0 引言

       急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke, AIS）是全球主要致残和致死原因之一^[1]，其治疗核心是尽快打开闭塞血管、恢复脑血流灌注^[2]。尽管静脉溶栓、机械取栓及桥接治疗可显著提高AIS患者的再灌注率，但接受血管再通治疗后的临床结局仍存在明显个体差异^[3]。CT灌注成像（computed tomography perfusion, CTP）作为临床常用灌注成像方法，可准确评估AIS患者的脑血流动力学及灌注状态，反映缺血后脑组织血流代偿能力^[4]，其显示的灌注不良与患者90 d不良预后相关^[5]。

       脑白质高信号（white matter hyperintensity, WMH）是慢性脑血管疾病在颅脑MRI上常见的神经影像学特征，其发病机制与血脑屏障功能障碍^[6]、内皮细胞损伤^[7]和灌注不足相关^{[8, 9]}。较重的WMH负荷提示既往存在持续性微循环障碍和白质网络结构损伤，可能削弱卒中后神经功能恢复潜力^[10]。大量证据表明，无论是否接受静脉溶栓（intravenous thrombolysis, IVT）和/或血管内机械取栓（endovascular mechanical thrombectomy, EVT），WMH都与90 d预后不良和死亡相关^{[11, 12, 13]}。

       CTP参数主要反映急性期缺血组织的血流动力学状态^[4]，而WMH则更多代表慢性脑小血管病负荷及脑组织脆弱性^[14]，二者可能从急性缺血损伤和慢性脑储备受损两个层面共同影响卒中后的神经功能恢复与远期预后^{[5, 11]}。然而，现有研究多侧重于单独评估WMH负荷或急性期CTP灌注参数与AIS预后的关系，关于二者联合应用于预后预测的证据仍较有限；尤其是WMH区域分布能否在临床指标和灌注参数之外提供额外预测信息，尚缺乏充分研究。因此，本研究拟基于MRI对WMH体积及区域分布进行定量测量，结合CTP灌注参数，分析二者之间的相关性，并进一步评估其对AIS患者短期神经功能改善及90 d功能结局的预测价值。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       回顾性纳入2021年7月至2024年7月于南通市第一人民医院神经内科就诊的前循环大动脉闭塞急性脑血管疾病患者207例。根据纳排标准，最终纳入大脑中动脉闭塞急性缺血性脑卒中患者168例。本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经南通市第一人民医院伦理委员会批准（批准文号：2025XMO15），免除患者知情同意。

       纳入标准：（1）患者因症状性急性脑血管疾病入院，在24 h内接受脑CTP检查，并在入院7 d内行颅脑MRI检查（7 d内行MRI检查既可反映急性缺血性卒中早期影像学特征，又能兼顾回顾性研究中患者病情、临床治疗等实际因素，在保证急性期评估价值的基础上扩大样本量^[15]）；（2）在脑血管成像中显示大脑中动脉闭塞；（3）行血管再通治疗（包括静脉溶栓、机械取栓、桥接治疗）。排除14例，包括非大脑中动脉闭塞10例，未行血管再通治疗4例。

       排除标准：（1）图像质量不佳或图像不全（9例；如图像存在明显运动伪影或金属伪影；扫描覆盖范围不足，不能完整包含病变评估区域；关键序列缺失或参数不合格，导致无法完成灌注参数计算或定量WMH体积测量；图像后处理失败且无法通过重新处理纠正）；（2）临床基线资料不全或90 d随访缺失患者（6例）；（3）合并有颅内肿瘤、多发性硬化、代谢性疾病等非缺血性脑白质病变（9例）；（4）患呼吸衰竭、重症感染、肝功能肾功能衰竭等严重内科疾病的患者（1例）。

1.2 临床基线资料

       收集患者人口统计学资料（包括年龄、性别）、血管危险因素（包括高血压、糖尿病、既往脑卒中病史、房颤、冠心病、高脂血症、吸烟史、恶性肿瘤病史）、入院及入院7 d美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS）评分、血管闭塞部位（大脑中动脉M1段、大脑中动脉M2段、大脑中动脉M3段及大脑中动脉M1和M2段串联病变）。90 d对患者预后采用改良Rankin评分量表（modified Rankin Scale, mRS）进行评分，结果通过门诊复诊或电话随访获取，90 d mRS评分0~2分为预后良好，3~6分为预后不良^[3]。短期神经功能改善定义为入院7 d NIHSS评分≤1分或下降≥8分^[16]。

