0 引言

       随着糖尿病综合管理策略的进步，1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus, T1DM）传统并发症所致的死亡率虽有所下降，但其中枢神经系统并发症，特别是认知功能损害^[1]，已成为影响患者长期预后及生活质量的关键问题。长期血糖控制不佳所致的慢性高血糖及反复低血糖事件，构成了T1DM典型的血糖波动模式，可能通过氧化应激、神经炎症等机制损害神经元功能与突触可塑性，进而导致包括语言、记忆与执行功能在内的多领域认知损害^{[2, 3]}。同时，T1DM患者常伴发的血脂代谢异常也可能通过影响脑血管健康与神经炎症反应，进一步加剧神经认知损害的风险^[4]。然而，由于神经认知功能改变发病隐匿，且缺乏客观、敏感的影像生物标志物，限制了我们对T1DM相关认知功能损害的早期识别与动态评估。

       鉴于此，寻找能够反映早期神经病理改变的影像学手段显得尤为重要。静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）结合图论分析方法^[5]，可揭示人类大脑作为一个复杂系统的整体组织结构、发育重组规律与高效信息处理中心，为探索大脑发育、疾病机制等发挥了重要作用^{[6, 7]}。rs-fMRI基于血氧水平依赖信号，可无创捕捉大脑在静息状态下的自发神经活动，进而揭示不同脑区之间的功能连接模式^[8]。基于图论的网络分析能够将大脑定义为节点与连边构成的系统，精确定量其全局与局部的拓扑组织属性（如小世界属性、网络效率、节点中心性），从而从“网络科学”视角分析脑功能整合与分离的平衡状态^{[9, 10]}。目前，该方法在2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）相关认知损害及脑网络重构研究中已得到广泛应用^{[11, 12]}，初步揭示了其特征性的网络效率下降、模块化重组等异常模式。针对T1DM儿童患者的研究发现，其大脑存在结构协方差网络特征路径长度延长及鲁棒性降低^[13]，而成人患者表现出灰质网络向“随机化”偏移的拓扑重组，且与认知功能下降独立相关^[14]。然而，基于rs-fMRI探讨T1DM患者全脑功能网络拓扑属性的研究较为有限，且这些网络拓扑属性的异常与患者认知功能及临床指标间的关联性，仍有待进一步阐明。因此，本研究拟采用基于rs-fMRI的图论分析方法，系统描绘T1DM患者全脑功能网络的拓扑属性改变特征，并进一步分析这些网络指标与关键临床变量及认知心理学评分的相关性，旨在为理解T1DM相关认知功能障碍的神经机制提供新的见解。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究为一项前瞻性横断面研究，于2023年3月至2025年3月从甘肃省人民医院内分泌科门诊及住院部招募了49例T1DM患者。同期，通过社区广告招募了56例在性别、年龄和受教育年限方面相匹配的健康对照者（healthy controls, HCs）。所有参与者（包括T1DM患者和HCs）的共同纳入标准：（1）右利手；（2）年龄18~60岁；（3）受教育年限不低于6年。针对不同组别的特定纳入标准如下。T1DM组：依据美国糖尿病学会（American Diabetes Association, ADA）2023年《糖尿病诊疗标准》确诊T1DM^[15]；HCs组：（1）无个人或家族糖尿病史；（2）未服用降糖药物；（3）满足前两项且静脉空腹血糖值在3.9~6.1 mmol/L范围内。所有参与者的排除标准：（1）近一周内有严重低血糖或酮症酸中毒史；（2）合并中度及以上视网膜病变、神经病变；（3）合并糖尿病肾病；（4）既往中枢神经系统疾病史或严重头部外伤史；（5）确诊精神类疾病或药物滥用史；（6）听力或视力障碍影响完成量表评估者；（7）近3个月内接受过电休克或经颅磁刺激治疗；（8）存在任何MRI扫描禁忌证。本研究严格遵循《赫尔辛基宣言》，并获得甘肃省人民医院医学伦理委员会批准（批号：2022-473、2023-773、2024-860、2025-775）。所有参与者均在入组前签署书面知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 临床资料和血液指标采集

