知功能；全脑平均CBF降低幅度较小或因脑区代偿/稀释效应，形成“梯度式”下降模式；提示“梯度式”CBF下降，在发生CI过程中起关键作用。李明旭^[46]从脑灌注角度探究Hcy对小动脉硬化型脑小血管病（arteriolosclerotic cerebral small vessel disease, aCSVD）认知功能的影响机制，发现与aCSVD非CI组比较，aCSVD伴CI组全脑GM、双侧额中回及右内侧眶额叶皮质的CBF显著降低，左海马CBF增加；表明HHcy通过改变全脑GM和特定脑区的灌注水平，对aCSVD的认知功能产生影响。沈抒怡^[47]应用ASL分析HHcy伴发CI的MRI数据，发现与HC对比，HHcy组双侧颞叶、顶叶及放射冠的CBF显著降低；进一步分析提示，HHcy的CBF下降首先累及颞叶皮质、顶叶皮质、放射冠白质，随后扩展至额叶和丘脑；表明Hcy可能通过损害上述脑区的血流灌注，成为诱发CI的重要因素。

       ASL研究表明，HHcy伴发CI可见脑室旁、皮质下、颞叶、顶叶等关键脑区CBF呈区域差异性降低，且降低幅度与CI严重程度呈正相关；此类区域特异性灌注异常模式为揭示Hcy介导CI的神经血管耦合机制提供了思路。

3.4 HHcy伴发CI的MRS探索

       MRS作为目前唯一能够无创观察活体组织代谢变化的MRI方法，通过检测氢质子或磷原子在不同化合物间的进动频率差异，生成特征性共振峰，从而实现对脑组织关键代谢物的定量分析，主要代谢产物包括氮-乙酰天门冬氨酸（N-acetylaspartate, NAA）、胆碱（choline-containing compounds, Cho）、肌酸（creatine-containing compounds, Cr）及肌醇（myoinositol, MI）等^{[48, 49]}。

       余天云^[50]使用MRS检测HHcy伴发CI的脑小血管病（cerebral small vessel disease, CSVD），脑内物质代谢变化与认知的关联，发现同HC相比，疾病组额叶、半卵圆中心的NAA/Cho、NAA/Cr比值降低；左额叶的NAA/Cr比值与MoCA评分呈正相关，海马NAA/Cho比值与MoCA评分亦呈正相关，半卵圆中心NAA/Cr比值与MoCA评分呈负相关；提示Hcy是CSVD引发CI的危险因素，NAA/Cho、NAA/Cr可以成为监测CI的敏感指标。刘莹莹^[51]对HHcy伴发CI进行MRS评估，发现与HC相比，HHcy组海马的NAA/Cr、NAA/Cho+Cr比值显著降低，且与MoCA评分呈正相关；表明HHcy伴发CI存在海马神经元代谢损伤，受损程度与认知功能下降相关。戴京红^[52]运用MRS探讨HHcy伴发CI的慢性脑供血不足（chronic cerebral circulation insufficiency, CCCI）状态下，脑内物质代谢变化与认知损害的相关机制；同HC比较，HHcy组额叶、颞叶及半卵圆中心的NAA/Cr、NAA/Cho比值均显著降低，颞叶MI/Cr比值显著升高；额叶、颞叶、半卵圆中心的NAA/Cr、NAA/Cho比值同MMSE、MoCA评分呈正相关，颞叶MI/Cr比值与认知评分呈负相关；证实HHcy伴发CI的CCCI认知下降与脑内特定区域代谢物比值异常直接关联。

       MRS研究发现，HHcy伴发CI额叶、半卵圆中心及海马等重要脑区的NAA/Cho、NAA/Cr比值普遍降低，下降程度与MoCA等认知评分呈正相关，NAA/Cho与NAA/Cr比值能够敏感反映神经元损伤及能量代谢障碍，可以作为监测CI发生、进展的潜在生物标志物。