1.3 检查设备与方法

       CT灌注检查采用SIEMENS-ForceCT扫描仪。在常规脑CT灌注序列下进行全脑动态多期扫描。经肘前静脉置入静脉通路，使用双筒高压注射器以5.0 mL/s的流速注射非离子型碘对比剂碘普罗胺注射液（优维显；Bayer AG；德国），剂量统一按1.0 mL/kg计算，最大计量不超过70 mL，随后以50 mL生理盐水同速冲洗。扫描参数如下：管电压80 kV；管电流160 mA；探测器覆盖宽度160 mm；层厚3 mm；灌注数据经NeuroBlem-FStroke软件进行自动后处理，生成脑血流量（cerebral blood flow, CBF）、脑血容量（cerebral blood volume, CBV）及达峰时间（time-to-maximum, Tmax）等灌注参数图。

       颅脑MRI检查采用3.0 T Siemens MAGNETOM Prisma MRI扫描仪进行。扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）采用单次激发回波平面成像序列，TR 4500~6000 ms，TE 65~77 ms，b值为0及1000 s/mm²，FOV 192 mm×192 mm，扫描层厚5.0 mm，间隔1.5 mm；轴位T2液体衰减反转恢复（fluid-attenuated inversion recovery, FLAIR）序列扫描参数：TR 8500 ms，TE 81 ms，TI 2850 ms，FOV 250 mm×320 mm，层厚5.0 mm。

1.4 图像采集

1.4.1 WMH体积测定

       将轴位T2-FLAIR序列图像导入联影工作站后处理软件（UAI.OCR）进行分析。该软件为半自动体积分析工具，可对疑似WMH区域进行初步识别、轮廓生成及体积计算；随后由观察者在工作站上逐层核对图像，并对病灶边界、误分割区域及区域分类进行人工校正和确认。所有图像均由两位放射科医师分别独立完成测量，其中一名为住院医师，具有2年MRI神经影像诊断经验；另一名为主治医师，具有8年MRI神经影像诊断经验。两位医师在测量过程中均不知晓患者临床资料及预后信息。对于测量结果存在分歧的病例，由两位观察者协商后获得最终结果。观察者间一致性采用组内相关系数（intra-class correlation coefficient, ICC）进行评价，具体统计学方法见“1.5 统计学分析”。

       参照既往关于WMH空间分布和区域异质性的研究定义^{[17, 18]}，本研究对WMH进行区域化测量：（1）侧脑室缘WMH指紧贴侧脑室前角、后角及体部周围、呈帽状或薄环状分布的高信号；（2）侧脑室旁WMH指与侧脑室壁连续，但位于脑室缘帽状或环状病变外侧的室周白质高信号；（3）深部WMH（deep white matter hyperintensity, DWMH）指位于深部白质内、与侧脑室壁不连续且不直接邻近皮层的高信号；（4）近皮层WMH指位于皮层下白质、紧邻皮层或U形纤维区的高信号。室周WMH（periventricular white matter hyperintensity, PVWMH）体积定义为侧脑室缘WMH体积与侧脑室旁WMH体积之和；WMH总体积定义为PVWMH、DWMH及近皮层WMH体积之和（图1）。

       考虑到本研究中CTP检查于入院24 h内完成，而MRI检查于入院7 d内完成，二者检查时间并非完全同步，且为避免将急性缺血灶或软化灶误计入慢性WMH负荷，在T2-FLAIR图像勾画过程中，结合DWI及表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）图像识别急性梗死灶，并结合常规序列识别软化灶；上述区域均不纳入WMH体积测量。对于与急性梗死灶或软化灶明显重叠、导致患侧WMH边界无法可靠判定的病例，不直接测量患侧重叠区WMH，而采用对侧未受卒中影响半球对应区域的WMH体积进行替代估计，并以其2倍作为该分区总WMH体积的近似值^[11]。该方法仅用于少数病灶重叠显著、无法可靠分割的病例，以尽可能减少急性缺血性病变对WMH体积定量的干扰。

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图1  WMH测量示意图。黄色、蓝色、红色和绿色分别为脑室缘、侧脑室旁、深部及近皮质WMH体积。WMH：脑白质高信号。
Fig. 1  Schematic diagram of WMH measurement. Yellow, blue, red and green represent periventricular, paraventricular, deep and juxtacortical WMH volume respectively. WMH: white matter hyperintensity.

