0 引言

       2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）现已成为全球范围内最严峻的慢性代谢性疾病之一，随着人口老龄化的发展，其发病率持续上升，造成严重的公共卫生负担^[1]。其中，微血管病变是导致患者残疾、致死的关键因素^{[2, 3]}，主要包括糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy, DPN）、糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy, DR）与糖尿病肾脏疾病（diabetic kidney disease, DKD）三类。这些微血管并发症不仅独立损害外周靶器官，更可通过“外周-中枢”相互作用引起脑结构改变，进而导致认知功能障碍，甚至进展为痴呆^[4]。然而，此类认知障碍起病隐匿，传统诊断方法如神经传导速度检测、眼底检查、肾功能检查等难以识别“脑结构异常-认知风险”的潜在关联^[5]，易错过最佳干预窗口期。近年来，头颅磁MRI技术凭借其高空间分辨率和多模态优势，可从灰质体积、皮层厚度、白质完整性及脑网络拓扑属性等多维度精准量化脑结构改变，现已成为系统揭示T2DM微血管病变中枢损害模式、探索脑结构损伤作为认知障碍早期生物标志物的强大工具。既往综述多侧重于T2DM患者的整体脑结构改变或单一并发症的脑功能异常，尚缺乏对不同微血管并发症所致特异性脑结构损伤模式的系统比较，更鲜有研究关注多种微血管病变共存时通过“多器官轴”对脑结构的协同影响。本文系统梳理了T2DM三大微血管病变相关脑结构影像学研究进展，重点阐明不同并发症所对应的脑损伤模式及其与认知障碍的关联，总结各类脑MRI技术的应用价值，并分析现有研究的分歧与不足，以期为T2DM微血管病变相关认知障碍的早期预警、病情评估与精准干预提供影像学依据。

1 文献检索

       本文系统检索了PubMed、Web of Science及中国知网（CNKI）数据库，检索时限为2014年至2026年。英文检索词包括“type 2 diabetes mellitus”“diabetic peripheral neuropathy”“diabetic retinopathy”“diabetic kidney disease”“cognitive dysfunction”“brain structure”“magnetic resonance imaging”等，中文检索词包括“2型糖尿病”“糖尿病周围神经病变”“糖尿病视网膜病变”“糖尿病肾脏疾病”“认知障碍”“脑结构”“磁共振成像”等。纳入标准为基于MRI的T2DM微血管病变脑结构原始研究或高质量综述，排除动物实验、非中英文文献及重复发表。最终纳入63篇文献作为本综述的基础。

2 T2DM微血管病变导致脑结构损伤及认知障碍的潜在机制

       T2DM微血管病变是指直径小于100~150 μm的微血管发生的病理变化，可累及周围神经、视网膜、肾脏等靶器官，主要表现为内皮损伤、炎症激活、微血管血栓形成和纤维化^[6]。长期高血糖可通过多元醇通路激活、晚期糖基化终产物（advanced glycation end products, AGEs）蓄积、蛋白激酶C活化及氧化应激加剧等多种相互关联的生化途径，进一步加重上述病理过程^[7]，并激活小胶质细胞释放肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β等细胞因子，直接或间接导致神经元损伤与突触功能障碍^[8]。这些微血管病变不仅损害外周靶器官，更可直接累及脑内小血管，导致脑灌注不足、血脑屏障破坏^[9]及脑小血管病（cerebral small vessel disease, CSVD）, 影像学表现为新发脑皮质下小梗死、腔隙灶、脑白质高信号、脑微出血^[10]，这对应着缺血性白质损伤、轴突中断和髓鞘脱失等病理改变，正是这些病理实质破坏了脑区间的结构连接与信息传递效率。更重要的是，这类脑结构异常往往早于临床认知症状出现，是认知障碍发生的重要前驱标志。

