0 引言

       帕金森病（Parkinson's disease, PD）是一种发病率随年龄增长而升高的常见神经退行性疾病，严重影响患者生活质量^{[1, 2, 3]}。其经典病理特征为黑质致密部多巴胺能神经元进行性丢失，纹状体多巴胺水平随之下降，进而引发静止性震颤、运动迟缓等典型运动症状，同时常合并认知障碍、睡眠异常等非运动症状^{[4, 5, 6, 7]}。传统观点认为PD病理主要局限于黑质-纹状体系统，然而，随着神经影像学的发展，越来越多的证据表明PD的病理改变广泛累及多个脑区，其中小脑的作用受到日益关注^[8]。小脑不仅调节运动协调与平衡，也参与认知、情感等高级功能^{[9, 10]},其通过多条环路与大脑皮层、基底节及脑干紧密连接，这些环路的异常可能与PD多种症状密切相关^[11]。

       多模态磁共振成像技术具有无创、可重复、多维度的优势，已成为研究PD脑改变的重要工具^[12]。通过整合结构MRI（structural MRI, sMRI）、扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）、血氧水平依赖功能MRI（blood oxygenation level dependent-functional MRI, BOLD-fMRI）、定量磁化率成像（quantitative susceptibility mapping, QSM）及磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy, MRS）等多种成像技术，可从不同角度全面评估PD患者小脑的改变特征，为深入理解小脑在PD病理生理过程中的作用提供新的视角^[13]。然而，已有关于PD小脑的综述多聚焦于单一模态或特定临床症状，缺乏对多模态MRI技术整合应用的系统梳理，且对小脑深部核团、白质微结构及功能连接异常的综合分析不足，亦缺少对纵向演变规律的关注。为此，本综述首次系统整合sMRI、DTI、BOLD-fMRI、QSM及MRS等多模态证据，重点探讨小脑结构与功能改变与PD运动及非运动症状之间的关联，弥补了前期综述在多模态整合、临床相关性分析及病理机制阐释方面的不足，以期为PD的早期诊断、病情监测和治疗评估提供影像学依据。

1 文献检索与筛选

       为系统梳理多模态磁共振成像技术在PD小脑改变中的应用研究，本文遵循系统性文献检索原则。检索数据库为PubMed与Web of Science核心合集，检索时间范围为2022年至2026年。

       检索策略采用主题词与自由词相结合的方式，英文检索式构建如下：

       ("Parkinson's disease" OR "Parkinson disease" OR "PD") AND ("cerebellum" OR "cerebellar") AND ("magnetic resonance imaging" OR "MRI" OR "structural MRI" OR "diffusion tensor imaging" OR "DTI" OR "functional MRI" OR "fMRI" OR "quantitative susceptibility mapping" OR "QSM" OR "magnetic resonance spectroscopy" OR "MRS")。文献类型限定为期刊论文及综述。

       纳入标准：（1）文献主题与应用多模态MRI技术研究PD小脑结构、功能、代谢或铁沉积等改变相关；（2）文献类型为临床研究类（包括横断面研究、纵向研究、病例对照研究）及高质量综述。

       排除标准：（1）重复发表的文献；（2）资料信息缺失或无法获取全文的文献；（3）动物实验、尸体研究或个案报道。

       经上述检索策略初步获得相关文献后，通过去重、阅读标题和摘要初筛、阅读全文复筛，最终纳入57篇符合标准的文献。纳入文献的类型分布为：临床研究（横断面/纵向/病例对照）及综述。本综述基于上述57篇文献，对PD小脑的多模态MRI研究证据进行系统整合与分析。

2 sMRI

       sMRI作为最常用的脑成像技术之一，能够提供详细的脑解剖结构信息，为研究PD患者小脑形态学改变提供了重要手段。PD作为一种神经退行性疾病，不仅会诱发大脑形态学发生改变，还会导致小脑的功能或结构改变^[14]。随着图像采集技术和分析方法的不断改进，sMRI利用VBM技术，已能够实现对小脑各个亚区的精确分割和体积定量，为揭示PD小脑结构改变的细节特征奠定了基础^{[15, 16]}。