1.4.2 脑血流灌注情况测定

       采用CT灌注后处理软件NeuroBlem-FStroke对灌注情况进行分析，CTP扫描仪为单台Siemens Force CT且采集、重建、后处理流程统一。收集Tmax>4 s、Tmax>6 s、Tmax>8 s、Tmax>10 s病灶体积（VTmax>4 s、VTmax>6 s、VTmax>8 s、VTmax>10 s），上述不同Tmax阈值用于分层评估不同程度的灌注延迟，其中Tmax>6 s常用于表征低灌注范围，Tmax>10 s常提示更严重的低灌注状态^{[19, 20]}；以及CBF<30%、CBF<38%、CBF<50%病灶体积（VCBF<30%、VCBF<38%、VCBF<50%）、侧支密度比以及低灌注强度比（hypoperfusion intensity ratio, HIR）^[5]（图2）。HIR定义为VTmax>10 s与VTmax>6 s之比。

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图2  CT灌注后处理软件NeuroBlem-FStroke示意图。
Fig. 2  Schematic diagram of the CT perfusion post-processing software NeuroBlem-FStroke.

1.5 统计学分析

       采用SPSS 27.0、R4.5.2和GraphPad Prism10.1.3软件进行统计学分析。连续变量使用Shapiro-Wilk检验进行正态性检验，符合正态分布的变量以均数±标准差表示，两组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的变量以M（Q1, Q3）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验。分类变量以例数（百分率）表示；当理论频数均≥5时，采用卡方检验，当任一单元格理论频数<5时，采用Fisher确切概率法。

       采用Spearman相关性分析WMH体积与脑血流灌注状态之间相关性。将年龄、性别、高血压、糖尿病和基线NIHSS评分纳入进行多变量校正，采用二元logistic回归分析评估不同WMH分区体积与AIS患者90 d预后不良之间的独立关联。先对所有候选变量进行单因素logistic回归分析，采用多因素二元logistic回归分析筛选AIS患者短期神经功能改善及90 d预后不良的独立影响因素，并建立90 d预后预测模型。对于多个由同一灌注参数不同阈值衍生而来的CTP参数，本研究采用方差膨胀因子（variance inflation factor, VIF）进行共线性诊断。VIF>5提示存在较明显共线性风险，VIF>10提示存在严重共线性风险。对于存在明显共线性的灌注指标，不同时纳入同一最终多因素logistic回归模型，而是结合临床常用阈值、单因素分析结果及模型稳定性，选择代表性变量进入最终模型。P<0.05认为差异具有统计学意义。ROC曲线下面积（area under the curve, AUC）用于评价指标诊断效能，DeLong检验比较模型间诊断效能差异性。采用Hosmer-Lemeshow拟合优度检验评价预测模型的校准度，校准曲线以模型预测概率为横轴、实际观察概率为纵轴，用于评估预测概率与实际结局发生率之间的一致性；曲线越接近45°理想参考线，提示模型校准度越好，P>0.05认为模型拟合良好。采用决策曲线分析（decision curve analysis, DCA）评估模型在不同风险阈值下的临床净获益。

       采用ICC评估WMH分区体积及WMH总体积测量的观察者间一致性，ICC模型采用双向随机效应模型、绝对一致性定义的单次测量ICC [ICC (2, 1)]，并报告ICC值及其95% CI；ICC≥0.80认为观察者间一致性良好。

       为补充评价现有样本量对主要效应的检出能力，采用G*Power 3.1.9.7软件进行事后功效分析。以90 d预后不良多因素logistic回归模型中侧脑室缘WMH体积的效应量作为主要效应参考，设定α=0.05、双侧检验，并根据logistic回归结果估算相应效应量及统计功效。

2 结果

2.1 WMH体积测量的观察者间一致性

       两名观察者对各WMH分区体积及WMH总体积的测量一致性良好，ICC均≥0.80，提示WMH体积测量具有较好的观察者间一致性（表1）。

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表1  两名观察者对WMH体积测量的一致性分析
Tab. 1  Consistency analysis of WMH volume measurements by two observers