       本研究采集了所有参与者的人口统计学数据，包括年龄、性别和受教育年限。同时，针对T1DM患者组，额外记录了发病年龄与病程。所有参与者均按要求禁食至少8小时，于次日清晨8时空腹统一采集静脉血样，用于检测以下临床指标：空腹血糖（fasting blood glucose, FBG）、糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c, HbA1c）、甘油三酯（triglycerides, TG）、总胆固醇（total cholesterol, TC）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）。此外，为评估T1DM患者的胰岛功能，测定空腹C肽（fasting C-peptide, FCP）和餐后2小时C肽（2-hour postprandial C-peptide, 2hC-P）水平。

1.2.2 认知心理学评估

       所有参与者在MRI扫描前1小时内由经过培训的医师进行认知心理学评估。对于T1DM患者，在评估之前采集指尖血，以确保参与者无低血糖和酮症酸中毒倾向。采用蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）评估整体认知功能，为深入解析认知功能的具体损害模式，进一步分析了其涵盖的7个认知子项得分（视空间/执行功能、命名、记忆、注意力、语言、抽象思维、定向力）。此外，根据MoCA量表开发团队的建议^[16]，对于受教育年限≤12年的参与者，在原始总分基础上加1分，以控制教育水平对得分的影响。汉密尔顿抑郁量表-24项（Hamilton Depression Scale-24, HAMD-24）和汉密尔顿焦虑量表（Hamilton Anxiety Scale, HAMA）分别评估抑郁和焦虑症状。

1.2.3 MRI数据采集和预处理

       所有MRI数据均使用3.0 T飞利浦扫描仪（Philips Healthcare, Best, Netherlands）配合32通道头部线圈采集。扫描过程中，受试者取仰卧位，泡沫垫固定头部以减少运动伪影，佩戴耳塞以降低扫描噪声。嘱受试者闭眼保持清醒、平静呼吸，尽量不做任何专注思维活动，扫描由两名经过专业培训的放射科医师（分别具有3年和5年临床工作经验，均为初级职称）共同完成，扫描序列执行及质量控制均遵循统一标准操作流程。首先采集常规临床序列（T1WI、T2WI、T2-FLAIR）以排除颅内器质性异常。随后进行高分辨率三维T1WI结构像扫描，最后采集rs-fMRI数据。具体扫描参数如下。三维T1WI：重复时间6.6 ms，回波时间3 ms，翻转角8°，视野240 mm×240 mm，体素1.0 mm×1.0 mm×1.0 mm，矩阵240×240，矢状位190层，层厚1 mm，扫描时间5 min 23 s。rs-fMRI：重复时间2000 ms，回波时间30 ms，翻转角90°，视野240 mm×240 mm，矩阵80×80，轴位35层，层厚4 mm，共210个时间点，扫描时间7 min 6 s。

       rs-fMRI数据预处理基于MATLAB 2018b平台的SPM12（http：//www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm）和DPABI_V6.1（http：//rfmri.org/dpabi）完成^[17]，包括格式转换、剔除前10个时间点、时间层校正、头动校正（剔除平均帧位移FD_Jenkinson>0.2 mm者）^[18]、结构像与功能像配准与分割、空间标准化至MNI模板（重采样体素3 mm×3 mm×3 mm，6 mm高斯平滑），最后，去除脑脊液、白质等生理噪声及头部运动的影响，并保留0.01~0.10 Hz范围内的低频脑活动信号。

1.2.4 脑功能网络构建和图论分析

       本研究采用GRETNA V2.0版本工具箱（http://www.nitrc.org/projects/gretna）构建全脑功能连接网络^[19]。首先，基于自动解剖标记（Automated anatomical labeling, AAL90）脑图谱将大脑划分为90个区域^[20]，每个区域作为一个网络节点。通过计算每两个脑区时间序列之间的相关性，得到它们之间的功能连接强度，并经过Fisher's r-to-z转换后作为网络的边，最终为每名受试者构建一个90×90的功能连接矩阵。