       多项研究表明，PD患者小脑体积存在特异性改变模式。早期研究发现，与健康对照（healthy controls, HC）组相比，PD患者小脑总体积虽差异无统计学意义，但部分区域的灰质体积呈现减少趋势，这种改变在疾病晚期尤为明显^[17]。近年来，小脑不同功能亚区的改变特征逐渐引起关注。PIETRACUPA等^[18]发现PD患者的齿状核、顶核和中间核体积显著低于HC，而小脑感觉运动区和认知功能区的叶状体积则与HC相比差异无统计学意义。这一发现提示，在PD早期阶段，小脑深部核团（deep cerebellar nuclei, DCN）可能已经发生萎缩性改变。

       疾病严重程度与分期对小脑结构改变的影响也受到研究者的广泛关注。KERESTE等^[17]根据Hoehn-Yahr（H-Y）分期对PD患者进行分组分析发现，尽管总体小脑体积变化不明显，但特定小脑叶已出现阶段性改变：早期患者前叶（如小叶Ⅴ）体积相对增大，而随着分期进展，小脑总体积逐渐缩小，且ⅦB小叶萎缩最为显著，提示小脑结构改变具有一定的阶段依赖性。进一步的纵向研究亦支持这一动态变化模式，YUN等^[19]基于精细小叶分割方法发现，PD患者在疾病早期小脑白质体积可出现短暂性增加，而在随后的2~3年中逐渐下降，且这种变化主要定位于脚Ⅰ及小叶Ⅸ等区域，同时呈现一定的侧化特征。

       综上，sMRI不仅能够定量评估PD患者小脑结构改变，还为揭示其与临床症状之间的关系提供了重要依据。从病理角度看，DCN（如齿状核）萎缩可能反映神经元丢失及退行性改变，而特定小脑叶体积的异常变化则可能与运动控制网络的重构及代偿机制相关。在临床层面，小脑结构改变与震颤、姿势步态障碍及疾病分期等密切相关，提示其在不同症状表型中的差异性作用。此外，小脑前叶体积的早期增大可能提示对基底节功能受损的代偿，而随疾病进展出现的体积缩小则更可能反映神经退行性损伤的加重。然而，现有研究多依赖体素水平分析，缺乏对小脑结构-功能网络的整合解读，且不同研究之间存在一定异质性。未来应结合精细分区分析、多模态影像及网络层面方法，以进一步提高对小脑在PD中作用机制的解释能力及其临床应用价值。

3 扩散MRI

3.1 DTI

       DTI是一种基于水分子扩散特性的MRI技术，能够无创地评估脑白质微结构完整性。通过测量各向异性（fractional anisotropy, FA）、平均扩散率（mean diffusivity, MD）、径向扩散率（radial diffusivity, RD）和轴向扩散率（axial diffusivity, AD）等参数，DTI可以敏感地检测到PD患者小脑白质纤维束的微结构改变，为揭示小脑在PD中的作用机制提供了有利线索^{[20, 21, 22]}。

       研究表明，DTI参数改变在小脑不同区域呈现出特异性模式^[23]。LIU等^[24]发现晚期PD患者尽管皮层下和小脑区域的FA值差异无统计学意义，但PD在部分小脑区域的扩散指标（AD、RD、MD）与HC相比存在显著变化。这些发现提示，PD晚期患者小脑微结构存在广泛性损伤，这种损伤可能与小脑在疾病晚期阶段的病理改变密切相关。

       DTI研究还揭示了小脑白质改变与特定临床症状之间的关联。近年来的研究表明，小脑可能在PD震颤的产生和调节中发挥重要作用^[25]。ZHONG等^[26]比较了伴有静止性震颤（PD patients with resting tremor, PDWR）、不伴静止性震颤（PD patients without resting tremor, PDNR）的PD患者以及HC的脑部和小脑白质结构变化。结果显示，与PDNR和HC相比，PDWR患者小脑白质束及小脑中脚（middle cerebellar peduncle, MCP）的FA值显著升高，提示该区域白质完整性更好。值得注意的是，这一发现与PD中常见的退行性改变所致的FA值降低模式相反，可能反映了震颤相关的特异性白质微结构改变或代偿性机制。MCP作为小脑与大脑其他区域连接的重要通路，其FA值升高或与震颤的产生和调节存在潜在关联，但其确切的病理生理意义仍有待进一步研究阐明^[27]。