2.2 WMH与脑血流灌注情况相关性

       本研究共纳入168例患者，WMH总体积的中位数为8.97（4.76，16.03），WMH总体大小与VTmax>4 s呈弱正相关（r=0.27，P<0.001），而与VTmax>6 s、VTmax>8 s、VTmax>10 s、VCBF<30%、VCBF<38%、VCBF<50%、HIR及侧支密度比之间相关性无统计学意义（图3）。

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图3  WMH总体积和VTmax>4 s相关性分析。WMH：脑白质高信号；VTmax>4 s：Tmax>4 s体积；Tmax：对比剂达峰时间。
Fig. 3  Correlation analysis between total WMH volume and VTmax>4 s. WMH: white matter hyperintensities; VTmax>4 s: perfusion delay volume with Tmax > 4 s; Tmax: time to peak contrast agent.

2.3 AIS患者短期预后与WMH的关系

       本研究短期神经功能改善组93例，未改善组75例，与改善组相比，未改善组有更严重的低灌注体积及WMH负荷，差异具有统计学意义（P<0.001）。以短期神经功能改善为因变量的多因素logistic回归分析显示，基线NIHSS评分、VTmax>6 s、VCBF<30%和WMH总体积均与短期神经功能改善独立相关。提示基线NIHSS评分越高、低灌注体积越大，患者发生短期神经功能改善的可能性越低；同时，入院早期MRI测得的WMH总体积较大，与AIS患者短期神经功能改善发生率降低相关（表2, 表3）。

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表2  短期神经功能改善组和未改善组脑血流灌注状态、WMH病变程度的比较
Tab. 2  Comparison of cerebral perfusion status and WMH lesion severity between the short-term neurological improvement and non-improvement groups

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表3  AIS患者短期神经功能改善的单因素及多因素logistic回归分析结果
Tab. 3  Results of univariate and multivariate logistic regression analyses for short-term neurological improvement in AIS patients

2.4 AIS患者90 d预后与WMH的关系

2.4.1 90 d预后组基线资料、灌注状态及WMH比较

       168例患者中，85例患者90 d预后不良。与90 d预后良好组患者相比，90 d预后不良组患者年龄更大、基线NIHSS评分更高，且差异具有统计学意义（P<0.05）；此外，两组在脑血流灌注状态（包括VTmax>4 s、VTmax>6 s、VTmax>8 s、VTmax>10 s及VCBF<30%、VCBF<38%、VCBF<50%）及WMH体积方面（侧脑室缘、侧脑室旁、深部、近皮层WMH及WMH总体积）差异均有统计学意义（P<0.05；表4）。

       在以WMH总体积为连续变量的单变量分析中，结果显示，WMH总体积第1四分位组与第3四分位组、第1四分位组与第4四分位组、第2四分位组与第4四分位组之间90 d mRS评分差异具有统计学意义（均P<0.05）；第1四分位组与第2四分位组、第2四分位组与第3四分位组之间差异无统计学意义。上述结果提示，随着WMH总体积负荷增加，90 d mRS评分总体呈升高趋势，但相邻四分位组之间差异并非均有统计学意义（图4）。

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图4  WMH总体积每增加四分位数的患者临床预后箱型图。WMH：脑白质高信号；mRS：改良Rankin量表。
Fig. 4  Box plot of clinical outcomes in patients for each quartile increase in total WMH volume. WMH: white matter hyperintensity; mRS: modified Rankin Scale.

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表4  90 d预后良好组和预后不良组基线资料、脑血流灌注状态和WMH的比较
Tab. 4  Comparison of baseline characteristics, cerebral perfusion status, and WMH between the 90-day good-outcome and poor-outcome groups

2.4.2 WMH体积与90 d预后的关系

       为评估不同WMH分区体积与90 d预后不良的独立关联，本研究根据既往研究及临床意义，将年龄、性别、高血压、糖尿病及基线NIHSS评分作为临床协变量进行校正^{[21, 22]}，并分别将各WMH分区体积纳入模型。结果显示，校正上述因素后，仅侧脑室缘WMH体积（校正OR=1.327，95% CI：1.089~1.618，P=0.005）仍与90 d预后不良独立相关（表5）。

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表5  不同WMH分区体积与90 d预后不良的多因素调整分析
Tab. 5  Multivariable-adjusted associations between regional WMH volumes and poor 90-day outcome

