0 引言

       乳腺癌（breast cancer, BC）的发病率居女性恶性肿瘤首位^{[1, 2]}。在精准医疗时代，早期诊断对治疗及预后意义重大^{[3, 4]}。乳腺癌新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy, NAC）是指实施局部治疗前进行的全身化疗，旨在降期、提高保乳率及改善患者预后，已成为早期高风险及局部晚期乳腺癌的标准治疗方案^[5]。对NAC疗效的评估分为完全缓解、部分缓解、稳定和进展^[3]。既往研究证实^{[6, 7, 8]}，接受NAC治疗后获得病理完全缓解（pathologic complete response, pCR）的BC患者总生存率及无病生存率均高于未获得pCR者。然而，由于肿瘤的异质性和复杂性，并非所有患者都能从NAC中获益。对于治疗不敏感患者，尽管NAC期间疾病进展很少发生^[9]，但长期治疗过程中会有副作用^{[10, 11]}，这可能导致错过调整治疗方案的最佳时机，因此，如能在 NAC治疗前准确预测其疗效,将有助于临床治疗^[12]。

       肿瘤NAC疗效评估的金标准是术后病理结果，但因其有创性及滞后性，在一定程度上阻碍了无创精准诊疗的发展^[13]。基于此，影像学检查凭借其无创、可重复性强及动态监测的优势，逐渐成为研究焦点。诊断BC最敏感的成像方式之一是乳腺磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI），鉴于较高的软组织分辨率、多参数、多序列等特点，相比乳腺X线摄影及超声，其在确定肿瘤实际大小及对多中心病灶的检测上具有显著优势^{[14, 15, 16]}，在临床上广泛应用于早期乳腺癌筛查、术前分期及NAC疗效评估。但是，放射科医师在对肿瘤进行分类、分级、分期以及疗效评估时因易受到主观因素影响而表现出差异性。此外，一些反映肿瘤异质性的关键特征无法通过肉眼识别，这影响了诊断的准确性。

       影像组学以非侵入性方式在影像图像中高通量地提取描述肿瘤特性的多种定量特征，并利用机器学习算法挖掘有价值的特征构建相应模型，从而增强影像诊断的准确性及预测潜力^[17]。然而，当前该领域存在研究样本量偏小、研究方案不统一、特征提取与建模方法各异、多中心验证缺乏、临床转化进展缓慢等问题，研究结果较为分散，尚未形成统一、规范的研究体系与临床应用标准，不利于临床医师全面把握该领域的研究现状、核心进展与现存瓶颈。且乳腺癌NAC的反应是一个涉及肿瘤内部异质性、肿瘤-微环境相互作用的动态过程，单一病灶区域的特征无法全面捕捉这种复杂信息。因此，本文就不同病灶区域及临床病理因素联合MRI影像组学预测乳腺癌对NAC的反应予以综述，剖析目前研究的局限性并分析未来的研究方向，以期为乳腺癌的临床诊疗提供新思路，从而改善乳腺癌患者的预后及生活质量。

1 基于单一瘤内区域MRI影像组学对乳腺癌NAC的疗效预测价值

1.1 基于MRI多序列定量参数的乳腺癌NAC后pCR预测价值

       MRI在确定乳腺癌患者NAC之前和期间的肿瘤范围和形态方面较其他影像学检查更准确^{[18, 19]}。以往研究^[20]显示，基于MRI单序列构建的部分影像组学模型预测效能较低，多序列联合能提高预测效能。特别是以下3种序列的组合：动态对比增强MRI（dynamic contrast-enhanced magneticresonance imaging, DCE-MRI）、弥散加权磁共振成像（diffusion weighted magnetic resonance imaging, DWI-MRI）、T2加权成像（T2-weighted imaging, T2WI）。DCE-MRI反映肿瘤区域的组织灌注^[21]，被认为是目前评估NAC后乳腺癌患者pCR最有效的影像学方法^[22]，其半定量参数包括速率常数（rate constant, Kep）、容积转移常数（volume transfer constant, K^trans）、血管外细胞外容积分数（extravascular extracellular volume fraction, Ve）等^[23]。王巍巍等^[24]包含120例BC患者的研究中发现以上半定量参数对评估NAC后pCR有一定参考价值，NAC后患者K^trans、Ve、Kep值均明显低于NAC治疗前，且pCR组K^trans、Ve、Kep值均明显低于未pCR组，受试者工作特征（receive operating characteristic, ROC）曲线结果显示，预测性能最高的是K^trans，曲线下面积（area under the curve, AUC）值为0.811，而Ve、Kep 分别为0.686、0.763。与孙海馨等^[25]的研究结果一致。但也有研究^[26]认为，Ve对乳腺癌NAC后pCR情况无明显预测价值，可能与其易受病灶周围水肿影响，选择动脉不同有关。DWI-MRI可反映病灶内水分子的扩散特性，检测病灶微环境的变化，而通过DWI得出的表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）也可提供残留肿瘤的定量信息，反映肿瘤或细胞密度。有学者发现，治疗前ADC值与BC患者接受NAC后pCR相关，同时也发现pCR与治疗前ADC值之间的相关性依赖于分子亚型^[27]，与人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2, HER-2）过表达亚型的关联最高，可能由于治疗方案不同，同时另一项研究发现于新辅助化疗2个周期后，通过评估治疗前后ADC值的变化（ΔADC值），可实现对不同分子亚型乳腺癌pCR状态的预测^[28]。尽管上述DCE-MRI定量参数和ADC值在评估乳腺癌NAC后pCR状态方面展现出一定价值，但其仍面临一些问题。首先，乳腺癌高度的时空异质性导致基于肿瘤的传统参数难以精准区分敏感与耐药亚区；其次，各研究间报道的最佳诊断阈值差异较大，限制了这些参数作为可靠替代终点的普适性。