       随后，采用图论方法分析网络的拓扑属性。为减少噪声干扰并确保网络连通，将连接矩阵转换为二值矩阵^[21]。根据既往研究及函数计算^{[22, 23]}，本研究在0.05~0.40的稀疏度范围内以0.01为步长，系统比较不同连接密度下的网络特征。计算了全局属性指标：全局效率（global efficiency, Eglob）、局部效率（local efficiency, Eloc）；聚类系数（clustering coefficient, Cp）、特征路径长度（characteristic path length, Lp）、标准化聚类系数（standardized clustering coefficient, γ）、标准化特征路径长度（standardized characteristic path length, λ）和小世界属性值（small-world property, σ）；以及节点属性指标：节点效率（nodal efficiency, Ne）、节点局部效率（nodal local efficiency, NLe）、节点聚类系数（nodal clustering coefficient, NCp）、节点特征路径长度（nodal characteristic path length, NLp）、节点度中心性（degree centrality, DC）、节点介数中心性（betweenness centrality, BC）。为判断小世界属性，生成了1000个随机网络作为对照，当一个网络的λ值近似匹配随机网络，且γ值大于随机网络时，该网络即表现出小世界属性。最后，计算各拓扑指标在稀疏度范围内的曲线下面积（area under the curve, AUC），以获取稳健、不受单一阈值影响的汇总指标，用于后续组间比较。

1.3 统计学分析

       本研究使用SPSS软件（版本27.0）分析人口学、临床及认知心理学数据。连续变量的正态性检验采用Shapiro-Wilk检验，方差齐性检验采用Levene检验。符合正态分布的数据采用两独立样本t检验进行比较；非正态分布数据采用Mann-Whitney U检验；分类变量（如性别）使用χ²检验。在脑网络分析中，采用GRETNA工具箱，基于双样本t检验比较两组在稀疏度范围内各拓扑指标AUC的组间差异，并控制年龄、性别、受教育年限及平均帧位移作为协变量。对于全局拓扑属性，设定P<0.05为差异具有统计学意义；针对涉及多个节点的局部属性分析，采用Bonferroni法进行多重比较校正，校正后P<0.05视为显著。进一步，控制年龄、性别和受教育年限，使用偏Pearson/Spearman相关分析检验具有组间差异的拓扑指标与临床变量及认知量表评分之间的相关性，并采用错误发现率（false discovery rate, FDR）方法进行多重比较校正，校正后显著性水平设定为P<0.05。

2 结果

2.1 一般资料

       3名受试者因影像学资料不完整而被排除，7名因头动过大而被排除，最终纳入95名受试者（T1DM患者43名，HCs组52名）。两组受试者在年龄、性别、受教育年限方面比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。T1DM患者FBG、HbA1c水平及HAMD-24评分均显著高于HCs组。T1DM组的MoCA总分及延迟记忆子项得分均低于HCs组（P<0.05）。其他临床特征差异均无统计学意义，详细特征见表1。

点击查看表格

表1  T1DM组与HCs组的人口学资料、临床血液指标及认知心理量表比较
Tab. 1  Demographic characteristics, clinical blood parameters, and cognitive performance in T1DM patients and healthy controls

2.2 脑功能网络全局拓扑属性

       对于全局属性，在0.05~0.40稀疏度阈值范围内，两组间均表现出高效的小世界拓扑属性（γ>1，λ≈1，且σ=γ/λ>1）。然而，T1DM患者λ的AUC值高于HCs组，两组间差异具有统计学意义（t=2.367，P=0.020；表2、图1）。此外，与HCs相比，T1DM患者组Eglob下降，差异具有统计学意义（t=-2.892，P=0.005）；Eloc（t=2.835，P=0.006）、Cp（t=3.012，P=0.003）、Lp（t=2.185，P=0.032）显著升高，均P<0.05（表2、图2A~2D）。