2.4.3 AIS患者90 d预后logistic回归分析

       在上述分区分析基础上，为进一步筛选90 d预后不良的独立预测因素并构建预后预测模型，共线性诊断显示，多个同源CTP参数之间存在明显共线性，部分变量VIF>10。因此，本研究结合单因素分析结果、临床意义、样本量限制以及变量间共线性情况，选择VTmax>6 s、VTmax>10 s和VCBF<30%、VCBF<38%作为代表性灌注参数纳入最终模型^{[23, 24]}。结果显示，基线NIHSS评分（OR=1.341，95% CI：1.204~1.493，P<0.001）、VTmax>6 s（OR=1.017，95% CI：1.004~1.029，P=0.009）、VCBF<30%（OR=1.065，95% CI：1.014~1.119，P=0.013）和侧脑室缘白质高信号体积（OR=1.337，95% CI：1.085~1.648，P=0.006）与90 d预后不良独立相关（表5, 表6）。

       以90 d预后不良多因素logistic回归模型中侧脑室缘WMH体积的效应量作为主要效应参考进行事后功效分析。结果显示，该变量效应量较小，OR约为1.3，对应R²约为0.10，Cohen's f²约为0.11；在α=0.05、双侧检验条件下，本研究现有样本量对应统计功效约为58%。

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表6  AIS患者90 d预后不良的单因素及多因素logistic回归分析
Tab. 6  Univariate and multivariate logistic regression analyses of poor 90-day outcomes in AIS patients

2.5 WMH预测AIS患者90 d预后诊断效能

       由基线NIHSS评分、VTmax>6 s、VCBF<30%和侧脑室缘WMH体积所构建的联合预测模型（联合模型2）AUC为0.895（95% CI：0.846~0.945），敏感度、特异度分别约为81.2%、90.3%，预测效能最佳。与仅纳入基线NIHSS评分、VTmax>6 s和VCBF<30%的联合模型1相比，联合模型2的敏感度相同，均为81.2%（69/85），但特异度由82.0%（68/83）提高至90.3%（75/83）。进一步DeLong检验显示，联合模型2的AUC高于联合模型1（0.895 vs. 0.867），差异具有统计学意义（Z=2.06，P=0.03；表7，图5, 图6）。

       此外，Hosmer-Lemeshow拟合优度检验显示，联合模型1（χ²=5.516，df=8，P=0.701）和联合模型2（χ²=7.082，df=8，P=0.528）均具有良好的校准度，提示模型预测概率与实际观察结果之间一致性较好。校准曲线显示，联合模型1和联合模型2的表观曲线及Bootstrap校正曲线均整体接近45°理想参考线，提示两种联合预测模型均具有较好的校准性能；加入侧脑室缘WMH体积后，联合模型2未出现明显校准偏离（图7）。

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图5  基线NIHSS评分、VCBF＜30%、VTmax＞6 s、侧脑室缘WMH体积预测AIS患者90 d预后不良的受试者工作特征曲线。NIHSS：美国国立卫生研究院卒中量表；VCBF＜30%：CBF<30%的低灌注体积；VTmax＞6 s：Tmax>6 s的灌注延迟体积；Tmax：对比剂达峰时间；CBF：脑血流量；WMH：脑白质高信号；AIS：急性缺血性脑卒中。
Fig. 5  Receiver operating characteristic curves for predicting poor 90-day outcomes in AIS patients using baseline NIHSS score, VCBF<30%, VTmax>6 s, and periventricular WMH volume. NIHSS: National Institutes of Health Stroke Scale; VCBF<30%: hypoperfusion volume with CBF < 30%; VTmax>6 s: perfusion delay volume with Tmax > 6 s; Tmax: time to peak contrast agent; CBF: cerebral blood flow; WMH: white matter hyperintensities; AIS: acute ischemic stroke.