1.2 基于MRI影像组学的乳腺癌NAC后pCR预测价值

       近年来，随着影像组学的兴起,上述困境迎来了新的转机，MRI影像组学预测NAC疗效逐渐成为BC精准医疗领域的研究热点，其核心价值在于能够无创地量化肿瘤内部异质性，是肿瘤生物学行为的影像学映射。

       已有研究证实MRI影像组学可有效预测乳腺癌NAC后pCR状态^[29]。一项包括329例BC患者的研究^[30]中建立了临床模型、影像组学模型及联合模型预测乳腺癌NAC后pCR状态，结果显示联合模型性能最佳，训练集中AUC为0.984，验证集中为0.877。YOSHIDA等^[31]包括78例BC患者的研究中在治疗前DCE-MRI早期增强图像上进行影像组学分析探讨其是否能预测乳腺癌NAC后的pCR，结果显示，根据影像组学特征构建模型的AUC值为0.76，而临床数据和影像学特征所建模型的AUC值为0.54，且发现临床数据+影像学特征+影像组学特征的联合模型预测性能最佳，AUC为0.77，敏感度57%，特异度92%，但以上研究未对DWI和T2WI等图像进行研究。因此，CHEN等^[32]包括91例BC患者的研究在DCE-MRI和ADC图中提取影像组学特征进行分析，结果显示基于治疗前DCE-MRI和ADC数据的联合模型预测pCR的性能（AUC，0.848）高于单独的DCE（AUC，0.750）或ADC模型（AUC，0.785），且将临床因素加入联合模型时，训练组和测试组的整体预测能力提升，AUC分别为0.931和0.837。同时，该研究还建立了列线图，将复杂的问题进行可视化，使临床医生更快速地识别出最相关因素，具有更广泛的适应性且易于在基层医院推广^{[33, 34]}。此外，LIU等^[35]结合传统 T2WI、DWI、增强T1加权成像（T1+C）及临床因素开发了一个多参数MRI（multiparametric magnetic resonance imaging, mpMRI）影像组学模型（RMM），结果显示与基于T2WI（AUC=0.69）、ADC（AUC=0.69）和T1+C（AUC=0.64）的单序列影像学特征相比，基于mpMRI的影像组学特征表现出更好的性能，AUC为0.79，基于临床因素建立的模型AUC为0.77，未能在所有验证队列中表现稳健。具体来说，验证队列2中临床模型的AUC为0.60，这可能与验证队列2中纳入患者激素受体（hormone receptor-positive, HR）和HER-2受体状态的分布与训练队列显著不同有关，在训练队列和验证队列中，HR+和HER-2阴性以及三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer, TNBC）亚组的预测表现良好，预测表现与之前针对HR+和HER-2阴性亚组患者的研究^[36]相似，但未获得外部验证，HER-2+亚组患者，仅在部分队列中表现良好，由于部分接受非标准治疗（未用曲妥珠单抗治疗）的患者被排除在研究之外，仅纳入了该亚型的少量患者样本，这可能影响该亚组的pCR率和预测。

       以往研究指出，不同分子亚型可能达到不同的pCR率^{[37, 38]}，临床模型在患者分布不同数据集上效果不佳，而mpMRI更能反映肿瘤的所有信息。因此，将两者结合取得了更好的性能。一项荟萃分析^[39]表明，基于MRI的影像组学在TNBC患者pCR预测方面优于传统影像评估方法，基于固定效应模型合并的AUC为0.83。敏感度/特异度分析显示出显著的诊断效用，汇总估计值分别为80%和85%。虽然大多数患者会受益于NAC，甚至获得pCR。但是，部分患者对NAC不敏感甚至在治疗后发生进展，对于这类患者，NAC未表现出治疗效果，也耽误了手术治疗。所以XIONG等^[40]对NAC不敏感的BC患者进行了相关研究，构建了影像组学联合独立临床危险因素的联合模型，结果显示，联合模型的预测性能优于单一影像组学特征，验证队列中AUC为0.935。