       当合并DPN、DR、DKD 等外周并发症时，靶器官损伤可通过“外周-中枢”交互进一步加重脑结构异常：DPN产生的异常感觉信号持续传入，可激活初级躯体感觉皮层（S1）、丘脑等痛觉处理网络，驱动与感觉整合及认知功能相关的脑结构重塑^{[11, 12]}。由于视网膜微血管与大脑血管系统具有解剖学和生理同源性^[13]，DR所反映的视网膜微血管损伤可同步提示脑小血管病变程度，DR显著增加脑血管病与认知障碍风险，且认知障碍也可反过来加重DR，提示二者存在双向关联^{[14, 15]}。DKD可引发毒素蓄积、炎症释放及电解质紊乱^[16]，通过“肾-脑轴”干扰脑代谢与神经细胞功能，进一步加重海马萎缩与白质损伤^[17]。最终，上述病理改变共同导致灰质萎缩、白质微结构完整性下降^{[5, 18]}，使脑区间信息整合效率降低，表现为记忆、执行功能及信息处理速度等认知域损害，构成T2DM微血管病变相关认知障碍的核心神经病理基础。

3 脑结构影像学技术在T2DM中的应用与特征

       近年来，研究大脑结构和功能的影像技术不断进步，使大脑成为糖尿病研究的重要靶器官^[19]。多种MRI技术可从不同维度对脑结构进行精确量化，为揭示糖尿病微血管病理改变与认知功能障碍之间的内在联系提供了关键手段。

3.1 灰质结构量化技术

       基于体素的形态学分析（voxel-based morphometry, VBM）与基于表面的形态学分析（surface-based morphometry, SBM）是目前定量评估脑灰质结构的核心技术。VBM可在全脑体素水平对灰质、白质或脑脊液进行自动量化^[20]，SBM则能精确测量皮质厚度、皮质体积、表面积、皮质沟曲线和皮质局部回旋指数等指标^[21]。VBM和SBM联合使用可更全面评估T2DM患者与记忆、执行功能等相关的脑区萎缩模式，提高形态变化的检测灵敏度，并稳定反映疾病进展中的灰质结构演变规律^[22]。应用这两项技术的研究发现，即使是认知正常的T2DM患者，其左侧楔前叶等默认模式网络核心区域已出现皮层变薄^[21]。而在合并认知障碍的T2DM患者中，双侧颞叶、前额叶、扣带回、楔前叶及海马旁回等认知关键区域灰质萎缩更为明显^[23]。此外，Meta回归分析显示，左侧枕下回灰质萎缩程度与糖尿病病程呈负相关，病程越长损伤越显著，为疾病进展监测提供客观标志物^[24]。不过，VBM易受图像配准误差影响，SBM对皮层折叠的个体差异处理有限，还需结合其他影像技术全面评估脑结构变化。

3.2 白质微结构评估技术

       弥散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）是目前评估白质纤维完整性的核心技术^[25]。通过各项异性分数（fractional anisotropy, FA）、表现扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）、平均扩散率（mean diffusivity, MD）、轴向扩散率（axial diffusivity, AD）和径向扩散率（radial diffusivity, RD）等参数^[26]，可早于传统脑白质高信号识别白质微结构异常，为脑血管病变的早期干预提供了关键时间窗^[27]。骨架化平均弥散峰宽（peak width of skeletonized mean diffusivity, PSMD）作为DTI的衍生指标，对CSVD损伤导致的白质微结构改变尤为敏感^[28]，现已成为评估全脑小血管损伤程度的重要工具。研究发现，患者胼胝体、上纵束、下纵束等联合纤维FA降低、MD升高，且这些改变与信息处理速度、执行功能下降密切相关，甚至在常规白质高信号出现前即可检测到^[18]。此外，白质微结构异常程度与病程、糖化血红蛋白水平及脑小血管病负荷密切相关，可作为认知风险分层的潜在影像标志物^[29]。然而传统DTI对复杂脑区的敏感性较低^[30]，神经突取向分散度与密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging, NODDI）作为更高级的扩散模型，能进一步区分轴突密度降低与方向分散增加^[31]，并可识别DTI检查结果的不同来源（如tau蛋白积聚），为理解认知障碍的病理机制提供了强有力的工具^[32]。尽管NODDI由于扫描时间较长、后处理复杂，尚未广泛应用于T2DM研究，但已展现出良好的临床转化潜力。