点击查看大图

图1  T1DM组与HCs 组的小世界网络属性比较。1A~1C：不同稀疏度下γ、λ 和σ 的变化曲线；误差线表示平均值±标准误；1D~1F：γ、λ 和σ AUC 值的组间比较。T1DM：1 型糖尿病；HCs：健康对照；AUC：曲线下面积；γ：标准化聚类系数；λ：标准化特征路径长度；σ：小世界属性值；Sparsity：稀疏度；NS：组间差异无统计学意义，*表示P<0.05。
Fig. 1  Comparison of small-world network properties between T1DM and HCs groups. 1A to 1C: Curves of γ, λ, and σ across different sparsity levels; error bars indicate mean ± standard error. 1D to 1F: Between-group comparisons of the AUC of γ, λ, and σ. T1DM: type 1 diabetes mellitus; HCs: healthy controls; AUC: area under the curve; NS: no statistically significant difference between groups, * indicates P < 0.05.

点击查看大图

图2  T1DM组与HCs组的全局及节点拓扑属性比较。2A~2D：全局拓扑属性；2E~2F：节点拓扑属性。T1DM：1型糖尿病；HCs：健康对照；AUC：曲线下面积；Cp：聚类系数；Lp：特征路径长度；Eglob：全局效率；Eloc：局部效率；NCp：节点聚类系数；NLe：节点局部效率；*表示P<0.05，**表示P<0.01，***表示P<0.001。
Fig. 2  Comparison of global and nodal topological properties between T1DM and HC groups. 2A to 2D: Global topological properties; 2E to 2F: Node topological properties. T1DM: type 1 diabetes mellitus; HCs: healthy controls; AUC: area under the curve; Cp: Clustering coefficient; Lp: Characteristic path length; Eglob: Global efficiency; Eloc: Local efficiency; NCp: nodal clustering coefficient; NLe: nodal local efficiency; * indicates P < 0.05,** indicates P < 0.01,*** indicates P < 0.001.

点击查看表格

表2  T1DM组与HCs组的全局拓扑属性曲线下面积比较
Tab. 2  Global topological properties in T1DM patients and healthy controls Area under the curve of global topological properties in T1DM patients and healthy controls

2.3 脑功能网络节点拓扑属性

       节点网络水平，与HCs相比，T1DM患者组在右侧颞上极的NCp（t=4.086，校正后P<0.001）、NLe（t=3.962，校正后P<0.001）显著升高；除NCp和NLe外，其他节点属性（Ne，NLp，DC，BC）校正后差异均无统计学意义（图2E~2F、图3）。

点击查看大图

图3  T1DM组与HCs组节点拓扑属性的差异脑区。红色小球表示节点聚类系数和节点局部效率升高的脑区。T1DM：1型糖尿病；HCs：健康对照；TPOsup.R：右侧颞上极；L：左侧；R：右侧。
Fig. 3  Brain regions with differences in nodal topological properties between T1DM and HCs groups. Red spheres indicate brain regions with increased nodal clustering coefficient and nodal local efficiency. T1DM: type 1 diabetes mellitus; HCs: healthy controls; TPOsup.R: right superior temporal pole; L: left; R: right.

2.4 相关性分析

       偏相关分析显示，Lp与命名得分（r=-0.395，P=0.012）、HDL-C水平（r=-0.337，P=0.033）呈负相关；λ与命名得分（r=-0.329，P=0.038）、HDL-C水平（r=-0.378，P=0.016）呈负相关；Eglob与HDL-C水平（r=0.376，P=0.017）呈正相关；右侧颞上极的NCp与HDL-C水平（r=-0.317，P=0.046）呈负相关。需要指出的是，上述相关性经FDR多重比较校正后差异均无统计学意义（P>0.05）（图4）。

点击查看大图

图4  T1DM患者脑网络拓扑属性指标与临床血液指标及认知心理量表评分的偏相关分析（4A~4F）。控制年龄、性别和受教育年限。T1DM：1 型糖尿病；AUC：曲线下面积；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；Lp：特征路径长度；λ：标准化特征路径长度；Eglob：全局效率；NCp：节点聚类系数。
Fig. 4  Partial correlation analysis of brain network topological properties with clinical blood parameters and cognitive scale scores in T1DM patients (4A to 4F). Controlling for age, sex, and years of education. T1DM: type 1 diabetes mellitus; AUC: area under the curve; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; Lp: characteristic path length; λ: normalized characteristic path length; Eglob: global efficiency; NCp: nodal clustering coefficient.