3.5 HHcy伴发CI的rs-fMRI研究

       rs-fMRI基于0.01~0.10 Hz低频血氧水平依赖（blood oxygen level dependent, BOLD）信号，无创揭示脑自发活动特征及脑区之间的FC变化模式，为神经、精神疾病早期诊断和机制研究提供有效影像标志物；常用分析方法包括低频振幅（amplitude of low frequency fluctuation, ALFF）、局部一致性（regional homogeneity, ReHo）及FC等^{[53, 54, 55]}。彭程宇^[56]应用rs-fMRI研究HHcy的PSCI认知异常，发现同HC比较，疾病组双侧前扣带回（anterior cingulate cortex, ACC）、左后扣带回（posterior cingulate cortex, PCC）/楔前叶的ReHo值降低，PCC的ALFF值亦显著下降；前DMN与后DMN（posterior DMN, pDMN）、PCC与右额叶内侧回、双侧丘脑、右小脑第二亚区之间的FC降低；双侧ACC的ReHo值与符号数字测验、复杂图形测验得分呈正相关，左PCC/楔前叶的ReHo值与顺序数字广度测试得分呈正相关；PCC同右侧小脑第二亚区的FC值与MoCA评分、符号数字测验得分呈显著正相关，同连线测验-B得分呈显著负相关；pDMN的FC与听觉词语学习延迟测验、复杂图形延迟测验呈正相关，且与总Hcy（total Hcy, tHcy）水平呈负相关；表明DMN的核心节点存在局部神经元活动异常及网络连接紊乱，血浆tHcy水平升高通过损伤pDMN的FC参与PSCI病理过程。

       rs-fMRI发现，HHcy伴发PSCI的DMN核心节点存在局部神经元活动异常和网络连接紊乱，血浆tHcy水平升高特异性损伤pDMN的FC，参与PSCI病理过程；目前该领域rs-fMRI文献甚少，有待深耕。

4 小结与展望

       综上，多模态MRI从脑结构萎缩、白质微结构完整性受损、主要代谢物浓度改变、脑血流灌注降低及静息态脑功能活动异常等多个角度，全面阐释HHcy伴发CI的中枢机制。

       VBM表明HHcy伴发CI在梭状回、扣带回、内侧前额叶等记忆、执行功能相关脑区出现GMV萎缩；DTI显示脑白质纤维束的微观结构损伤，表现为FA降低、MD升高，其衍生的DTI-ALPS指数提示可能存在脑类淋巴系统功能受损；ASL证实HHcy伴发CI存在以脑室旁、皮质下及颞顶叶为主的区域CBF梯度式下降；MRS检测到额叶、海马等关键脑区的NAA/Cho、NAA/Cr比值下降，反映神经元损伤和能量代谢障碍；rs-fMRI提示HHcy伴发CI的DMN核心节点ReHo/ALFF异常及网络内部FC紊乱。

       尽管多种模态MRI在HHcy伴发CI的研究中已取得较大进展，但仍存在若干不足：（1）多数研究样本量有限且人群异质性强，可能影响结论的普适性；（2）纵向证据匮乏，横向设计难以揭示疾病发展与认知演进的因果关系；（3）影像采集参数、预处理流程及诊断标准尚不统一，阻碍跨中心数据的有效整合与比较；（4）临床常用认知量表对CI的评估较粗略，对执行功能、视觉空间处理、社会认知等特异性认知域的检测敏感性不足；（5）在CI领域，BOLD-fMRI是具有重要临床价值的MRI序列，尚未在现有研究中得到充分应用与深度探索。

       当今，MRI技术蓬勃发展，高场强MR凭借亚毫米级分辨率，能够精细诠释脑组织微观结构；压缩感知、并行成像及深度学习在扫描序列中的应用，将大幅缩短扫描时间；诸多技术进展共同为HHcy伴发CI研究提供高效且保真的影像数据获取基础^{[57, 58]}。通过融合基因、MRI数据、血液等多维度信息，应用人工智能算法，推动分子-影像-临床指标的关联研究，开发影像组学模型，从而为及早诊断与针对性干预HHcy构建更完善的理论框架^[59]。