3.3 脑网络分析技术

       结构协变网络（structural covariance network, SCN）分析已成为检测大脑区域间连接模式的强大工具^[33]，其被证明可揭示神经发育和神经系统疾病中皮质重组和连接中断的模式^[34]。研究发现，无明显认知障碍的T2DM患者，其全局效率和小世界属性虽维持在正常范围内, 但聚类系数和局部效率值已显著降低，并与糖化血红蛋白水平呈显著负相关，且视觉通路等特定网络的节点效率尤为受损^[35]。推测与长期高血糖通过氧化应激使大脑网络拓扑整合效率降低有关，随着病情发展，最终可导致认知障碍的发生。结合基于图论分析方法可进一步量化脑网络间的变化，揭示大脑区域间的拓扑属性改变^[36]，为理解糖尿病脑网络重组提供了独特视角。但该类技术仍存在一定局限，网络构建方法、节点定义及分析参数尚未完全统一，大样本多中心研究仍需进一步优化标准化流程以提高结果可靠性。

       总而言之，日益完善的影像学技术从宏观到微观、从局部到网络为精准定位T2DM微血管病变的脑结构靶点、阐明其与认知障碍的关联提供了关键的技术支持。

4 T2DM三大微血管病变相关脑结构影像学特征

4.1 糖尿病周围神经病变相关脑结构改变

       DPN是T2DM最常见的微血管并发症之一，我国最新研究显示，T2DM患者DPN的患病率高达67.6%^{[37, 38]}，以双侧肢体远端感觉异常、运动功能减退为核心表现，严重时可致糖尿病足溃疡甚至截肢^[39]，可分为无痛性DPN和痛性DPN两种亚型。研究发现，DPN患者双侧S1、缘上回、扣带回等灰质区域的体积减少、皮层厚度变薄，且S1厚度与腓神经传导速度呈正相关^{[40, 41, 42]}，表明DPN是一种累及“外周-中枢”整个神经轴的神经退行性过程，外周神经损伤程度可直接映射到中枢感觉处理区。在白质微结构方面，DTI研究显示DPN患者左侧脊髓丘脑束及丘脑皮层投射纤维等FA值降低，且与DPN严重程度显著相关^[41]。这些脑区不仅是感觉和疼痛处理的核心，也是躯体感觉网络和默认模式网络的关键节点。S1、扣带回等区域的结构异常可损害大脑对感觉信息的整合与注意力分配，从而导致DPN患者执行功能、工作记忆及信息处理速度等认知域受损。然而目前不同研究间的结果存在一定差异，HE等^[43]研究首次发现痛性DPN患者的脑干体积增加，推测源于慢性疼痛状态下的中枢适应性重塑，但既往多数研究未报告此现象，可能与研究样本量较小有关，其普适性仍需验证。Meta回归与协变量分析显示，长病程、女性、糖化血红蛋白控制不佳、合并痛性神经病变的DPN患者更易出现广泛脑结构损伤，提示性别、疾病负荷与代谢控制是影响中枢损伤程度的关键因素^[24]。

       MRI技术不仅证实了DPN存在中枢神经系统受累的特征，而且通过揭示与感觉整合及高级认知功能相关脑区的特异性萎缩，将外周神经病变与中枢认知障碍在解剖学层面建立了直接联系。然而对于脑结构改变与认知功能下降之间的因果关系目前仍无法确定，未来还需结合多模态影像数据与多器官系统研究，从而为DPN患者提供更有针对性的治疗^[44]。