3 讨论

       本研究基于图论方法，从全脑网络水平探讨了T1DM患者认知功能损害的潜在神经机制。主要发现包括：T1DM患者整体及记忆子域认知功能下降，其脑功能网络虽保留了基本的“小世界”属性，但整体信息传输效率显著下降；同时，右侧颞上极的节点属性异常增高，可能提示潜在的神经代偿机制；此外，部分网络拓扑属性的变化与命名得分及HDL-C水平密切相关。上述发现揭示了T1DM患者脑功能网络存在“全局效率下降、局部效率升高”的分离模式，为理解其认知功能障碍的神经机制提供了新的影像学证据。

3.1 T1DM患者脑功能网络的拓扑重构与可能机制

       本研究发现，T1DM患者与HCs的大脑功能网络均保留了高效的“小世界”拓扑属性（σ>1），提示其整体信息传输的基本架构尚保持完整。然而，与HCs相比，T1DM患者表现出Eglob的降低，以及Lp的增加。从图论角度来看，Eglob的降低表明T1DM患者全脑范围内长距离信息传输能力的受损，这是脑功能受损的一个核心网络表征^[24]，而Lp的增加则意味着脑区间信息传递被迫经过更多的中转节点，导致处理速度迟缓^[25]。与之形成对比的是，反映网络局部信息处理能力的Eloc和反映网络模块化程度的Cp却显著升高。这种“全局效率减退-局部效率增强”的分离现象，可能反映了两种不同的神经机制。一是当负责远距离信息整合的长程连接因疾病受到损害时，大脑通过强化局部脑区内部或邻近脑区间的短程连接，试图在局部模块内维持或补偿信息处理能力。二是局部效率升高也可能代表神经元活动的异常同步化，这反而是功能受损的标志。然而，这种脑网络分离模式与T2DM相关研究的结果存在差异，部分研究仅报告局部或全局属性的单一方向改变，且结果呈现高度异质性，从全面的效率升高^[26]到全面的效率下降^[12]均有报道。这种异质性可能源于两者在发病年龄、病理生理机制（如自身免疫和胰岛素抵抗）及血糖波动模式上的差异，值得在未来研究中结合病程与代谢指标进行纵向探究。

       另一方面，本研究中出现的Eloc升高现象，与部分T2DM研究，尤其是在疾病早期或轻度认知障碍亚组中的发现一致^{[27, 28]}，提示这可能是糖尿病相关脑损伤初期一种共通的脑网络重组现象。此外，多项T2DM研究同样报告了Eglob的降低^{[12, 29]}，表明长程信息整合受损可能是糖尿病认知损害的共性网络基础。这也有力地解释了为何本研究中T1DM患者表现出显著的执行功能下降——由于网络传输效率低，大脑需要消耗更多的时间和资源来调动不同脑区以完成复杂的认知任务。值得注意的是，一项基于T1DM灰质结构网络的研究发现，其网络呈现更趋于随机化的特征（小世界属性降低）^[14]。功能与结构网络的这一差异可能说明：在T1DM中，功能网络的局部属性增强可能在一定程度上维持了整体“小世界”属性，但其内部整合效能已显著受损。综上，T1DM患者静息态脑功能网络呈现出显著的拓扑重构模式，为理解患者执行功能、语言等认知领域的损害提供了潜在的神经网络基础。