       综上，DTI从白质微结构层面揭示了PD患者小脑相关通路的异常改变。不同扩散参数的变化反映了多种潜在的组织学基础，例如轴突完整性受损、髓鞘改变以及细胞外空间扩展等，这些改变共同指向小脑白质在神经退行性过程中的参与。值得注意的是，部分通路（如MCP）FA值的升高并不完全符合单纯损伤的模式，可能提示小脑-大脑环路在疾病过程中存在一定程度的功能重组或代偿。与此一致，小脑白质微结构改变与震颤等典型运动症状之间的相关性，也支持其在皮层-小脑-基底节环路中的调节作用。尽管DTI为理解这些变化提供了重要线索，但现有研究仍多局限于体素水平分析，对白质通路整体组织及其网络属性的刻画仍显不足。未来结合纤维追踪及网络分析方法，有望更全面地揭示小脑相关通路在PD中的作用。

3.2 扩散峰度成像

       扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI）是在体检测内源性水分子受限扩散、定量表征组织微结构的MRI技术。与假设水分子高斯扩散的DTI不同，DKI刻画其非高斯扩散特性，能更真实反映微观结构对水分子运动的限制^[28]。

       MITCHELL等^[29]比较了PD、多系统萎缩帕金森型、进行性核上性麻痹患者与HC之间的差异，基于多壳扩散数据的研究发现，在包括PD及非典型帕金森综合征在内的患者中，小脑区域的微结构参数存在异常改变，小脑内的扩散相关参数（如反映细胞外间隙的指标）普遍升高，提示神经退行性过程伴随着细胞外空间扩展及微结构破坏。值得注意的是，这些基于扩散模型得到的参数在区分PD与非典型帕金森综合征方面具有较高的诊断效能。上述结果提示，DKI能够从微观层面揭示小脑结构的复杂变化，为理解PD及其相关综合征的病理机制提供了新的影像学依据。

       DKI通过引入非高斯扩散模型，使得对脑组织微环境复杂性的刻画更加精细。在PD及相关帕金森综合征中，小脑区域峰度及相关扩散参数的异常变化，提示该区域可能存在细胞结构复杂性降低、细胞密度变化及细胞外空间扩展等多种微观改变。这些改变在不同疾病类型中的分布模式并不完全一致，也为区分PD与非典型帕金森综合征提供了有价值的信息。从已有研究来看，小脑微结构复杂性的变化不仅涉及神经退行性损伤本身，也可能反映脑网络对功能受损的适应性调整。不过，目前DKI在PD中的应用仍主要集中于黑质、苍白球等经典受累脑区^[30]，针对小脑的研究相对较少，这可能与小脑结构复杂、对空间分辨率及信噪比要求较高有关。其对数据质量和建模稳定性的依赖也在一定程度上限制了相关研究的开展。后续若能结合多模态影像及更精细的分析策略，有望进一步拓展DKI在PD小脑研究中的应用范围及其临床价值。

4 BOLD-fMRI

       BOLD-fMRI通过检测神经活动引起的局部血流变化，为研究PD患者小脑功能活动提供了重要手段^[31]。根据试验设计的不同，BOLD-fMRI可分为静息态fMRI（resting-state fMRI, rs-fMRI）和任务态fMRI两种模式，分别从自发神经活动和任务诱发反应两个角度揭示小脑功能改变^{[32, 33, 34]}。

4.1 rs-fMRI

       rs-fMRI是在受试者保持清醒、不执行特定任务的状态下进行的脑功能成像，通过分析低频BOLD信号波动，可以揭示大脑内在的功能连接网络特征^[35]。功能连接（functional connectivity, FC）是指大脑内不同区域的神经活动在时间维度上所呈现出的相关性，它反映了大脑功能网络的整合状态^{[36, 37]}。