1.3 基于DCE-MRI动态与四维影像组学的乳腺癌NAC后pCR预测价值

       NAC诱导肿瘤异质性的动态变化，使评估过程复杂化，因此，有研究将基线影像组学特征与治疗后的序列相结合，形成动态分析模型，能更灵敏地捕捉肿瘤在治疗后的微环境变化，从而实现早期、动态的疗效监测与再预测。一项前瞻性研究^[41]探讨了基于一周期NAC后的DCE-MRI delta-Radiomics 对乳腺癌pCR的预测价值，结果显示基于DCE-MRI早期阶段的delta-Radiomics模型在训练/验证队列的AUC为0.917/0.842，在最早的治疗时间点捕捉肿瘤异质性的动态变化是早期、准确预测pCR的有效策略。更有研究^[42]提出了一种基于治疗前DCE-MRI的四维（空间+时间）影像组学方法，旨在仅通过治疗前影像预测pCR，结果表明pCR相关的特征主要反映在时间依赖性纹理和基于亚区域聚类的增强动力学异质性上,按分子亚型分别建模后，预测性能显著提升，多变量机器学习模型在整个数据集的pCR分类中得出AUC=0.707。在特定分子亚型上训练模型时，性能相对提升，AUC=0.824（luminal A），AUC=0.823（luminal B），AUC=0.844（HER-2高表达），AUC=0.803（TNBC），这表明，整合时空信息的影像组学分析有助于在治疗前识别潜在应答者。目前关于基于单一瘤内区域的MRI影像组学预测乳腺癌NAC后pCR的研究较多，但各研究间的模型构建方法及预测效能存在差异。现将纳入文献的主要特征及AUC值汇总见表1。

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表1  基于单一瘤内区域MRI影像组学预测乳腺癌NAC后pCR各研究AUC值汇总表
Tab. 1  Summary of reported AUC values for MRI radiomics (single intratumoral region) predicting breast cancer pCR after NAC

1.4 基于MRI影像组学的乳腺癌NAC后腋窝淋巴结pCR的预测价值

       腋窝淋巴结（axillary lymph node, ALN）转移是影响BC患者预后的重要因素^[43]。部分学者^[44]认为，NAC后BC腋下病理完全缓解（apCR，定义为ALNs无微转移和大转移）患者的总生存期和无病生存期均明显优于术后腋窝淋巴结癌灶残留者。而且腋窝淋巴结清扫（axillary lymph node dissection, ALND）会产生上肢淋巴水肿，活动受限等并发症^[45]，因此，准确预测腋窝淋巴结对NAC的反应有助于调整治疗方案。传统MRI通过淋巴结形态学及动态增强特征评估其对NAC的反应，但准确性有限。近年来，大量研究针对MRI影像组学预测乳腺癌NAC后腋窝淋巴结反应。LIN等^[18]在T1+C、T2WI和ADC图像中提取组学特征并构建模型，结果显示多层感知技术在预测apCR方面优于其他模型，其AUC为0.825，准确率为77.1%，敏感度为76.7%，特异度为77.5%，表明影像组学在预测乳腺癌NAC后apCR方面表现出色，可以帮助临床医生识别apCR患者，避免不必要的ALND。与GAN等^[46]的研究结果一致。

       综上，基于单一瘤内MRI影像组学通过量化肿瘤空间异质性及其治疗中动态演变，构建的预测模型能无创、早期精准识别乳腺癌NAC pCR的高应答者。整合临床病理因素、分子亚型信息和时空特征分析，进一步优化了预测效能，为实现乳腺癌个体化治疗决策提供了关键影像学生物标志物。然而，仍存在局限性，技术方面图像分割导致的影像组学特征变异性未充分评估，纹理描述符尚可扩展；数据层面，样本量较小且为单中心回顾性设计，缺乏外部验证，影像-病理难以一一对应；临床层面，部分研究未对不同分子亚型进行分层分析，腋窝成像操作与淋巴结标记等精准匹配策略仍有待完善。