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图6  联合预测模型1、2预测AIS患者90 d预后不良的受试者工作特征曲线。联合模型1包括基线NIHSS评分、VTmax＞6 s和VCBF＜30%；联合模型2包括基线NIHSS评分、VTmax>6 s、VCBF＜30%和侧脑室缘WMH体积。AIS：急性缺血性脑卒中；NIHSS：美国国立卫生研究院卒中量表；VTmax＞6 s：Tmax>6 s的灌注延迟体积；VCBF＜30%：CBF<30%的低灌注体积；Tmax：对比剂达峰时间；CBF：脑血流量；WMH：脑白质高信号。
Fig. 6  Receiver operating characteristic curves of combined prediction models 1 and 2 for predicting poor 90 - day outcomes in AIS patients. Combined Model 1 includes baseline NIHSS score, VTmax>6 s, and VCBF<30%; Combined Model 2 includes baseline NIHSS score, VTmax>6 s, VCBF<30%, and periventricular WMH volume. AIS: acute ischemic stroke; NIHSS: National Institutes of Health Stroke Scale; VTmax>6 s: perfusion delay volume with Tmax > 6 s; VCBF<30%: hypoperfusion volume with CBF < 30%; Tmax: time to peak contrast agent; CBF: cerebral blood flow; WMH: white matter hyperintensities.

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图7  联合模型1和联合模型2预测AIS患者90 d预后不良的校准曲线。7A：联合模型1；7B：联合模型2。横轴为模型预测的90 d预后不良概率，纵轴为实际观察到的90 d预后不良概率；虚线表示理想校准线，红色实线表示表观校准曲线，蓝色实线表示Bootstrap校正曲线。联合模型1包括基线NIHSS评分、VTmax＞6 s和VCBF＜30%；联合模型2在联合模型1基础上加入侧脑室缘WMH体积。AIS：急性缺血性脑卒中；NIHSS：美国国立卫生研究院卒中量表；WMH：脑白质高信号；Tmax：对比剂达峰时间；CBF：脑血流量。
Fig. 7  Calibration curves of combined model 1 and combined model 2 for predicting poor 90-day outcomes in AIS patients. 7A: combined model 1; 7B: combined model 2. The x-axis represents the predicted probability of poor 90 - day outcome, and the y-axis represents the observed probability. The dashed line indicates the ideal calibration line, the red solid line indicates the apparent calibration curve, and the blue solid line indicates the Bootstrap-corrected calibration curve. Combined model 1 included baseline NIHSS score, VTmax＞6 s, and VCBF＜30%; combined model 2 further included periventricular cap WMH volume. AIS: acute ischemic stroke; NIHSS: National Institutes of Health Stroke Scale; WMH: white matter hyperintensities; Tmax: time to peak contrast agent; CBF: cerebral blood flow.

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表7  预测90 d预后不良的受试者工作特征曲线分析结果
Tab. 7  Receiver operating characteristic curve analysis results for predicting poor 90-day outcomes

2.6 DCA结果

       DCA显示，联合预测模型2的净获益整体高于联合预测模型1，并优于“全部干预”和“均不干预”策略（图8）。提示在该阈值范围内，将侧脑室缘WMH体积纳入模型不仅带来统计学上的区分度提升，还可进一步增加临床净获益，具有更好的临床决策应用价值。

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图8  联合预测模型1与模型2预测AIS患者90 d预后不良的决策曲线分析。联合模型1包括基线NIHSS评分、VTmax＞6 s和VCBF＜30%；联合模型2在模型1基础上加入侧脑室缘WMH体积。AIS：急性缺血性脑卒中；Pt：阈值概率；Net benefit：净获益；NIHSS：美国国立卫生研究院卒中量表；Tmax：对比剂达峰时间；CBF：脑血流量；WMH：脑白质高信号。
Fig. 8  Decision curve analysis of combined prediction model 1 and model 2 for predicting 90 - day poor prognosis in AIS patients. Combined Model 1 includes baseline NIHSS score, VTmax>6 s, and VCBF<30%. Combined Model 2 adds periventricular WMH volume to Model 1. AIS: acute ischemic stroke; Pt: threshold probability; Net benefit: net clinical benefit; NIHSS: National Institutes of Health Stroke Scale; Tmax: time to maximum contrast enhancement; CBF: cerebral blood flow; WMH: white matter hyperintensities.