       快速眼动睡眠行为障碍（rapid eye movement sleep behavior disorder, RBD）在PD病理生理中扮演了核心角色，且小脑FC异常是RBD相关路易体病的重要特征之一^{[38, 39]}。CHURCHILL等^[40]对32项原始fMRI研究进行了系统综述，与HC相比，孤立性RBD（isolated RBD, iRBD）患者的小脑已出现潜在功能网络改变，且与脑干核团、基底节等多脑区功能异常相关，提示小脑早期参与神经变性进程；而PD伴RBD（PD with RBD, PDR）患者的小脑FC较无RBD（PD without RBD, NPDR）患者显著增强，可能是机体代偿反应或与相关运动、睡眠异常机制相关。针对性rs-fMRI研究进一步验证了这一特征：LIU等^[41]发现PDR组左侧小脑与双侧枕叶、颞叶及辅助运动区FC增强，右侧枕叶中部与双侧小脑FC也较NPDR组升高；随后，FIRBANK等^[42]的探索性研究则显示，RBD患者小脑-丘脑连接较PD患者及HC显著降低，且相关小脑区域与默认模式、额顶叶等静息网络相关。

       近年来，动态功能连接（dynamic functional connectivity, DFC）分析逐渐应用于PD研究，为理解脑网络异常提供了新的视角^[43]。SHEN等^[44]基于静态功能网络连接（static functional network connectivity, SFNC）与动态功能网络连接（dynamic functional network connectivity, DFNC）方法，探讨了震颤型PD患者（tremor-dominant-PD, TD-PD）中基底节、小脑及感觉运动网络之间的相互作用。结果显示，TD-PD患者感觉运动网络与基底节之间的静态连接增强，同时在动态分析中表现为更长时间停留于连接较为稀疏的状态，而小脑与感觉运动网络之间的动态连接在特定状态下增强。进一步分析发现，该“低连接状态”的停留时间与震颤严重程度呈正相关。上述结果提示，小脑-感觉运动网络动态连接的增强可能反映代偿机制，而网络动态特征的异常分布则可能参与震颤的病理过程。

       综上所述，静息态fMRI通过捕捉低频BOLD信号波动，使得对小脑内在功能网络特征的解析成为可能。在PDR患者中，小脑功能连接的异常变化，提示该区域可能早期参与路易体病的神经变性进程。从已有研究来看，小脑FC的增强或减弱不仅反映神经退行性损伤，也可能体现机体对震颤及睡眠障碍的代偿性调整。相比静态FC，动态功能连接能捕捉网络状态的时变特征，从而更精细地揭示小脑在震颤调控中的代偿角色。不过，当前研究对全脑网络层面的整合性刻画仍显不足，动态指标的临床可解释性有待统一。后续研究若能结合图论分析及纵向设计，将有助于进一步提升fMRI在PD小脑研究中的应用价值。

4.2 任务态fMRI技术

       任务态fMRI用于在执行特定任务时检测和记录大脑不同区域活动变化，目前任务态fMRI在PD上关注更多的是FC的条件变化而不是FC本身^[45]。

       为探讨不同PD亚型在运动任务中的脑激活及FC特征，CHEN等^[46]比较了TD-PD和非震颤显性PD（non-tremor-dominant PD, NTD-PD）患者在康复训练前后的变化。结果显示，两亚型均存在部分脑区FC增强，但NTD-PD患者表现为小脑与其他脑区及小脑内部FC降低，而经训练后小脑激活及内部连接显著增强，提示小脑可能通过增强自身活动对基底神经节功能缺陷进行代偿。SARASSO等^[47]进一步研究发现，在执行简单运动任务时，PD患者呈现“低激活与高激活并存”的模式，即基底神经节及小脑运动区活动降低，而小脑部分区域及相关皮层活动增强，反映功能受损与代偿机制的共同作用。纵向研究进一步表明，这种代偿性激活具有时间依赖性：HANNAWAY等^[48]发现PD患者在基线即表现出较广泛的脑激活，且随病程进展，小脑及相关区域激活持续增强，但运动表现未同步改善，提示小脑代偿虽持续存在，但难以完全维持正常运动功能。