2 基于瘤内联合瘤周的MRI影像组学对乳腺癌NAC的疗效预测价值

2.1 肿瘤周围微环境在乳腺癌NAC疗效预测中的作用

       已有研究证实BC对NAC的反应除肿瘤自身异质性外，亦受到周围微环境中特定细胞与组织的参与及调控^{[47, 48]}。肿瘤生长的微环境，或可帮助量化肿瘤未来的演变，并可能预测肿瘤的复发或进展^[49]。因此，有学者提出了肿瘤周围微环境的概念，即为肿瘤细胞生长提供适宜环境的非肿瘤组织。肿瘤的发生、发展、转移、复发都取决于肿瘤周围的微环境。在徐海敏等^[50]的一项单中心回顾性研究中，基于MRI T1图像构建了临床模型、瘤体模型、瘤周模型及联合模型预测乳腺癌NAC后pCR情况，结果显示联合模型在训练集和验证集中的AUC分别为0.91、0.88，高于其余模型，且预测结果与实际结果一致性均较高。此外，已有研究针对TNBC开展了相关探索，XIE等^[51]基于治疗前DCE-MRI最大密度投影（maximum intensity projection, MIP）上的肿瘤周围血管系统，提取MIP图上肿瘤内和肿瘤周围血管的影像组学特征。研究结果表明，在预测pCR时，肿瘤周围血管和肿瘤内联合模型在初始队列中的最大AUC为0.82，在内部验证队列中的最大AUC为0.67，融合模型比单一模型表现出更好的性能。TNBC在乳腺癌亚型中转移率最高且存活率最低^{[52, 53]}，治疗前准确预测对NAC反应不良的患者，可制定更有效的个体化治疗方案，减少患者及家庭的经济负担。

2.2 最佳瘤周区域的选择对乳腺癌NAC疗效预测性能的影响

       虽然瘤周区域的影像组学分析对乳腺癌NAC的疗效展现出强大的预测价值^{[54, 55]}，但是对于反映预测准确性的最佳瘤周区域尚未明确定义。因此，WANG等^[56]通过处理治疗前自动乳腺体积扫描图像（automated breast volume scanner, ABVS）提取5个影像组学特征，分别为瘤内区域（R0）和四个连续的瘤周区域（R2~R8），以2 mm的间隔向外延伸开发了一个模型，结果显示从R0到R6的预测性能逐渐改善，ROC曲线下面积从0.681增加到0.845。R6模型表现出最佳性能，准确度为81.0%。此外，也有相关研究^[57]从DCE-MRI图像上的瘤内区域及2、4、6、8 mm的瘤周区域提取影像组学特征，并选择最佳的瘤周区域，而后基于5种机器学习算法构建瘤内、瘤周、瘤内联合最佳瘤周的影像组学模型，结果显示6 mm的瘤周大小是最佳的瘤周区域，与上述结果一致。不同的瘤周区域大小代表不同的肿瘤微环境，针对实际预测任务确定最佳瘤周区域，从而提高模型的预测性能，继而获得更多有价值的信息。

       综上所述，瘤内与瘤周影像组学特征从不同但互补的角度反映了乳腺癌的生物学行为。它们的联合并非简单叠加，而是通过整合肿瘤核心的固有属性与其微环境的动态反应，构建起一个更立体、更稳健的预测体系。这为破解乳腺癌NAC疗效异质性难题提供了强有力的工具，是影像组学向精准肿瘤学迈进的关键一步。

3 小结与展望

       综上，MRI影像组学通过高通量提取与量化分析肿瘤异质性信息，突破了传统MRI仅依靠视觉评估的局限性，其整合多维度临床病理特征所构建预测模型，显著提升了MRI影像组学预测乳腺癌NAC疗效的效能，弥补了单一区域及临床病理指标在评估精度、适用范围上的不足。但该领域仍面临多重挑战，首先，大多数研究属于回顾性、小样本、单中心研究，缺乏严格的外部验证，导致模型的泛化能力存疑，因此，需开展大规模、多中心、前瞻性研究，纳入广泛人群和全面数据，长期随访验证结论。其次，多数研究在MRI图像采集设备、采集序列、图像分割及模型构建流程缺乏统一规范，不同研究间的结果可比性受限。最后，现有模型多停留在“概念验证”阶段，与临床实践的真实需求之间存在显著差距。此外，多数研究侧重于预测终点疗效（pCR），对治疗过程中动态响应的刻画不足，时序影像组学的潜力尚未被充分挖掘。

       未来可从以下方面重点突破。第一，应对标欧洲乳腺影像学会（EUSOBI）及美国放射学会（ACR）BI-RADS等国际规范，遵循推荐的成像参数以确保特征的可重复性，将影像组学预测结果与BI-RADS分类体系进行关联验证，并推动报告结构化以嵌入临床诊断流程,从“技术驱动”迈向“标准驱动”。第二，需明确临床转化的具体路径，从“模型开发”迈向“证据生成”。这一过程应遵循“五步走”的循证医学证据链，涵盖技术验证、前瞻性多中心临床验证（借鉴RadioVal项目及其FUTURE-AI框架）、监管审批、临床影响评估及卫生经济学评价，以确保模型从概念验证走向真正的临床决策支持工具。最终实现从“疾病诊断”到“精准诊断与预后管理”的一体化医疗模式，为提升乳腺癌诊疗水平、改善患者预后提供更坚实的科学依据。