4.2 糖尿病视网膜病变相关脑结构改变

       DR是导致T2DM患者失明的最主要原因^[45]，根据其严重程度可分为非增殖期DR（nonproliferative DR, NPDR）及增殖期DR（proliferative DR, PDR）两种亚型。神经影像学研究为DR相关脑结构改变提供了多层面证据。SONG等^[46]发现，DR患者左侧海马灰质体积减少，且其萎缩程度与病程及抑郁自评量表评分呈显著负相关，提示海马损伤可能介导了DR患者的情绪障碍，进一步研究表明，PDR患者双侧颞上回、左侧扣带回等与情绪调节相关脑区的灰质体积及左侧丘脑、左侧楔前叶等区域的白质体积均显著下降，或可解释其焦虑、抑郁的高发病率^[47]。尽管对于DR患者脑白质纤维束研究尚在发展阶段，但已有文献报道即使在未发生DR的T2DM患者中，其胼胝体膝部、体部及右侧上纵束完整性就已受损，表现为MD值增加^[48]。而在DR患者中，上述纤维及双侧前放射冠、上放射冠等FA值进一步降低^[49]，代表髓鞘完整性受损。这些灰白质结构改变共同构成了DR患者认知与情绪障碍的神经基础。

       值得注意的是，部分聚焦CSVD的研究得出了与传统结构MRI不同的结论，SHEN等^[50]更强调DR患者脑白质高信号负荷、血管周围间隙及皮层下梗死显著增加，而未观察到明显皮层萎缩。两类研究的差异可能源于方法学侧重点不同，SHEN等采用严格统计校正并旨在筛选最优预测标志物，而前人研究更侧重全面描述脑结构损伤。此外，人群差异（DR分期、病程、血糖控制）及协变量控制（是否校正高血压、血脂异常）也可能导致结论不同。总而言之，神经影像学证据共同揭示DR与一系列脑结构改变密切相关，但目前对于DR的脑影像研究技术仍较为单一^[51]，未来可结合多模态、多中心及纵向研究进一步揭示DR患者视觉障碍和大脑损伤的共同机制，为预防相关认知障碍提供影像学依据。

4.3 糖尿病肾脏疾病相关脑结构改变

       DKD是全世界终末期肾病的主要原因，近年来，DKD在中国的发病率和患病率急剧增加，造成严重的社会负担^[52]。DKD的典型临床特征为持续性白蛋白尿排泄增加，和（或）肾小球滤过率进行性下降，最终可发展为终末期肾脏疾病^[53]。神经影像学为DKD相关脑结构损伤提供了证据，研究发现^[54]，尿白蛋白肌酐比（urine albumin-to-creatinine ratio, UACR）与脑白质病变体积、脑脊液体积的增加呈显著正相关，与整体灰质体积及海马白质体积的减小呈显著负相关，海马的萎缩可直接关联记忆编码障碍，而弥漫的白质病变意味着信息处理能力和工作记忆能力的降低，且关联性强于估算肾小球滤过率，提示UACR是反映DKD相关脑损伤的更优标志物，但该结论来源于患T2DM的非裔美国人队列，是否适用于其他种族尚待验证。马楼艳等^[55]进一步发现糖尿病肾脏微血管病变的严重程度与认知功能的损害程度及脑白质高信号体积呈正相关，提示T2DM患者出现肾脏微血管病变时，可同时出现血脑屏障通透性增高及小动脉硬化、脑局部血流量下降等情况，导致认知功能下降，从临床角度印证了“肾-脑轴”的内在联系。在脑网络方面，通过图论分析发现DKD患者表现出结构和功能网络的全局效率及局部效率同步降低，却显示看似正常的功能-结构耦合^[56]，实质上反映了其网络系统的低水平病理衰退。

       尽管现有证据已确立DKD与脑结构异常及认知障碍的关联，但相关神经影像学研究仍相对有限，其具体机制及脑结构演变规律有待进一步系统探讨，可以肯定的是，对DKD患者进行脑结构影像评估，对早期预警其认知障碍风险、全面阐释“肾-脑轴”的临床内涵具有不可或缺的价值。