       这些结果进一步提示，任务态fMRI所观察到的小脑激活与功能连接变化，并非单一方向的异常，而是损伤与代偿并存的动态过程。例如，小脑运动区激活降低多与运动迟缓等症状相关，而其激活增强及与其他脑区连接的上调，则更可能反映对基底神经节功能受损的适应性调节。不同亚型及疾病阶段中这种模式的差异，也在一定程度上解释了临床表现的异质性。从应用角度来看，任务相关的激活强度及连接变化不仅有助于理解小脑在运动控制及认知加工中的具体作用，还为评估疾病进展及干预效果提供了功能性影像学依据。

5 QSM

       QSM是一种先进的MRI技术，能够定量测量脑组织中的磁化率变化，主要用于评估铁的沉积情况。中脑黑质、红核等区域出现异常铁元素沉积现象是PD的典型病理表现之一^[49]，近年来研究发现铁的沉积不仅出现在这些传统关注区域，还出现在DCN等区域。研究QSM在不同脑区的铁沉积有助于早期发现和诊断PD，还可用于评估疾病严重程度和监测疾病进展^[50]。

       ZHANG等^[51]对运动障碍人群和HC之间DCN的磁化率差异进行了研究，并对DCN进行了可视化。结果发现，QSM可视化DCN的对比度、清晰度优于T1W、T2W及R2^*成像；所有参与者中，齿状核与中间核磁化率与其体积呈显著正相关，顶核无此相关性，提示QSM可提供DCN铁沉积定量信息，为研究其在PD中的作用提供新技术。随后，ZHANG等^[52]将QSM和直方图分析结合，探索其区分PD与HC的能力。他们发现，PD患者不仅在齿状核、黑质、红核、壳核、苍白球和丘脑等区域的磁化率特征显著高于HC，且齿状核中铁含量的增加可能与震颤相关。

       尽管QSM在磁敏感加权成像的基础上取得了显著进步，但在精确定位DCN等微小结构方面仍面临挑战，这在小脑研究中尤为突出。这主要归因于个体解剖差异、小脑结构的高度复杂性，以及QSM重建过程中对组织各向异性和背景场校正的敏感性。近年来，一些新方法开始尝试优化QSM的重建与分析流程。例如，基于自动化中脑模板的方法结合神经黑色素与铁成像特征，可在提高定位精度的同时增强对PD相关结构改变的检测能力^[53]；此外，基于深度学习的QSM掩膜生成方法（如QSMmask-Net）通过改进组织分割与边界识别，有助于提高磁化率定量的稳定性和重复性^[54]。这些技术目前主要应用于黑质等经典脑区，但其在提升结构识别精度及降低人为偏差方面的优势，为拓展至DCN等复杂结构提供了重要方法学基础。在此基础上，若能够结合高分辨率采集（如超高场MRI）及精细分区分析策略，有望进一步提高对小脑铁沉积的检测能力，并推动其与临床症状及疾病分型之间关系的深入研究，从而增强QSM在PD中的应用价值。

6 MRS

       MRS是一种评估大脑代谢物水平的非侵入技术，可在活体状态下检测和定量几种代谢物，主要包括不同脑区N-乙酰天门冬氨酸、胆碱类化合物、肌酸类化合物、乳酸、谷氨酸和谷氨酰胺的总和、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid, GABA）等浓度变化^[55]。MRS是研究PD细胞和代谢变化的一种有力的工具，但大多数的研究仅聚焦于PD患者大脑内代谢物的变化，尚未深入对于PD小脑的研究。

       PELLICANO等^[56]使用MRS检测iRBD患者、初发未用药PD患者及HC的小脑GABA、谷氨酸/谷氨酰胺水平，同时结合临床、认知及神经精神评估，分析疾病进程中小脑神经递质系统及其兴奋/抑制（excitatory/inhibitory, E/I）平衡的变化规律，结果显示三组研究对象的小脑神经递质水平未差异无统计学意义，但初发未用药PD患者的E/I比值出现兴奋性偏高的倾向，且该变化与临床症状、认知功能指标无明显相关性，而在iRBD患者群体中，小脑GABA能活性增强的程度与神经精神症状严重程度呈反向关联，这些发现提示小脑在PD前驱期及疾病早期即已发生动态功能层面的改变，这种改变或可能通过代偿基底节输出异常维持机体功能稳态，同时也证实基于MRS的小脑GABA水平检测有望成为PD潜在的生物标志物。