3 讨论

       本研究为单中心回顾性研究，基于MRI T2-FLAIR序列对AIS患者WMH总体积及区域分布进行定量测量，并结合急性期CTP灌注参数，系统评估WMH负荷、灌注状态及其联合模型对短期神经功能改善和90 d功能预后的预测价值。结果显示，WMH总体积增加与短期神经功能改善可能性降低相关；在90 d预后评估中，侧脑室缘WMH体积在校正临床因素和灌注参数后仍与预后不良独立相关。进一步构建的联合模型显示，在基线NIHSS评分、VTmax>6 s和VCBF<30%的基础上加入侧脑室缘WMH体积后，模型AUC和特异度进一步提高。本研究的创新性在于采用MRI定量分区方法评估WMH区域异质性，并探讨其在急性期CTP灌注参数基础上的增量预测价值。

3.1 WMH负荷与AIS预后的关系

       WMH被视为大脑脆弱性和慢性脑小血管病负荷的重要影像学标志物，可通过常规神经影像学检查识别，且有大量研究证实其与卒中不良结局密切相关^{[11, 13]}。BOULOUIS等在一项队列研究中，与WMH体积最高四分位数相比，WMH体积最低四分位数的AIS患者在接受机械取栓治疗后不良结局发生率显著降低^[13]。目前，WMH影响卒中后预后的确切机制尚不明确。一种假设是，严重的WMH负荷反映脑组织长期处于低灌注状态，从而降低脑组织对缺血事件的耐受力^[22]。此外，WMH对脑网络结构效率的长期累积损害可能导致白质微结构整体完整性下降，进而限制神经功能重塑和神经可塑性，降低功能恢复潜力^[25]。ROST等的研究进一步指出，AIS患者WMH严重程度与血脑屏障（Blood-brain barrier, BBB）通透性增加和白质微结构完整性受损显著相关，提示既往存在慢性微血管功能障碍的患者在卒中发生后更容易出现不良预后^[26]。上述机制证据共同支持了WMH总体积作为卒中预后重要影像学预测因子的合理性^[27]。

3.2 侧脑室缘WMH的预后价值及可能机制

       在对WMH进行分区分析后，本研究进一步发现，在校正年龄、性别、高血压、糖尿病、入院NIHSS评分等混杂因素后，侧脑室缘WMH体积仍与AIS患者90 d预后不良独立相关。进一步纳入临床变量及CTP灌注参数后，侧脑室缘WMH体积仍保留独立预测价值，侧脑室缘WMH体积评估卒中90 d预后的最佳阈值为4.10 mL。该结果提示，相较于WMH整体负荷，特定解剖分区（侧脑室缘）的WMH在卒中预后评估中具有关键作用。从病理学角度看，WMH通常分为PWMH和DWMH，两者在组织微结构和病理改变方面存在显著差异^[17]。这种异质性可能源于多种病理过程的共同作用，提示不同WMH分区的发生与发展涉及不同致病机制。PWMH主要病理改变是室管膜不连续、血管周围空间弯曲、小静脉周围的髓鞘损失，而DWMH中则是慢性缺血实质萎缩引起的血管周围空泡化、更明显的胶质增生和轴突损失^{[28, 29]}。上述结构和病理学差异提示，不同WMH分区可能通过不同机制影响卒中后的神经功能恢复。PAULIEN等基于MRI信号特征提出WMH周围存在“半暗带”区域，提示WMH并非孤立病灶，其周围表现正常白质亦可能存在潜在微结构异常^[30]。VOORTER等进一步采用定量MRI方法分析WMH异质性，发现室周WMH较深部WMH表现出更明显的微结构损伤和液体积聚，且WMH周边组织损伤程度呈空间梯度变化^[31]。这一空间梯度性损伤模式提示，室周白质损伤可能并非均质分布，而是具有由病灶核心向周围组织逐渐减轻的特征。TEN DAM等发现，脑血流量下降与PWMH体积增加相关^[32]，结合本研究结果，侧脑室缘WMH体积在多因素调整后仍与90 d预后不良独立相关，可能正是由于该区域在解剖位置、血供特点及微结构损伤程度方面的特殊性，使其对卒中后功能恢复具有更直接和敏感的影响。

3.3 CTP灌注参数与WMH的互补作用

       在CTP参数方面，本研究发现，AIS患者90 d预后不良灌注延迟区域体积明显高于90 d预后良好患者，VCBF<30%在AIS患者预后预测中的价值已经得到证实^[33]，其数值越小，AIS患者90 d预后良好的可能性越大。AIS的核心是血管损伤及继发神经元损伤，大动脉闭塞（large vessel occlusion, LVO）会减少远端脑实质CBF，持续闭塞与微血管损伤共同导致低灌注，加重脑组织损伤^{[34, 35]}；充足的CBF有助于维持血脑屏障物质交换，并为缺血半暗带补充氧和代谢底物，从而可能与AIS患者较好的90 d功能预后相关^{[36, 37]}。