3.2 关键脑区节点拓扑属性的改变：右侧颞上极的枢纽作用

       在节点拓扑属性层面，本研究进一步发现T1DM患者脑功能网络的改变具有显著区域选择性，表现为右侧颞上极的局部连接紧密程度与信息传递效率均显著增强，提示其在大脑局部信息整合中发挥了更为关键的枢纽作用。值得注意的是，这一现象与以往多项研究相互印证：右侧颞叶区域在T1DM患者中常表现为神经活动减弱^[30]、结构发育延缓^{[31, 32]}或血流灌注不对称^[33]，表明该脑区在T1DM病程中可能具有一定脆弱性。颞上极是大脑中参与个人记忆、社会认知、情感评估与信息整合的重要脑区^{[34, 35]}。本研究观察到该区域连接增强，可能反映了在T1DM长期代谢异常的影响下，大脑通过强化与社会情感及高级认知相关脑区之间的局部协作，来应对全脑网络整体效率的下降，以维持基本的认知功能。这一假说与本研究发现的全局Eloc升高相呼应，提示右侧颞上极可能是驱动全脑局部属性增强的关键节点之一。更重要的是，此类特定脑区的异常改变并非仅限于T1DM。在T2DM研究中，也观察到眶额叶、前扣带回等脑区出现节点属性的异常变化^{[28, 36]}。这些发现共同提示，不同类型糖尿病均可能引发特定脑网络枢纽的功能重组，且这种改变可能与早期认知功能变化密切相关。因此，特定脑区节点属性的增强或紊乱，有望成为糖尿病相关认知损害的早期影像学标志物。

3.3 脑网络拓扑属性与临床指标及认知功能的相关性

       在明确了网络拓扑属性的改变后，我们进一步探讨了这些改变与临床指标及认知功能的关系，揭示了其潜在的临床应用价值。神经心理学评估证实T1DM患者存在整体认知功能和特定认知域的功能下降。相关性分析发现，患者脑网络的整体信息整合效率与其命名子项得分呈正相关，提示语言命名能力与脑网络的信息传递效率存在一定关联。但需注意该子项评估较为简单，可能限制了对特定认知子域神经基础的解释。在代谢指标方面，本研究观察到HDL-C水平与脑网络指标存在相关性。由于HDL-C具有抗炎、抗氧化及保护血管内皮功能的作用^{[37, 38]}，提示其可能通过减轻微血管损伤和神经炎症，对脑功能网络起到一定的保护作用。值得注意的是，上述相关性经FDR多重比较校正后均未达到显著性水平。因此，这些结果应视为探索性发现，需谨慎解读，未来有待更大样本量的独立研究予以验证。此外，本研究未纳入胰岛素治疗方案、血糖波动等关键临床指标。这些指标可能通过不同的神经代谢通路影响脑功能网络，从而限制了我们区分不同治疗及病情因素对脑网络改变的特异性贡献。未来研究应前瞻性采集标准化治疗方案及连续血糖监测数据，进一步验证上述关联的独立性。

3.4 局限性

       本研究仍存在以下局限性：（1）样本量相对较小且为横断面设计，无法确立脑网络改变与认知障碍之间的因果关系及动态变化，未来需结合多模态脑成像纵向队列，进一步阐明T1DM中脑结构-功能耦合的动态轨迹及其对认知衰退的预测价值；（2）入组标准排除了近期发生严重低血糖和酮症酸中毒的患者，虽有利于控制混杂因素，但无法捕捉此类急性并发症对大脑网络属性的潜在影响。同时，本研究仅使用FBG和HbA1c评估血糖控制水平，缺乏血糖波动指标（如血糖标准差、变异系数），而血糖变异性可能对脑功能网络产生独立于平均血糖的损害；（3）对于长病程患者，不能排除轻度神经病变等并发症对脑网络属性的潜在影响，仍需开展大样本的亚组分析，探究不同并发症是否会导致不同的脑网络改变；（4）尽管本研究受试者以中青年人群为主（<45岁占83.2%）且两组年龄匹配，但未进行年龄分层分析，年龄与疾病的潜在交互效应有待进一步探讨。此外，未来研究应扩大样本量，以探究不同发病年龄的T1DM患者背后的神经机制。

4 结论

       综上所述，T1DM患者脑功能网络呈现出“局部属性增强”为特征的适应性重组，以应对潜在的整合效率下降，右侧颞上极可能在此过程中扮演重要角色。本研究结果为理解T1DM相关中枢神经损伤的病理生理机制提供了新的视角。