       另外，HONG等^[57]通过MRI和MRS技术评估了PD、特发性震颤（essential tremor, ET）以及小脑萎缩患者的小脑结构和代谢特征。研究发现，PD伴震颤患者与ET患者的小脑体积及代谢指标（N-乙酰天门冬氨酸/肌酸类化合物、胆碱类化合物/肌酸类化合物）差异无统计学意义，提示二者可能共享部分小脑病理机制。然而，小脑萎缩组的代谢指标显著低于其他组，提示其存在明显的神经元功能障碍。但该研究的横断面设计限制了其得出因果关系的结论，无法明确小脑结构与代谢变化是导致震颤的原因，还是长期震颤或疾病进展带来的继发性改变。

       这些研究提示，小脑代谢及神经递质系统的改变可能早在PD前驱期即已出现，并在一定程度上参与运动及神经精神症状的发生发展。例如，GABA及谷氨酸相关指标的变化，可能反映小脑兴奋/抑制平衡的调节状态，从而影响运动控制及情绪、认知等功能。尽管部分研究未观察到代谢物水平的显著差异，但E/I失衡及其与症状严重程度之间的潜在联系仍提示小脑代谢改变具有重要的功能意义。不过，由于小脑结构复杂且易受信号干扰，目前相关研究仍相对有限，也在一定程度上限制了其在临床中的应用。未来结合高分辨率采集及多模态影像分析可能进一步提升其在PD小脑研究中的稳定性和解释价值。

7 小结与展望

       本文以多模态MRI为核心开展PD小脑病理机制研究，该技术可为PD小脑研究提供多维度、无创的综合评估手段，进一步完善了小脑在PD病理进程中作用机制的相关认知。sMRI、扩散成像、QSM、MRS、fMRI等不同MRI模态在核心观测指标、PD小脑主要异常发现、技术优势局限性及临床适宜应用场景上均存在差异（表1），基于各模态优势互补特点构建科学的多模态组合与整合分析策略是进一步提升整体研究效能的关键举措。然而当前研究成果向临床认知转化仍面临诸多挑战：小脑解剖结构精细复杂，传统单一结构测量方法稳定性不足；QSM、MRS等定量参数易受设备差异、扫描流程不一致的影响；且现有研究大多局限于单一模态独立分析或横断面相关性研究，缺乏系统化、规范化的多模态影像信息融合框架，同时缺少小脑与全脑神经环路动态交互的整合分析体系，难以明确小脑影像学改变是疾病原发致病因素、继发病理改变还是机体代偿反应，也直接导致目前对小脑在PD中的确切病理角色仍认知不足。未来研究需从多模态整合方法优化与临床双向转化协同突破：一方面依托7.0 T超高场强MRI提升图像信噪比与空间分辨率，结合压缩感知快速成像技术精准定量小脑细微结构改变，高效获取高质量标准化多维影像数据；另一方面重点推动人工智能与多模态MRI深度融合，系统性整合小脑形态结构、微观扩散特性、铁沉积定量、代谢波谱、功能活动等多维度影像信息，通过深度学习自动提取小脑精细影像特征，利用图神经网络建模小脑-皮层-基底节环路动态功能连接关系，挖掘单一模态无法捕捉的隐匿病理模式。多模态联合整合策略可显著提升影像评估效能，不仅能助力PD早期鉴别诊断与临床亚型划分，还可为解析疾病演进机制、探索靶向干预靶点提供可靠依据，有望为PD早期识别、精准亚型分类及个体化干预策略制订提供影像依据，进而优化患者临床诊疗管理与远期预后。

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表1  各类MRI技术在帕金森病小脑研究中的比较及临床应用一览表
Tab. 1  Comparison and clinical application of various MRI techniques in cerebellar research of Parkinson's disease