       Tmax作为评估脑组织灌注延迟的关键参数，能客观量化缺血程度，其不同阈值（>4 s、>6 s、>8 s、>10 s）对应不同严重程度低灌注区，且VTmax>10 s可作为核心梗死体积替代指标^{[24, 38]}，且Tmax延迟程度、体积与短期神经改善及90 d预后呈负相关^[39]。本研究发现，WMH总体积与VTmax>4 s呈弱正相关（r=0.27，P<0.001），提示WMH负荷较重者可能伴有更广泛的轻度灌注延迟。该结果可能与慢性脑小血管病、血脑屏障损害及脑血流调节能力下降有关^[22]。由于相关强度较弱，且VTmax>4 s主要反映轻度灌注延迟而非严重低灌注或核心梗死范围，因此该结果仅提示WMH与急性期灌注异常可能存在一定关联^[40]，因果关系仍需进一步研究验证。

       本研究同样发现预后不良患者的HIR更高，低HIR能延缓缺血半暗带进展，为治疗争取时间^{[41, 42, 43]}。NIHSS评分>6.5是预后不良的独立预测因素，与既往研究一致^[44]。

3.4 联合预测模型的临床应用价值

       CTP参数主要反映AIS急性期脑组织灌注异常程度，而WMH体积更多反映慢性脑小血管病负荷及脑组织脆弱性，二者代表不同层面的病理生理信息，具有互补性。基于此，本研究在联合预测模型中同时纳入基线NIHSS评分、CTP参数及侧脑室缘WMH体积。结果显示，在联合模型1的基础上加入侧脑室缘WMH体积后，模型AUC由0.867提高至0.895，DeLong检验差异具有统计学意义；同时，联合模型2的特异度和临床净获益进一步提高。上述结果提示，侧脑室缘WMH体积可为AIS患者90 d预后不良风险评估提供额外预测信息。

3.5 局限性与未来研究方向

       本研究虽然提供了基于定量MRI方法探讨脑白质病变与脑血流灌注及预后关系的新视角，但仍不可避免地存在一定局限性，具体如下：首先，本研究为单中心回顾性研究，未进行事前样本量估算，且最终样本量相对有限。虽然本研究补充性事后功效分析提示现有样本量对主要效应具有一定检出能力，但总体统计功效仍有限。因此，对于部分效应量较小或统计学不显著的变量，仍不能排除Ⅱ类错误，即假阴性的可能。未来仍需开展更大样本、多中心、前瞻性研究，以进一步验证本研究结果的稳定性和推广性。其次，本研究CTP检查在入院24 h内完成，而MRI检查在入院7 d内完成，二者并非完全同步。尽管本研究已在材料与方法中采取质控措施，但急性期脑水肿及梗死病灶边界变化仍可能对WMH体积测量造成一定影响。因此，CTP与MRI检查时间差及急性病变演变所带来的测量偏倚仍不能完全排除。未来研究应采用更固定的CTP-MRI检查时间间隔，并结合多模态MRI及自动化分割方法进一步验证。最后，尽管本研究纳入的患者均接受了以血管再通为核心的治疗策略（静脉溶栓、机械取栓或桥接治疗），但不同血管再通方式在适应证选择及治疗过程上存在差异，可能影响90 d功能结局。尽管本研究已在多因素模型中调整基线NIHSS严重程度及灌注指标，但仍不能完全排除治疗方式差异的影响，未来需在更大样本中开展分层、交互作用分析或将治疗方式及相关因素纳入模型，以验证结论稳健性。

4 结论

       本研究提示，WMH体积，尤其是侧脑室缘WMH体积，联合急性期脑血流灌注参数可为AIS患者短期神经功能恢复及90 d预后评估提供补充信息。联合侧脑室缘WMH体积、基线NIHSS评分及脑血流灌注状态构建的联合模型显示出较好的预测潜力，未来研究应在前瞻性、多中心队列中进一步验证侧脑室缘WMH体积≥4.10 mL作为90 d预后不良风险临界值的稳定性，并探索WMH自动分割与定量分析技术在AIS预后评估中的临床转化价值。