5 T2DM多种微血管病变的交互作用及对脑结构的潜在影响

       尽管目前针对T2DM多种微血管病变影响脑结构的影像学研究尚不充分，但大量临床与基础研究已证实，DPN、DR与DKD这三种微血管病变并非孤立进程，而是存在显著的临床相关性与共同的病理生理基础^{[57, 58]}。三者均源于长期高血糖驱动的微血管损伤，AGEs堆积、氧化应激及炎症激活是其共同的核心机制。AGEs不仅可导致肾脏细胞肥大及凋亡^[59]，也能引起视网膜氧化应激和视网膜细胞死亡^[60]。更重要的是，慢性肾病患者体内的高AGEs本身就能诱发程度与糖尿病患者相当的视网膜病变，这凸显了微血管病变在不同器官间相互加剧的恶性循环。NUSINOVICI等^[61]通过前瞻性研究证实DR是DKD的独立危险因素，且视网膜血管口径变化与DKD的关联存在人群异质性，亚洲人群DKD风险与视网膜动脉口径增宽相关，而白人人群与静脉口径增宽相关。推测与对DKD分期与定义、糖尿病病程长短、炎症负荷水平及种族间血管生理特性差异有关。亚洲人群以早期肾功能下降为主要观察终点，病程相对更短，视网膜动脉口径变化能够更好反映早期微血管损伤；白种人群以蛋白尿为主要判定标准，病程更长、炎症负荷更重，视网膜静脉扩张与炎症相关的晚期微血管改变更为密切。因此，有研究指出，DR可作为DKD的准确预测因子^[62]，视网膜微血管改变可作为评估系统性微血管损伤的窗口，建议定期对糖尿病患者进行DR筛查，以帮助患者对DKD的风险分层。

       同时，多种微血管并发症并存时可通过“多器官轴”产生协同效应共同加剧脑损伤。EBRAHIMI等^[63]指出多种微血管病变可协同破坏血脑屏障完整性，引起脑内慢性炎症及低灌注，进而导致脑白质高信号、脑萎缩及静默性脑梗死等影像学表现。合理推测合并多种微血管病变的T2DM患者体内累积的微血管损伤负荷更高，通过多种通路作用于中枢系统的风险也显著增加，可能导致更严重、更广泛的脑结构损害与认知功能下降。

       目前该领域研究空白较为突出，现有影像学研究多聚焦于单一并发症，对两种或三种并发症共存的脑结构特异性改变模式缺乏系统报道。未来可利用多模态神经影像学，纵向追踪同时患有多种微血管病变的糖尿病患者，以明确这种交互作用对脑结构损害的特异性模式与进程，为早期干预提供精准靶点。

6 小结与展望

       综上，本文全面综述了T2DM三大微血管病变相关脑结构改变。现有证据表明，T2DM微血管病变并非局限于外周靶器官的损伤，而是通过“代谢-血管-神经”级联机制广泛累及中枢神经系统，引起特异性脑结构重塑。这些脑结构改变，包括灰质体积改变、白质微结构完整性破坏及脑网络拓扑属性异常，共同构成了患者认知功能障碍的神经解剖基础。磁共振技术可敏感捕捉T2DM微血管病变患者认知相关脑区的灰质体积、皮层厚度的异常，也可量化白质微结构的完整性，在T2DM微血管病变早期预警与病情监测中展现出重要价值。

       然而，当前研究仍存在不足之处：（1）当前研究多聚焦于单一并发症，对于多种微血管病变共存时对大脑产生的“共病叠加”效应尚不明确；（2）DR及DKD的脑白质纤维束研究仍少，NODDI等新技术应用不足；（3）现有研究多为横断面设计，难以推断脑结构改变与认知障碍之间的因果关系及动态演进规律。未来可开展多中心、大样本纵向研究，区分并发症亚型进行分层分析，同时可采用纵向设计追踪DPN+DR+DKD患者的脑结构动态演变规律及多种微血管病变共存时通过“多器官轴”对脑结构产生的协同影响，并联合多模态MRI与脑网络分析，整合“结构-功能-代谢”数据，以全面揭示T2DM微血管病变导致认知障碍的神经机制，为早期精准干预提供影像学靶点。